马虹宇1隋宇玢2（1黑龙江省医院检验科黑龙江哈尔滨150001;2哈尔滨医科大学附属第一医院心内科黑龙江哈尔滨150001）
【中图分类号】R458+.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）33-0157-02
胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likepeptide,GLP-1）是30个氨基酸构成的多肽。GLP-1与胰高血糖素的氨基酸序列有50%同源性，故而得名。它是由含有160个氨基酸残基的胰高血糖素原，在胰岛α细胞内被酶解为29氨基酸的胰高血糖素，而在肠粘膜L细胞（它主要分布于回肠和结肠粘膜）内被酶解为30氨基酸的GLP-1。
GLP-1是参与血糖稳态调控的重要的消化道激素。对GLP-1生物学作用的基础研究与临床应用已取得突破性进展，对2型糖尿病的治疗开辟了崭新的途径。现仅就GLP-1对血糖调控作用的特点与机制，简要综述如下。
一.GLP-1对血糖调控作用的特点[1-6]
1.GLP-1降糖作用呈高度的葡萄糖浓度依赖性
GLP-1具有明显降糖作用，主要通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素，和抑制α细胞分泌胰高血糖素。GLP-1的降低血糖作用严格依赖于血糖浓度，即在血糖水平升高的情况下，GLP-1才能发挥其降糖作用，血糖浓度越高，GLP-1的降糖作用越强，而血糖浓度降至正常或偏低，则基本上不再发挥作用。当血糖降至4mmol/L时，外源GLP-1已无降糖作用。GLP-1的这一特性，能保障将高血糖降至正常水平并保持相对稳定而不发生低血糖。
2.GLP-1的降糖作用在餐后最强
进餐引起GLP-1的大量分泌。在餐后30-60分钟，GLP-1分泌量最多，进而发挥有效的降糖作用。食物在肠内的消化产物中，葡萄糖是GLP-1分泌的最强刺激物。GLP-1的基础水平约为（0.4-1.4）x10-12mol/L,餐后GLP-1水平迅速上升，在30-60分钟，可达峰值，约为（10-12）×10-12mol/L。这一特点，GLP-1在维持餐后血糖稳定上起着重要作用；对以餐后高血糖为主的2型糖尿病的发生机制的探讨与临床治疗具有重要的价值。
3.GLP-1抑制β细胞凋亡，促进β细胞再生与增殖，增加细胞数量，增强合成胰岛素的能力。
研究显示，敲除GLP-1受体基因的糖尿病大鼠，其β细胞凋亡数比对照组高2.7倍，应用GLP-1受体激动剂，可减轻细胞和脂质诱导的β细胞凋亡。结果表明，激活GLP-1受体信号途径与β细胞凋亡有关。另有实验证明，GLP-1通过抑制β细胞DNA片段的断裂，提高抗凋亡蛋白Rel-2和Rel-xl的水平，从而减轻β细胞凋亡。
4.GLP-1降低血糖作用维持时间短
天然的GLP-1半衰期很短，约1-1.5分钟，在体内很容易被二肽基酶Ⅳ（DDP-Ⅳ）降解失活，因而限制了它的临床应用。
近年来，着重研制了在体内能抵抗DDP-Ⅳ分解，而使其作用时间延长，而又具有高效能的GLP-1类似物，用于临床治疗2型糖尿病。目前，这类药物已研制几种，如艾塞那肽（exenatide）和利拉鲁肽（liraglutide）。其主要特点是通过改造（替代）分子中的某一位的氨基酸，从而提高对DDP-Ⅳ的抵抗力，延长半衰期与作用时间；提高与GLP-1受体亲和力，增强降糖作用。
另外，近年又研制了DDP-Ⅳ抑制剂，如西格列丁，选择性作用DDP-Ⅳ，通过与DDP-Ⅳ活性基因结合并抑制其活性，从而提高体内GLP-1水平，延长其降糖作用时间。
5.GLP-1.抑制胃排空，增强饱食感，延缓与减少葡萄糖吸收。
实验证明，GLP-1可作用下丘脑，产生中枢性饱食感，从而减少食物摄入量，使体重减轻。另外，GLP-1还能抑制高血糖诱导的肝糖原分解，从而减少葡萄糖释放入血。
二.GLP-1促进胰岛素分泌作用[6,7]
有关GLP-1与促进β细胞胰岛素分泌作用的分子机制研究证明，GLP-1是通过与β细胞表面的特异性受体相互作用，再通过复杂的受体后信号机制，实现对胰岛素分泌的调控。
gLP-1受体是Ⅱ型G蛋白偶联受体。当GLP-1与β细胞表面受体结合（与GLP-1的C端有关）后，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶（AC），生成cAMP，进而激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子Ⅱ(cAMP-GEFⅡ).这两类蛋白通过一系列分子机制介导GLP-1促进胰岛素分泌，如激活K+通道，诱发内K+外流，膜去极化，产生膜电位变化，激活Ca2+通道，诱导Ca2+内流，细胞内Ca2+增加，最终促进胰岛素分泌。
在整个分子转导过程中，GLP-1都与葡萄糖呈协同作用，只有二者都达到一定的阈值时，才能影响膜电位和胞内Ca2+浓度，从而促进胰岛素的分泌。二者缺一不可，只有二者同时存在，才能激活β细胞分泌胰岛素。
综上，虽然早在1987年就发现GLP-1的生物学作用，但在近十年来，对GLP-1与2型糖尿病的关系，以及GLP-1类似物与DDP-Ⅳ抑制剂的研究，取得了重大进展，为2型糖尿病的治疗开创了一条新路。
参考文献
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