导读:本文包含了吗啡依赖论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:吗啡,小鼠,葡萄糖,糖醛酸,蛋白,阿片,胆碱。
吗啡依赖论文文献综述
徐乐,王维肖,杨贺旻,兰艳[1]（2019）在《人参皂苷Re对吗啡依赖戒断后小鼠抑郁样行为的影响》一文中研究指出[目的]观察人参皂苷Re对吗啡依赖戒断后小鼠抑郁样行为的影响.[方法]取40只昆明种雄性小鼠,分为生理盐水组和吗啡组,按照递增给药方式制作吗啡依赖模型,从两组中各取10只给予纳洛酮催瘾,观察戒断症状;其余小鼠自然放置,分别在戒断第1,10,14天时观察旷场、高架十字迷宫和强迫游泳实验中的行为学指标.另取40只小鼠随机分为对照组、人参皂苷Re小、中、大剂量(5,10,20 mg/kg)组.制作吗啡依赖模型成功后,自第8天起连续14 d灌胃给予人参皂苷Re小、中、大剂量组小鼠相应剂量的人参皂苷Re,对照组连续灌胃给予二蒸水,观察各组小鼠旷场、高架十字迷宫和强迫游泳实验中的行为学指标.[结果]连续7 d皮下注射给予吗啡后小鼠体质量未出现明显增加(P>0.05),给予纳洛酮催瘾后小鼠出现急性戒断症状;自然戒断第14天时小鼠抑郁样行为最明显;连续灌胃给药14 d后人参皂苷Re中、大剂量组小鼠中心区域活动时间明显延长(P<0.05),大剂量组小鼠角落停留时间明显缩短(P<0.05),人参皂苷Re中、大剂量组小鼠开臂停留时间百分率和强迫游泳时间均明显延长(P<0.05).[结论]人参皂苷Re对吗啡依赖戒断后小鼠抑郁样行为具有改善作用.(本文来源于《延边大学医学学报》期刊2019年02期）
李硕[2]（2019）在《IRAS对吗啡耐受、依赖和认知损伤的调节及机制研究》一文中研究指出阿片类药物在临床治疗疼痛中发挥重要作用,以吗啡为代表的阿片类镇痛药是临床上最常用,最有效的镇痛药。但长期使用导致严重的耐受和依赖,极大地限制了其使用。阿片依赖的分子基础是在长期接触阿片激动剂后,机体产生的一系列代偿性适应。这种适应性的改变不仅发生在阿片受体作用系统,而且也发生在一些非阿片受体作用系统,如多巴胺受体,谷氨酸受体以及其他能够调节阿片受体功能的受体和蛋白~([1-3])。咪唑啉受体抗体选择性蛋白(imidazoline receptor antisera selected protein,IRAS)是国外学者Piletz等人从人脑海马的cDNA文库中克隆出来的,IRAS是功能性I_1咪唑啉受体~([4])。IRAS在中枢神经系统中具有广泛分布,能够调节细胞迁移和增殖,参与神经保护与神经炎症的发生~([5,6])。在机体内IRAS参与调节许多重要信号分子,与癌症、肿瘤、高血压、糖尿病、抑郁症等多种疾病相关~([7])。课题组前期研究中发现,IRAS与μ阿片受体(μopioid receptor,MOR)之间具有相互作用,调节了MOR转运以及脱敏~([8]),提示IRAS本身可能具有调节阿片耐受、依赖潜能。以上研究仅针对β-内啡肽或美沙酮等为代表的阿片类激动剂,而以吗啡为代表的阿片类药物,在作用于MOR后,驱动阿片受体转运的作用极其微弱,导致更强的耐受和依赖性,那么IRAS是否能够调节吗啡引起的耐受、依赖,其作用机制又是怎样的?本研究利用课题组建立的IRAS基因敲除(knockout,KO)工具鼠为模式动物,对IRAS是否参与吗啡耐受、依赖和认知损伤进行研究,并且对其机制进行了探讨。1.IRAS敲除增强吗啡耐受和依赖1.1 IRAS敲除增强吗啡耐受及可能神经生物学基础WT组和KO组小鼠的基础痛阈值和自发活动均未有显着性差异,WT组和KO组吗啡急性镇痛效应和高活动性也没有显着性差异。慢性吗啡皮下给药(5 mg/kg或10mg/kg),热甩尾实验结果显示,在给药第7,9,11天KO组最大可能镇痛百分率(percent of maximal possible potential effect,MPE%)显着低于WT组;热板实验结果显示,在给药第3,4,5,6天KO组缩足潜伏期显着低于WT组。慢性吗啡给药(10 mg/kg)引起耐受后,给予腹腔注射纳洛酮引发催促戒断症状,结果显示KO组较WT组表现出更强的典型戒断症状,表现为跳跃、晃头、前爪震颤、湿狗样抖动行为增加。以上结果提示,IRAS敲除加快了吗啡的镇痛耐受行为,加重了纳洛酮催促的吗啡躯体依赖戒断行为。阿片耐受依赖的分子机制可能与其受体本身和受体后信号分子的代偿性适应有关。我们首先在分子水平检测MOR在与镇痛耐受相关的脊髓背角(spinal cord)和导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)的表达情况,以及cAMP水平变化。Western blot结果显示,与空白组相比,WT吗啡耐受组PAG和脊髓背角神经细胞膜上MOR表达水平无明显变化,而KO吗啡耐受组与空白组相比MOR表达则明显下降。cAMP结果显示,IRAS敲除小鼠吗啡耐受后虽然对PAG脑区环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平及腺苷酸环化酶活性(adenylate cyclase,AC)均没有显着影响,但KO吗啡耐受组脊髓背角神经细胞cAMP水平较WT组明显升高。以上结果提示,IRAS敲除在长期吗啡处理后降低MOR表达水平,并促使cAMP代偿性增加,但是对G蛋白的激活可能并未产生影响。我们进一步检测了脊髓背角区与吗啡功能相关的下游信号通路ERK及CaMKII-ɑ表达变化。结果显示,与WT吗啡躯体依赖组相比,KO吗啡躯体依赖组ERK(extracellular regulated protein kinases)及CaMKII-ɑ(calmodulin-dependent protein kinase II)表达没有显着性变化,推测IRAS可能通过其他途径调节了吗啡耐受及依赖行为。鉴于吗啡耐受和依赖的发生机制与谷氨酸系统介导的突触可塑性高度相关,我们进一步检测吗啡作用后相关脑区谷氨酸受体表达变化。实验结果显示,与WT吗啡躯体依赖组相比,KO吗啡躯体依赖组脊髓背角区磷酸化GluR1-S845表达显着上调,但是对总GluR1和NMDA受体NR2A/2B表达没有显着影响。1.2 IRAS敲除增强吗啡精神依赖及可能的神经生物学基础条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)实验结果显示,虽然吗啡3mg/kg和10 mg/kg剂量均能诱导WT组和KO组CPP形成,但是KO组在3 mg/kg剂量吗啡作用下CPP形成显着高于WT组。自然戒断30天后,吗啡3 mg/kg剂量能显着诱导KO组CPP重建,但不能诱导WT组CPP重建。以上结果提示,IRAS敲除可能增强吗啡的精神依赖性。在中枢神经系统内与药物成瘾相关的神经通路非常复杂,中脑边缘多巴胺系统发挥重要作用,中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)和伏隔核(nucleus accumbens,NAc)构成该系统的关键脑区。因此,我们在吗啡依赖后检测VTA和NAc脑区与阿片依赖相关的信号分子以及谷氨酸受体表达变化。结果显示,IRAS敲除并不影响吗啡依赖小鼠与MOR功能相关的下游分子ERK,AKT,CaMKII-ɑ磷酸化表达。谷氨酸受体表达结果显示,与空白对照相比,CPP增强了WT和KO在VTA脑区AMPA受体GluR1-S845磷酸化;而与WT组相比,吗啡依赖导致KO组GluR1-S845磷酸化升高显着增加,同时增加膜上AMPA GluR1/R2亚基以及NMDA NR2A/2B亚基表达水平。在NAc脑区,与空白对照组相比,WT吗啡依赖组GluR1/2亚基以及NR2A/2B亚基显着上调,而KO吗啡依赖组与空白组对照组相比这些亚基则显着下调;CPP增强了WT和KO在NAc脑区AMPA受体GluR1-S845磷酸化,而与WT组相比,吗啡依赖导致KO组GluR1-S845磷酸化升高显着增加。这些结果表明IRAS影响吗啡依赖可能与调节AMPA/NMDA受体有关,通过增强AMPA受体GluR1-S845磷酸化表达而影响了神经元突触可塑性。1.3脑区特异性敲除IRAS对吗啡耐受和依赖影响为了进一步研究IRAS在不同脑区的功能特异性,我们利用IRAS~(floxed/floxed)工具鼠,通过脑立体定位注射AAV-GPF-CRE病毒的方式条件性敲除特定脑区IRAS,然后观察小鼠吗啡CPP表现。实验结果发现,特异性敲除VTA脑区IRAS对小鼠吗啡耐受和精神依赖行为均无明显影响,而特异性敲除NAc脑区IRAS能够增强吗啡耐受和精神依赖行为,特异性敲除PAG脑区IRAS能够增强吗啡耐受行为。以上结果提示,NAc脑区可能是IRAS发挥调节吗啡耐受和依赖作用的关键脑区,PAG也是IRAS发挥调节吗啡耐受的重要脑区。以上实验发现,IRAS敲除增强吗啡镇痛耐受、躯体依赖和精神依赖性,发挥作用的关键脑区是NAc。IRAS影响吗啡作用的分子机制可能与调节MOR表达和cAMP水平,以及AMPA GluR1-S845磷酸化和AMPA/NMDA受体的膜上表达,从而影响谷氨酸系统的功能有关。2.IRAS敲除对吗啡戒断引起的自然奖赏和认知功能损伤的影响药物成瘾对机体的危害还包括在药物成瘾戒断期间出现的负性情绪、自然奖赏下降以及认知功能的损伤。我们进一步应用不同的模型评价了IRAS对吗啡成瘾自然戒断期内所致的认知损伤以及对自然奖赏的影响。糖水偏爱和新奇物体识别实验结果显示,WT组和KO组在基础状态和吗啡自然戒断15天,糖水偏爱指数及新物体识别指数均无明显差别。自然奖赏实验结果显示,基础状态下WT组和KO组自然奖赏无明显差别;与空白组相比,吗啡自然戒断15天导致WT组小鼠自然奖赏受到显着破坏,而对KO组小鼠自然奖赏无显着影响。以上结果提示,IRAS敲除能够抑制吗啡戒断对自然奖赏的破坏作用。水迷宫实验结果显示,基础状态下WT组和KO组对空间记忆的获取和提取均无明显差别;与空白组相比,吗啡自然戒断导致WT吗啡戒断组空间记忆获取和提取显着破坏,而对KO组空间记忆获取和提取无显着影响。在反向学习测试中,与空白组相比,吗啡自然戒断导致KO组小鼠认知灵活性显着损伤。以上结果提示,IRAS敲除不影响吗啡自然戒断造成小鼠认知灵活性损伤,但能够抑制吗啡自然戒断对自然奖赏以及空间记忆获取和提取的破坏作用。学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性,谷氨酸系统对中枢神经系统的突触传递发挥重要作用,那么IRAS是否通过调节谷氨酸系统也影响吗啡戒断造成的自然奖赏和认知损伤?认知行为结束后取材,对认知相关脑区前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)和海马(hippocampus,Hip)进行蛋白检测。结果显示在PFC和Hip脑区,与空白组相比,WT吗啡戒断组GluR1/2亚基以及NR2A/2B亚基表达均显着升高,而KO吗啡戒断组与空白组相比这些亚基表达却显着下调。由此提示,IRAS对吗啡戒断造成认知损伤作用的调节机制,可能与调节PFC和Hip脑区AMPA及NMDA受体表达有关。3.PI3K在IRAS调节吗啡耐受和依赖中的作用前面的研究发现,IRAS通过调节AMPA/NMDA受体表达而影响吗啡耐受和依赖行为以及吗啡戒断造成的认知功能损伤,IRAS是如何调节谷氨酸系统尚不清楚。研究报道,PI3K(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)在调节谷氨酸能可塑性方面发挥关键作用。并且,还有研究提示IRAS与PI3K-p85调节亚基之间可能存在相互作用,IRAS通过调节PI3K/AKT信号通路影响细胞凋亡等功能。鉴于此,我们提出IRAS可能与PI3K-p85形成相互作用并参与对谷氨酸受体表达以及吗啡作用的调节这一假说。通过免疫共沉淀实验检测发现,我们发现在体内和体外IRAS与PI3K-p85确实存在相互作用。通过pull-down实验检测发现,IRAS与PI3K-p85之间存在直接相互作用。那么,PI3K是否在IRAS调节吗啡耐受和依赖中发挥作用呢?结果发现,与对照组相比,PI3K抑制剂LY294002能够显着降低WT组吗啡耐受和纳洛酮催促的躯体依赖行为,LY294002对KO组吗啡耐受和躯体依赖没有显着影响;CPP实验结果显示,与对照组相比,PI3K抑制剂LY294002和wortmannin能够特异性抑制WT组吗啡CPP形成,但是不能抑制KO组吗啡CPP形成。由此提示,PI3K调节吗啡耐受和依赖的作用依赖于IRAS。纳洛酮催促戒断后取材,与对照组相比在PAG脑区,LY294002能够显着抑制吗啡躯体依赖后WT组引起的AMPA/NMDA受体表达上调,但是对KO组的AMPA/NMDA受体变化没有显着影响。这表明,抑制PI3K能够逆转WT组吗啡躯体依赖组谷氨酸受体变化,而此作用依赖于IRAS的存在。以上结果发现IRAS与PI3K-p85具有相互作用,PI3K参与IRAS对吗啡耐受和依赖的调节,其分子机制可能与PI3K影响IRAS对谷氨酸受体的调节有关。综上所述,本课题首次在整体水平研究发现,IRAS能够调节吗啡耐受和依赖行为,初步发现了IRAS调节吗啡作用的关键脑区,揭示IRAS调节吗啡作用的分子机制可能是通过影响阿片受体系统以及谷氨酸受体系统代偿性适应,后者的作用可能与IRAS和PI3K的相互作用有关。本研究在IRAS调节吗啡作用中的发现,对进一步阐明阿片成瘾的神经生物学机制以及开发新的镇痛药或抗成瘾药物具有重要的意义。(本文来源于《军事科学院》期刊2019-06-03）
林博浩,涂平,周亮,罗天元,罗素元[3]（2019）在《NCX1在吗啡依赖大鼠前额皮质和海马中的表达变化》一文中研究指出目的:观察吗啡条件性位置偏好(CPP)大鼠的前额皮质(PFC)和海马(Hip)中钠钙交换体亚型1(NCX1)的变化。方法:40只健康雄性SD大鼠随机分为:对照组(control)和吗啡组(morphine)。吗啡以起始剂量10 mg/kg皮下注射到大鼠颈背部,每日递增,连续注射10 d,第10 d剂量为100 mg/kg。每次注射20 min后,将大鼠放置黑、白箱(morphine)中进行训练。在最后一次训练48 h后,进行CPP实验以确认大鼠吗啡依赖模型建立成功,并且立即将两组大鼠处死后取脑。分离PFC和Hip脑区,通过Western Blot和real time RT-PCR技术分别检测两个脑区中NCX1的蛋白和mRNA的表达水平。结果:CPP结果显示,吗啡依赖大鼠在吗啡伴药箱中停留时间较对照组明显延长(P <0. 05);训练后吗啡组的大鼠在吗啡伴药箱中停留的时间明显长于对照组(P <0. 05)。与对照组相比,依赖组大鼠PFC和Hip中NCX1的m RNA和蛋白表达水平显着升高(P <0. 05)。结论:NCX1在吗啡依赖大鼠PFC和Hip部位表达增加,提示PFC和Hip部位的NCX1可能与吗啡依赖产生机制有关。(本文来源于《神经解剖学杂志》期刊2019年03期）
付波[4]（2019）在《5-羟色胺调控吗啡依赖和改善抑郁行为的电生理机制研究》一文中研究指出吗啡依赖,是因长期吗啡作用,机体出现对药物所引起欣快感的心理渴求,表现出强迫觅药的症状。抑郁症的发生则是因为长期应激压力刺激,机体“丧失快乐”,表现出快感缺失等临床表征。两种看似完全不同的精神疾病之间,似乎又存在某种特殊的联系。伏隔核,认为是大脑的奖赏中枢,也是整合情感,认知以及部分行为决策的关键接口,在药物依赖、抑郁症的发生中发挥重要作用。在解剖结构上,伏隔核又分为核区与壳区,分别接收不同的神经元投射。在伏隔核内,存在一条由中缝背核5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)神经元投射而来的神经通路,在机体维持基本社交活动中发挥重要作用。吗啡与中缝背核γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)神经元的μ-阿片受体结合,抑制GABA能神经元,进而激活局部5-HT神经元。但吗啡能否直接作用于5-HT神经元或者中缝背核-伏隔核5-HT神经通路,未见资料报道。因此,探索中缝背核-伏隔核5-HT通路在吗啡依赖中的调控作用,不仅对于吗啡依赖的临床治疗问题的解决以及靶向药物设计具有重要意义。同时对于在神经环路水平理解5-HT系统的作用和功能,对于军事认知以及军事应用都有重要的意义。与吗啡作用使机体产生欣快感相反,抑郁症病人的核心症状之一就是快感缺失,对一切事物失去兴奋感,并且感觉不快乐。目前认为以伏隔核为中心的奖赏系统的功能异常是抑郁发生的一个原因。5-HT再摄取抑制剂-氟西汀被用作抑郁治疗的常规药物,其效用机制就是增加突触间隙5-HT含量,从而使抑郁病人重新感受到快乐。关于5-HT如何使病人重拾快乐,其具体的作用机制,以及具体的靶向作用脑区,还没有明确定论。氟西汀治疗抑郁症状通常需要连续服用3周才能起效,其药物作用的滞后性仍然是目前抑郁症治疗的难点问题。因此,探索5-HT治疗抑郁症的靶向脑区,寻找5-HT快速起效治疗抑郁症的靶点,对于基础医学研究和临床应用都具有重要意义。本文第一部分,对急性吗啡作用的小鼠进行c-Fos免疫荧光和电生理实验,发现吗啡可以直接激活中缝背核5-HT神经元。为了验证吗啡所激活的中缝背核5-HT神经元的作用,采用光遗传学的方法,在野生型小鼠中缝背核注射光敏感病毒:rAAV_(2/9)-Hsyn-ChR2/eNpHR3.0-mcherry-WPRE-pa;在Fev-cre小鼠(5-HT合成过程所必须的Fev启动子后插入一段cre序列,使得5-HT神经元能够特异性表达cre重组酶)的中缝背核注射:rAAV_(2/9)-Ef1a-DIO-ChR2/eNpHR3.0-mcherry-WPRE-pa,局部埋植光纤。光激活中缝背核5-HT神经元,诱导小鼠表现出实时条件性位置偏好;光抑制中缝背核5-HT神经元,小鼠则表现实时条件性位置偏恶。慢性吗啡注射后,光抑制中缝背核5-HT神经元,小鼠没有表现出条件性位置偏好,即抑制中缝背核5-HT神经元缓解慢性吗啡精神依赖的形成。提示吗啡激活中缝背核5-HT神经元,促进5-HT在全脑的释放,可能是吗啡依赖形成的一个重要途径。为了进一步探索5-HT神经元在吗啡依赖过程中的下游靶向脑区。对急性吗啡作用后前脑区域进行c-Fos免疫荧光实验,发现伏隔核壳区和前额叶皮层内侧区均存在阳性细胞标记。这两个脑区可以接受中缝背核的5-HT神经元支配,提示伏隔核壳区与前额叶皮层内侧区可能是5-HT在参与调控吗啡依赖的下游靶向脑区。我们在野生型和Fev-cre小鼠中缝背核处局部注射光敏感病毒后,伏隔核壳区和前额叶皮层内侧区进行双侧光纤埋植,光遗传学控制5-HT的局部释放。光激活位于伏隔核壳区的5-HT轴突,小鼠表现出实时条件性位置偏恶,而光抑制5-HT轴突,只有Fev-cre小鼠出现条件性位置偏好。慢性吗啡注射后,光激活野生型小鼠与Fev-cre小鼠伏隔核壳区的5-HT神经元轴突,小鼠均没有表现出位置偏好。得到结论:在伏隔核壳区释放5-HT能缓解慢性吗啡精神依赖。与之不同的是,光遗传学激活或抑制小鼠前额叶皮层内侧区5-HT神经元轴突,野生型小鼠和Fev-cre小鼠实时条件性位置偏爱行为均没有差异。提示5-HT作用于伏隔核壳区神经元对吗啡依赖的形成发挥负向调控的作用。为了更深一步的解释5-HT在伏隔核壳区的释放,对吗啡依赖的负向调控机制。用电生理的方法在场电位和脑区间连接性(当两个或多个不同脑区的局部场电位功率谱密度值在某一频率段相同时,认为两个脑区之间存在连接性)上分析5-HT作用机制。光激活中缝背核5-HT神经元时,伏隔核壳区的delta频率的场电位增加,low gamma频率段场电位降低,伏隔核壳区-前额叶皮层内侧区连接性增加;光激活伏隔核壳区5-HT神经元轴突,伏隔核壳区的各频率段频率段场电位降低,隔核壳区与前额叶皮层内侧区之间不存在连接性。提示5-HT通过降低伏隔核壳区的局部场电位,减弱伏隔核壳区-前额叶皮层的连接性是缓解吗啡依赖的关键原因。总结上述实验研究,发现:1.中缝背核5-HT神经元直接参与了吗腓依赖的形成。2.5-HT在伏隔核壳区的释放却对吗啡依赖的形成起负向调控的作用。3.5-HT通过降低伏隔核壳区局部场电位,以及减弱伏隔核壳区-前额叶皮层的连接性是对吗啡依赖行使负向调控的原因。本部分实验研究揭示了5-HT在伏隔核的释放对吗啡依赖的形成具有负向调控的功能,对在神经环路水平理解5-HT作用机制提供新的线索,以及对慢性吗啡依赖的治疗提供了新的靶向通路和治疗思路。在实验中所发现的5-HT在伏隔核壳区释放介导小鼠逃逸行为的表现,对于避免战士在作训或作战环境中出现恐惧、逃离以及其他方面的负面情绪具有一定的指导意义,在军事认知以及军事应用等方面具有一定的意义。本文第二部分,利用在体多通道电生理的技术,以局部场电位作为指标,对前期已经完成的慢性不可预知应激(chronic unpredicted mild stress,CUMS)抑郁大鼠正电子发射计算机断层呈像(Positron Emission Tomography-Computed Tomography,PET-CT)结果,进行电生理水平验证。并分析氟西汀慢性给药过程中,伏隔核核区各类神经元和场电位所发生动态变化,探索5-HT作用于伏隔核核区治疗抑郁症的电生理机制,并解释大鼠伏隔核核区不同频率段场电位所代表的生物学意义。运用电生理技术验证前期的CUMS抑郁大鼠PET-CT的结果,分别在伏隔核、纹状体、前边缘皮层、边缘下区、背侧丘脑外侧核群,背侧丘脑前侧核群、中脑背盖区等7个葡萄糖代谢差异脑区,以场电位为指标进行电生理验证,同时分析伏隔核核区和纹状体神经元的电活动差异。发现大鼠伏隔核核区神经元电活动在抑郁发生前后的神经元水平和场电位水平均发生显着性变化:4周CUMS通过降低伏隔核核区的alpha和beta场电位导致抑郁行为的出现。然后通过电极植入手段,分析慢性氟西汀给药后,抑郁大鼠伏隔核核区场电位所发生的动态变化,发现:单次氟西汀腹腔注射降低伏隔核核心区delta和theta场电位。21天氟西汀注射后,大鼠alpha和beta频率段显着增加。得到结论:5-HT可能是通过增加大鼠伏隔核核区的alpha和beta频率的场电位从而起到治疗抑郁症的作用。为了更加深入的揭示5-HT增加大鼠伏隔核核区的alpha,beta频率的场电位缓解抑郁症状的作用机制,设计实验探究大鼠伏隔核核alpha,beta频率段场电位所代表的生物学意义。发现:当奖励性刺激发生时,伏隔核核区alpha频率段场电位增加。当伤害性刺激发生时,伏隔核核区alpha频率段场电位降低。总结第二部分内容:通过对抑郁症大鼠的PET-CT差异脑区的电生理验证,证实伏隔核核区在抑郁症发生以及治疗过程中有重要作用,长期的5-HT通过增加抑郁症大鼠的伏隔核核区alpha和beta频率段的场电位治疗抑郁症状。当大鼠遇到正面奖励性刺激时,伏隔核核区alpha频率段场电位增加,遇到伤害性刺激则降低。综上所述,实验研究认为:伏隔核核区可能是抑郁症发生以及5-HT作用改善抑郁症的靶向脑区;长期的5-HT增加伏隔核核心区的alpha和beta频率的场电位从而对抑郁症起到治疗作用;伏隔核核区的alpha频率段场电位增加与奖励相关,可能是抑郁症治疗的一个新的靶向线索。我们实验研究为5-HT作用改善抑郁症的电生理机制提出了新的观点,对于今后抑郁症的临床治疗以及深部脑刺激的临床应用,开展能快速起效治疗抑郁症的靶向药物设计提供新的思路,同时对精神类疾病的发病原理、作用机制研究以及临床药物设计有借鉴作用。为进一步验证上述实验结果,以慢性疼痛作为刺激因素,建立疼痛后抑郁大鼠模型,疼痛刺激后的c-Fos结果提示前额叶皮质与伏隔核参与的疼痛后不良情绪症状的发生。当疼痛诱导大鼠抑郁发生时,大鼠出现疼痛抑郁共病时,前额叶皮质的场电位降低,中间神经元的自发放电频率增加;在伏隔核核区,delta场电位降低,beta场电位增加。经过长期氟西汀给药缓解抑郁行为后,前额叶皮质的电活动没有差异,而伏隔核核区的alpha和beta频率段场电位降低。长期的5-HT作用使得大鼠伏隔核核区的alpha和beta场电位降低缓解抑郁症状。此部分研究结果提示:不同因素刺激导致抑郁行为发生的机制不同,同样氟西汀作为5-HT再摄取抑制剂缓解抑郁症状的作用机理也不同。因此,这部分研究对临床上疼痛抑郁共病以及其他一系列疾病所导致病人出现抑郁情绪等精神类并发症状的治疗具有一定的指导意义。(本文来源于《军事科学院》期刊2019-05-31）
耿娜娜,罗素元,郑翔,涂平,余守洋[5]（2018）在《不同时程吗啡依赖对雄性大鼠睾丸GRP94和XBP-1表达的影响》一文中研究指出目的观察内质网应激标志性分子GRP94和XBP-1在不同时程吗啡依赖大鼠睾丸组织中的动态表达,以探究吗啡依赖对生殖系统的影响。方法建立吗啡戒断、消退及点燃大鼠模型后,利用定量PCR(RTPCR)技术和蛋白免疫印迹(Western blot)技术分别检测睾丸组织中GRP94和XBP-1 mRNA或蛋白的表达水平。结果 RT-PCR和Western blot结果显示,与NS对照组比较,吗啡依赖大鼠戒断48 h后,其睾丸组织GRP94和XBP-1表达水平均显着升高(P<0.01);经17 d的戒断,大鼠对吗啡依赖消退后,GRP94和XBP-1表达水平均有所升高(P>0.05);大鼠对吗啡依赖消退后,于31 d给予吗啡进行复燃,GRP94和XBP-1表达水平均显着升高(P<0.01或P<0.05)。吗啡依赖大鼠睾丸组织GRP94和XBP-1表达水平在戒断48 h后最高,消退时有所降低(P<0.01),而点燃后水平又有所上调(P<0.05)。结论吗啡依赖与睾丸内质网应激标志性分子GRP94及其XBP-1通路的激活密切相关,为吗啡依赖患者生殖系统损伤的修复提供更多的理论依据。(本文来源于《实用药物与临床》期刊2018年07期）
冯金[6]（2018）在《慢性吗啡依赖青年大鼠的PET分子影像研究》一文中研究指出目的基于正电子发射断层显像技术(positron emission tomography,PET)探讨慢性吗啡依赖青年大鼠的相关脑区代谢改变与分子机制。方法选取24只雄性SD大鼠随机分为吗啡组(n=12)与生理盐水组(n=12),吗啡组腹腔注射递增剂量的盐酸吗啡建立慢性吗啡模型,并腹腔注射纳洛酮诱发戒断症状验证模型的可行性;应用18F-FDGPET显像与统计参数图(statistical parametric mapping,SPM)评估胼胝体区(corpus callosum,CC)、右侧不典型压后颗粒皮质区(the right retrosplenial dysgranular cortex,rRSD)与右腹侧苍白球区(the right ventral pallidum,rVP)的代谢情况;使用免疫组化法检测叁个脑区中葡萄糖转运体(glucose transporter 3,Glut-3)、多巴胺 D2样受体(dopamine D2 receptor,D2R)和μ型阿片受体(mμ-opioid receptor,μ-OR)叁个指标的表达,并与叁个脑区的FDG标准化摄取比值(standarduptake radio,SUVR)进行相关性分析。结果18F-FDG显像研究显示吗啡组CC和rRSD的葡萄糖代谢高于对照组,rVP的葡萄糖代谢低于对照组;Glut-3、D2R与μ-OR免疫组化染色结果显示吗啡组在CC与rRSD中叁种指标的IOD值均较对照组增高(P<0.05),而在rVP中降低(P<0.05)。相关性分析结果显示胼胝体中Glut-3、μ-OR的表达与SUVR呈显着正相关(rGlut-3=0.0831,rμ-OR=0.8912,*P<0.05),而 D2R 的表达与 SUVR 呈强烈的正相关趋势(rD2R =0.7986,P=0.0568);右侧不典型压后颗粒皮质中Glut-3、μ-OR 和 D2R 的表达与 SUVR呈显着正相关(rGlut-3=0.9216,rD2R =0.9725,rμ-OR=0.8882,*P<0.05);右腹侧苍白球中Glut-3、μ-OR和D2R的表达与SUVR呈显着正相关(rGlut-3=0.9048,rD2R =0.9126,rμ-OR =0.9364,*P<0.05)。结论PET分子影像技术结合SPM软件分析法可实现大鼠药物成瘾过程的无创、精确、可视化监测。而PET分子影像技术结合免疫组化染色有望成为研究青春期药物成瘾分子机制的有效方式。(本文来源于《浙江大学》期刊2018-03-01）
乔立俊,李松梅[7]（2018）在《复方唯信康胶囊对吗啡依赖小鼠条件性位置偏爱及戒断症状的影响研究》一文中研究指出目的研究中药复方唯信康胶囊对吗啡依赖小鼠戒断综合征的疗效,及对小鼠吗啡条件性位置偏爱(CPP)的影响。方法采用吗啡依赖小鼠模型,注射药物催促使小鼠产生戒断症状;吗啡连续给药适应训练6 d,建立小鼠吗啡CPP,观察复方唯信康胶囊对CPP形成及维持的影响。结果复方唯信康胶囊可显着减少小鼠的跳跃反应,降低小鼠的戒断反应症状分值,控制小鼠的体重下降;复方唯信康胶囊6.88 g/kg能明显加速吗啡CPP效应的消退。结论复方唯信康胶囊能抑制吗啡依赖动物的戒断症状,抑制吗啡引起的奖赏效应。(本文来源于《基层医学论坛》期刊2018年04期）
刘霞,郭俊峰,蒋德梅,徐照,冯玲媚[8]（2017）在《穴位埋线联合东莨菪碱治疗对吗啡依赖大鼠十二指肠表达胃泌素和生长抑素的影响》一文中研究指出目的:探讨穴位埋线加东莨胆碱治疗对吗啡依赖大鼠十二指肠胃泌素(Gas)、生长抑素(SS)免疫反应(IR)细胞的影响。方法:将大鼠大鼠随机分为正常组、自然戒断组(简称戒断组)、东莨菪碱治疗组(简称西药组)、穴位埋线治疗组(简称穴位埋线组)及穴位埋线加东莨菪碱治疗组(简称穴位埋线加西药组)。经腹腔注射盐酸吗啡建立吗啡依赖大鼠模型,采用不同的方法干预,观察戒断症状,分别于干预后7 d和14 d处死取材,观察十二指肠黏膜Gas和SS-IR形态特点,并比较各组十二指肠组织匀浆中Gas和SS的含量。结果:吗啡依赖大鼠戒断症状明显,其十二指肠黏膜Gas和SS-IR细胞数量明显增加(P<0.05),组织匀浆中Gas和SS含量明显增加(P<0.01);治疗7 d后,穴位埋线加西药组各指标明显改善,与正常组无显着差异(P>0.05),治疗时间延长至14 d,西药组与穴位埋线组各项指标与正常组接近(P>0.05)。结论:西药治疗与穴位埋线治疗对吗啡依赖所致大鼠的戒断症状及十二指肠分泌Gas和SS的功能均有逆转作用,两种方法结合可缩短治疗时间,治疗效果更佳。(本文来源于《中华中医药学刊》期刊2017年09期）
陈嘉[9]（2017）在《吗啡-6-葡萄糖醛酸注射液致大/小鼠药物依赖的研究及其遗传毒理学评价》一文中研究指出目的:通过大、小鼠的吗啡诱导形成药物依赖,用大、小鼠行为学实验评价吗啡-6-葡萄糖醛酸注射液(Morphine-6-Glucuronic Acid,M6G)的致躯体依赖性和致精神依赖性,并通过遗传毒理实验对吗啡-6-葡萄糖醛酸注射液进行遗传毒性评价,为临床应用提供遗传试验参考资料。方法:1)通过小鼠催促戒断实验以及大鼠替代实验评价M6G注射液的致躯体依赖性。2)通过大鼠条件位置偏爱实验评价M6G注射液的致精神依赖性。3)通过小鼠体内微核试验,体外AMES实验和中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变实验以评价M6G注射液是否具有致畸、致突变作用。结果:1)盐酸吗啡注射液和M6G注射液每日3次递增剂量给药,7日总剂量1030 mg/kg的条件下,均能诱导ICR小鼠产生躯体依赖性;每日3次连续6天递增剂量给予吗啡能诱导SD大鼠出现明显的躯体依赖性,替换为M6G后戒断症状得到缓解。2)10 mg/kg的盐酸吗啡注射液和2.5~10 mg/kg的M6G注射液均能诱导SD大鼠出现精神依赖。3)M6G注射液未见诱发小鼠骨髓微核的遗传毒性作用。M6G注射液在50~5000μg/皿剂量下对鼠伤寒沙门氏菌均无致突变性。M6G注射液在代谢条件下作用4小时、非代谢活化条件下作用4、24小时,剂量小于等于500μg/mL条件下对中国仓鼠肺成纤维细胞的染色体无致畸变性。结论:1)M6G注射液能导致躯体依赖性,其致躯体依赖性比等剂量盐酸吗啡注射液更为明显。2)M6G注射液能导致精神依赖性,其致精神依赖性与等剂量的盐酸吗啡注射液无显着差别。3)M6G注射液未见遗传毒性。(本文来源于《苏州大学》期刊2017-05-01）
文迪,赵鹏,沈千朝,龚淼,郭红艳[10]（2016）在《富氢盐水对吗啡依赖小鼠自然戒断后焦虑样行为的影响》一文中研究指出目的:观察富氢盐水对吗啡依赖小鼠自然戒断后焦虑样行为的影响。方法:采用剂量递增法腹腔注射吗啡3天(25,25,50,50,50,75,75,75,100 mg/kg)建立小鼠慢性吗啡依赖模型,并进行自然戒断,期间给予2.0 mmol/L富氢盐水(0.2 mL/只,3次/d)进行干预,通过高架十字迷宫、明暗箱及自发活动测试观察富氢盐水对吗啡戒断小鼠焦虑样行为的影响。结果:给予纳洛酮进行急性催促戒断,可诱导明显的小鼠跳跃及体重下降症状,说明小鼠吗啡依赖模型建立成功。吗啡自然戒断后d 3时,小鼠出现明显的焦虑样行为,高架十字迷宫开臂进入次数百分比、开臂停留时间百分比明显减少(P<0.001),在明暗箱中暗箱停留时间百分比明显增加(P<0.001);自然戒断期间给予富氢盐水干预可显着降低小鼠戒断后焦虑样行为,高架十字迷宫开臂进入次数百分比(P<0.01)、开臂停留时间百分比(P<0.001)较对照组明显增加,明暗箱中暗箱停留时间百分比明显减少(P<0.001);并且富氢盐水干预对小鼠自发活动无明显影响(P>0.05)。结论:富氢盐水可以显着降低吗啡戒断过程中的焦虑样行为。(本文来源于《第十四届全国药物依赖性学术会议暨国际精神疾病研讨会论文摘要汇编》期刊2016-11-30）
吗啡依赖论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
阿片类药物在临床治疗疼痛中发挥重要作用,以吗啡为代表的阿片类镇痛药是临床上最常用,最有效的镇痛药。但长期使用导致严重的耐受和依赖,极大地限制了其使用。阿片依赖的分子基础是在长期接触阿片激动剂后,机体产生的一系列代偿性适应。这种适应性的改变不仅发生在阿片受体作用系统,而且也发生在一些非阿片受体作用系统,如多巴胺受体,谷氨酸受体以及其他能够调节阿片受体功能的受体和蛋白~([1-3])。咪唑啉受体抗体选择性蛋白(imidazoline receptor antisera selected protein,IRAS)是国外学者Piletz等人从人脑海马的cDNA文库中克隆出来的,IRAS是功能性I_1咪唑啉受体~([4])。IRAS在中枢神经系统中具有广泛分布,能够调节细胞迁移和增殖,参与神经保护与神经炎症的发生~([5,6])。在机体内IRAS参与调节许多重要信号分子,与癌症、肿瘤、高血压、糖尿病、抑郁症等多种疾病相关~([7])。课题组前期研究中发现,IRAS与μ阿片受体(μopioid receptor,MOR)之间具有相互作用,调节了MOR转运以及脱敏~([8]),提示IRAS本身可能具有调节阿片耐受、依赖潜能。以上研究仅针对β-内啡肽或美沙酮等为代表的阿片类激动剂,而以吗啡为代表的阿片类药物,在作用于MOR后,驱动阿片受体转运的作用极其微弱,导致更强的耐受和依赖性,那么IRAS是否能够调节吗啡引起的耐受、依赖,其作用机制又是怎样的?本研究利用课题组建立的IRAS基因敲除(knockout,KO)工具鼠为模式动物,对IRAS是否参与吗啡耐受、依赖和认知损伤进行研究,并且对其机制进行了探讨。1.IRAS敲除增强吗啡耐受和依赖1.1 IRAS敲除增强吗啡耐受及可能神经生物学基础WT组和KO组小鼠的基础痛阈值和自发活动均未有显着性差异,WT组和KO组吗啡急性镇痛效应和高活动性也没有显着性差异。慢性吗啡皮下给药(5 mg/kg或10mg/kg),热甩尾实验结果显示,在给药第7,9,11天KO组最大可能镇痛百分率(percent of maximal possible potential effect,MPE%)显着低于WT组;热板实验结果显示,在给药第3,4,5,6天KO组缩足潜伏期显着低于WT组。慢性吗啡给药(10 mg/kg)引起耐受后,给予腹腔注射纳洛酮引发催促戒断症状,结果显示KO组较WT组表现出更强的典型戒断症状,表现为跳跃、晃头、前爪震颤、湿狗样抖动行为增加。以上结果提示,IRAS敲除加快了吗啡的镇痛耐受行为,加重了纳洛酮催促的吗啡躯体依赖戒断行为。阿片耐受依赖的分子机制可能与其受体本身和受体后信号分子的代偿性适应有关。我们首先在分子水平检测MOR在与镇痛耐受相关的脊髓背角(spinal cord)和导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)的表达情况,以及cAMP水平变化。Western blot结果显示,与空白组相比,WT吗啡耐受组PAG和脊髓背角神经细胞膜上MOR表达水平无明显变化,而KO吗啡耐受组与空白组相比MOR表达则明显下降。cAMP结果显示,IRAS敲除小鼠吗啡耐受后虽然对PAG脑区环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平及腺苷酸环化酶活性(adenylate cyclase,AC)均没有显着影响,但KO吗啡耐受组脊髓背角神经细胞cAMP水平较WT组明显升高。以上结果提示,IRAS敲除在长期吗啡处理后降低MOR表达水平,并促使cAMP代偿性增加,但是对G蛋白的激活可能并未产生影响。我们进一步检测了脊髓背角区与吗啡功能相关的下游信号通路ERK及CaMKII-ɑ表达变化。结果显示,与WT吗啡躯体依赖组相比,KO吗啡躯体依赖组ERK(extracellular regulated protein kinases)及CaMKII-ɑ(calmodulin-dependent protein kinase II)表达没有显着性变化,推测IRAS可能通过其他途径调节了吗啡耐受及依赖行为。鉴于吗啡耐受和依赖的发生机制与谷氨酸系统介导的突触可塑性高度相关,我们进一步检测吗啡作用后相关脑区谷氨酸受体表达变化。实验结果显示,与WT吗啡躯体依赖组相比,KO吗啡躯体依赖组脊髓背角区磷酸化GluR1-S845表达显着上调,但是对总GluR1和NMDA受体NR2A/2B表达没有显着影响。1.2 IRAS敲除增强吗啡精神依赖及可能的神经生物学基础条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)实验结果显示,虽然吗啡3mg/kg和10 mg/kg剂量均能诱导WT组和KO组CPP形成,但是KO组在3 mg/kg剂量吗啡作用下CPP形成显着高于WT组。自然戒断30天后,吗啡3 mg/kg剂量能显着诱导KO组CPP重建,但不能诱导WT组CPP重建。以上结果提示,IRAS敲除可能增强吗啡的精神依赖性。在中枢神经系统内与药物成瘾相关的神经通路非常复杂,中脑边缘多巴胺系统发挥重要作用,中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)和伏隔核(nucleus accumbens,NAc)构成该系统的关键脑区。因此,我们在吗啡依赖后检测VTA和NAc脑区与阿片依赖相关的信号分子以及谷氨酸受体表达变化。结果显示,IRAS敲除并不影响吗啡依赖小鼠与MOR功能相关的下游分子ERK,AKT,CaMKII-ɑ磷酸化表达。谷氨酸受体表达结果显示,与空白对照相比,CPP增强了WT和KO在VTA脑区AMPA受体GluR1-S845磷酸化;而与WT组相比,吗啡依赖导致KO组GluR1-S845磷酸化升高显着增加,同时增加膜上AMPA GluR1/R2亚基以及NMDA NR2A/2B亚基表达水平。在NAc脑区,与空白对照组相比,WT吗啡依赖组GluR1/2亚基以及NR2A/2B亚基显着上调,而KO吗啡依赖组与空白组对照组相比这些亚基则显着下调;CPP增强了WT和KO在NAc脑区AMPA受体GluR1-S845磷酸化,而与WT组相比,吗啡依赖导致KO组GluR1-S845磷酸化升高显着增加。这些结果表明IRAS影响吗啡依赖可能与调节AMPA/NMDA受体有关,通过增强AMPA受体GluR1-S845磷酸化表达而影响了神经元突触可塑性。1.3脑区特异性敲除IRAS对吗啡耐受和依赖影响为了进一步研究IRAS在不同脑区的功能特异性,我们利用IRAS~(floxed/floxed)工具鼠,通过脑立体定位注射AAV-GPF-CRE病毒的方式条件性敲除特定脑区IRAS,然后观察小鼠吗啡CPP表现。实验结果发现,特异性敲除VTA脑区IRAS对小鼠吗啡耐受和精神依赖行为均无明显影响,而特异性敲除NAc脑区IRAS能够增强吗啡耐受和精神依赖行为,特异性敲除PAG脑区IRAS能够增强吗啡耐受行为。以上结果提示,NAc脑区可能是IRAS发挥调节吗啡耐受和依赖作用的关键脑区,PAG也是IRAS发挥调节吗啡耐受的重要脑区。以上实验发现,IRAS敲除增强吗啡镇痛耐受、躯体依赖和精神依赖性,发挥作用的关键脑区是NAc。IRAS影响吗啡作用的分子机制可能与调节MOR表达和cAMP水平,以及AMPA GluR1-S845磷酸化和AMPA/NMDA受体的膜上表达,从而影响谷氨酸系统的功能有关。2.IRAS敲除对吗啡戒断引起的自然奖赏和认知功能损伤的影响药物成瘾对机体的危害还包括在药物成瘾戒断期间出现的负性情绪、自然奖赏下降以及认知功能的损伤。我们进一步应用不同的模型评价了IRAS对吗啡成瘾自然戒断期内所致的认知损伤以及对自然奖赏的影响。糖水偏爱和新奇物体识别实验结果显示,WT组和KO组在基础状态和吗啡自然戒断15天,糖水偏爱指数及新物体识别指数均无明显差别。自然奖赏实验结果显示,基础状态下WT组和KO组自然奖赏无明显差别;与空白组相比,吗啡自然戒断15天导致WT组小鼠自然奖赏受到显着破坏,而对KO组小鼠自然奖赏无显着影响。以上结果提示,IRAS敲除能够抑制吗啡戒断对自然奖赏的破坏作用。水迷宫实验结果显示,基础状态下WT组和KO组对空间记忆的获取和提取均无明显差别;与空白组相比,吗啡自然戒断导致WT吗啡戒断组空间记忆获取和提取显着破坏,而对KO组空间记忆获取和提取无显着影响。在反向学习测试中,与空白组相比,吗啡自然戒断导致KO组小鼠认知灵活性显着损伤。以上结果提示,IRAS敲除不影响吗啡自然戒断造成小鼠认知灵活性损伤,但能够抑制吗啡自然戒断对自然奖赏以及空间记忆获取和提取的破坏作用。学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性,谷氨酸系统对中枢神经系统的突触传递发挥重要作用,那么IRAS是否通过调节谷氨酸系统也影响吗啡戒断造成的自然奖赏和认知损伤?认知行为结束后取材,对认知相关脑区前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)和海马(hippocampus,Hip)进行蛋白检测。结果显示在PFC和Hip脑区,与空白组相比,WT吗啡戒断组GluR1/2亚基以及NR2A/2B亚基表达均显着升高,而KO吗啡戒断组与空白组相比这些亚基表达却显着下调。由此提示,IRAS对吗啡戒断造成认知损伤作用的调节机制,可能与调节PFC和Hip脑区AMPA及NMDA受体表达有关。3.PI3K在IRAS调节吗啡耐受和依赖中的作用前面的研究发现,IRAS通过调节AMPA/NMDA受体表达而影响吗啡耐受和依赖行为以及吗啡戒断造成的认知功能损伤,IRAS是如何调节谷氨酸系统尚不清楚。研究报道,PI3K(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)在调节谷氨酸能可塑性方面发挥关键作用。并且,还有研究提示IRAS与PI3K-p85调节亚基之间可能存在相互作用,IRAS通过调节PI3K/AKT信号通路影响细胞凋亡等功能。鉴于此,我们提出IRAS可能与PI3K-p85形成相互作用并参与对谷氨酸受体表达以及吗啡作用的调节这一假说。通过免疫共沉淀实验检测发现,我们发现在体内和体外IRAS与PI3K-p85确实存在相互作用。通过pull-down实验检测发现,IRAS与PI3K-p85之间存在直接相互作用。那么,PI3K是否在IRAS调节吗啡耐受和依赖中发挥作用呢?结果发现,与对照组相比,PI3K抑制剂LY294002能够显着降低WT组吗啡耐受和纳洛酮催促的躯体依赖行为,LY294002对KO组吗啡耐受和躯体依赖没有显着影响;CPP实验结果显示,与对照组相比,PI3K抑制剂LY294002和wortmannin能够特异性抑制WT组吗啡CPP形成,但是不能抑制KO组吗啡CPP形成。由此提示,PI3K调节吗啡耐受和依赖的作用依赖于IRAS。纳洛酮催促戒断后取材,与对照组相比在PAG脑区,LY294002能够显着抑制吗啡躯体依赖后WT组引起的AMPA/NMDA受体表达上调,但是对KO组的AMPA/NMDA受体变化没有显着影响。这表明,抑制PI3K能够逆转WT组吗啡躯体依赖组谷氨酸受体变化,而此作用依赖于IRAS的存在。以上结果发现IRAS与PI3K-p85具有相互作用,PI3K参与IRAS对吗啡耐受和依赖的调节,其分子机制可能与PI3K影响IRAS对谷氨酸受体的调节有关。综上所述,本课题首次在整体水平研究发现,IRAS能够调节吗啡耐受和依赖行为,初步发现了IRAS调节吗啡作用的关键脑区,揭示IRAS调节吗啡作用的分子机制可能是通过影响阿片受体系统以及谷氨酸受体系统代偿性适应,后者的作用可能与IRAS和PI3K的相互作用有关。本研究在IRAS调节吗啡作用中的发现,对进一步阐明阿片成瘾的神经生物学机制以及开发新的镇痛药或抗成瘾药物具有重要的意义。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
吗啡依赖论文参考文献
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