导读:本文包含了受体动力学论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:受体,动力学,阻滞剂,分子,激酶,多态性,雌激素。
受体动力学论文文献综述
王寅磊,卢轩,曹洪玉,冯宝民[1]（2019）在《荨麻属化合物抗良性前列腺增生活性受体分子对接及其药代动力学性质研究》一文中研究指出目的筛选荨麻属(Urtica)植物中具有5α-还原酶(5-AR)抑制活性的小分子化合物。方法通过检索Urtica植物化学成分研究的相关文献,建立化合物配体库。用同源模建的方法建立5-AR的叁维空间结构模型,用Ramachandran plot、Verify3D和ERRAT模块对模型进行评价,通过分子动力学等方法进行模型优化。用分子对接将最优模型与荨麻属小分子化合物对接,并对筛选出的化合物进行吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)等性质的成药性评价。结果对接成功并且分子对接得分高于非那雄胺(阳性对照药)的化合物有12个:(1)橄榄素-9-O-β-D-葡萄糖苷;(2)(-)-开环异落叶松脂素-9-O-β-D-葡萄糖苷;(3) 9-乙酰基-新橄榄素;(4) 22E-5α,8α-桥二氧麦角甾-6,22-二烯-3β-醇;(5) 5-甲氧基开环异落叶松脂素;(6)反-3-O-β-葡萄糖甲基-4-[双(3,4-二甲氧基苯基)甲基]丁内酯;(7)(-)-开环异落叶松脂素;(8)槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷;(9)染料木苷;(10)环橄榄素-O-β-D-葡萄糖苷;(11) 3,4-E-二[3-甲氧基-4-O-β-葡萄糖基苯基)-甲基]-3-羟甲氧基-丁内酯;(12) 9,9’-二乙酰基-新橄榄素。其中,(1)～(3)、(5)～(7)和(10)～(12)均为木脂素类化合物,其表现出较强的抑制活性,且ADMET性质较为合适。结论在Urtica植物中,可以抑制5-AR活性的主要化合物为木脂素类。(本文来源于《中国临床药理学杂志》期刊2019年18期）
战久宇[2]（2019）在《非受体酪氨酸激酶及醛糖还原酶与抑制剂作用机制的分子动力学模拟研究》一文中研究指出酶在生物体的生命活动中起着重要的作用,它能够在温和的生理条件下催化反应的进行。酶的异常表达与活化通常与疾病相关,利用抑制剂来抑制疾病相关酶的活性可以达到治疗这些疾病的效果。研究酶与抑制剂相互作用机制可以为药物改造和新药研发提供必要的理论支持。目前,实验技术手段可以在一定程度上揭示酶与抑制剂相互作用机制,但是单纯利用实验手段研究蛋白质与抑制剂的相互作用仍然存在着局限性,例如无法得到生理状态下的蛋白质结构动态变化信息。而分子动力学模拟技术却能够克服这些局限性,不但能够探究蛋白质构象动态变化过程,而且可以获得蛋白质构象变化过程中的能量信息。随着计算机硬件性能的发展和软件水平的提高,分子动力学模拟方法在计算尺度、精度、广度方面得到了前所未有的发展。分子动力学模拟也随之越来越受到广大研究学者的重视,它已发展成为生物化学、材料科学等科技领域的一种重要研究手段。本论文利用分子动力学模拟的方法分别对癌症相关的非受体酪氨酸激酶(黏着斑激酶FAK、BCR-ABL激酶)、醛糖还原酶与抑制剂的相互作用机制进行了系统的理论研究。主要内容如下:1.黏着斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)与抑制剂相互作用的分子动力学模拟研究FAK是一种非受体酪氨酸激酶,属于FAK亚家族,主要存在于细胞黏着斑部位。该酶在癌细胞(例如乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌等)生长的过程中起到至关重要的作用,所以它被视为一种抗癌药物靶标蛋白。因此,研究FAK与其抑制剂之间的相互作用,对于抗癌药物的理性设计具有重要意义。我们利用分子动力学模拟与MM-GB/SA自由能计算相结合的方法来研究FAK与叁种抑制剂分子PHM16、TAE226和7PY的相互作用特点。从分析结果中可以发现,Glu500和Cys502是参与抑制剂结合的两个至关重要的残基,它们能够与抑制剂分子形成氢键,将抑制剂锚定在结合位点处。Asp564不但能够锚定抑制剂的位置,而且拉近了抑制剂分子与Asp564附近氨基酸残基的距离,进而强化了这些残基与抑制剂分子间的相互作用。Arg426更倾向于抑制剂头部基团的间位甲氧基形成静电相互作用,与邻位的甲氧基形成较弱静电作用。另外,Ile428、Val436、Ala452、Val484、Leu501、Glu505、Glu506、Leu553、Gly563、Leu567和Ser568与抑制剂分子之间可以形成疏水相互作用,它们也有利于FAK与抑制剂分子的结合。本研究指出了一些能够稳定抑制剂结合的关键氨基酸残基,这能够为将来的FAK抑制剂的合理设计提供理论支持,也为与FAK相关的癌症研究提供帮助。2.BCR-ABL突变影响抑制剂结合的理论研究BCR-ABL是一种由于染色体易位而产生的融合蛋白,属于一种非受体酪氨酸激酶。BCR-ABL蛋白的表达与持续活化能够引发慢性粒细胞白血病。因此,它被视为治疗慢性粒细胞白血病的药物设计靶标。Asciminib是一种BCR-ABL的非ATP竞争性抑制剂,它具有结合能力强,选择性高的特点。但是在临床实验中发现豆蔻酰基结合位点附近的突变(I502L和V468F)导致BCR-ABL对Asciminib产生耐药性。为了探究这两种突变影响Asciminib结合的分子机制,我们选取野生型以及I502L和V468F两种突变体与Asciminib的复合物作为研究对象,采用分子动力学模拟和结合自由能计算的方法,在原子层面上来解释这两种突变产生耐药性的机制。研究结果表明,突变导致Asciminib与BCR-ABL的结合能力下降,这主要源于两者之间非极性相互作用的减弱。结构分析表明,I502L突变引起螺旋I’远离由螺旋E、螺旋F和螺旋H所形成的螺旋束,从而导致螺旋I’与Asciminib之间的距离增大,最终导致Asciminib与蛋白的结合能力减弱。而在V468F突变体中,突变后的苯丙氨酸的卞基侧链占据了原来结合位点的底部空间,使得Asciminib分子朝向结合位点的外部移动,从而导致Asciminib与附近氨基酸残基形成的相互作用减弱甚至消失。本项研究阐明了I502L和V468F突变引起BCR-ABL对Asciminib产生耐药性的分子机制,为以后的抑制剂设计提供了一定的理论支持。3.醛糖还原酶和抑制剂分子3-巯基-5氢-1,2,4-叁嗪[5,6-b]吲哚-5乙酸相互作用细节的分子动力学模拟研究醛糖还原酶(Aldose Reductase,AKR1B1)能够将人体内的葡萄糖转化为山梨醇。在高血糖浓度的状态下,醛糖还原酶会过量表达,从而导致山梨醇在细胞内积累,并大量消耗还原型辅酶Ⅱ(NADPH),从而引发一系列糖尿病并发症或者癌症,威胁人的生命安全。幸运的是,以醛糖还原酶为治疗学靶点的抑制剂能够有效缓解由醛糖还原酶过表达引发的各种糖尿病并发症症状。最近Stefek等人报道了一种抑制剂分子3-巯基-5氢-1,2,4-叁嗪[5,6-b]吲哚-5乙酸(在此简称为Mtia),它在水溶液中具有叁种互变异构体构象(Mtia1、Mtia2和Mtia3),然而在蛋白环境中,哪种构型优先与靶标蛋白AKR1B1结合却没有定论。我们采用分子动力学模拟与自由能计算相结合的方法对其复合物进行了研究。初步的研究结果表明,无论是复合物整体的稳定性、蛋白与异构体之间的相互作用强弱、还是叁种异构体分子在pH中性环境中的结构稳定性,都表明Mtia1和Mtia2比Mtia3异构体构型要具有优势。而后的结构分析表明,虽然Mtia1和Mtia2与蛋白之间的疏水相互作用差别很小,但是Mtia2构型在氢键和静电相互作用中比Mita1表现出优势。同时,自由能全景图分析结果也表明Mtia2结合后比Mtia1具有更高的稳定性。基于此,可以判断出Mtia2异构体构型比Mtia1要更优先的与靶标蛋白结合。我们的工作从原子水平上提供了AKR1B1与抑制剂Mtia相互作用的细节信息,也为将来AKR1B1抑制剂设计提供理论线索。(本文来源于《吉林大学》期刊2019-06-01）
石来昊[3]（2019）在《基于Metadynamic的分子动力学模拟建立受体活性区分模型》一文中研究指出内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals,EDCs)仅需痕量就会产生显着的不良效应,因此受到人们的关注。通过核受体介导的内分泌干扰效应的分为激动效应与拮抗效应两种。截止目前,人类共合成并注册了超过1.42亿种化学品(http://www.cas-china.org/index.php?c=list&cs=chemical_substances),而且数量还在不断上升,其中含有大量潜在内分泌干扰效应的物质需要被识别。而现有的体内和体外实验技术在面对不断增加的待筛查化合物也显得力不从心。而计算毒理学的发展为解决这一问题提供了一个新视野。但是传统的定量构效关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)仅可以预测已知活性的化合物的活性大小,但却不能定性区分化合物的活性,并且该预测方法常规应用于一类结构相似的化合物,当化合物的种类增多时,预测的效果就会明显下降。因此,在本研究中首先建立有关区分化合物活性的计算模型,然后再通过结构效应模型来预测化合物的活性大小。在计算模拟方法中,分子动力学模拟(Molecular Dynamic Simulation,MD模拟)能够为探索配体小分子与生物大分子的相互作用情况以及判断复合物稳定构型提供帮助。但是分子体系的自由能平面往往存在大量的能量局部最小值,这导致MD模拟会长时间在这些局限的区域进行采样。以至于在可接受的时间内无法采样到全局最小能量,或者无法探索整个自由能-构象空间。现阶段人们主要通过增强采样的方法来提高采样效率解决这类问题。Metadynamic就是其中一种方法。因此本研究利用Metadynamic分子动力学模拟和基于配体-受体复合物的药效团模拟通过分析获取能量最低的构象来实现以下几个目标:(1)研究建立水中有机污染物结合雄激素受体(AR)以及灰尘中有机污染物结合过氧化酶激活增殖受体γ(PPARγ)后激动/拮抗活性区分模型以及定量预测化合物活性。(2)探索AR以及PPARγ结合拮抗剂后可能的晶体结构弥补蛋白质库的缺失。(3)结合实验室体外细胞实验筛查芳香烃受体(AhR)活性物质,建立AhR活性区分模型。针对PPARy的干扰效应,本研究搜集了已知文献报道的北京室内灰尘中检出物的PPARγ活性数据以及结合活性数据,进而利用Metadynamic分子动力学对这些物质与受体的复合物进行计算模拟。结果发现当完全激动剂结合后,PPARy仅存在一种稳定的构象,这种构象与已解析得到的PPARγ激动构象类似。而在结合拮抗剂之后,PPARy的第12号螺旋(Helix12,H12)远离PPARγ-LBD口袋,并占据AF-2区域,这与PPARα的拮抗构象类似,这可能阻碍共激活因子的结合从而导致拮抗效应。而当部分激动剂结合PPARγ时,自由能表面显示出完全激动剂和拮抗剂自由能表面迭加的状态。这说明当部分激动剂结合时,PPARy同时存在激动和拮抗构象。这也解释了部分激动剂在与完全激动剂结合能力相似的情况下,活性却存在较大差距的现象。借鉴上述思路,研究太湖水中检出物质针对AR的作用,开展了Metadynamic分子动力学模拟。同样也发现激动剂与拮抗剂结合雄激素受体时,自由能平面上的低能区域存在不同。当AR结合拮抗剂时,H12螺旋出现螺旋缩减,并远离受体口袋的现象,其构像与糖皮质激素受体(GR)的拮抗晶体构象类似。这些定性区分模型并不需要依赖具体的实验测定,能高效地识别化合物的活性,将其与传统QSAR所具备的定量预测功能相结合,能形成一个新的预测化合物拟/抗雄活性大小的模型,从而可以减少内分泌干扰实验测定工作量、降低成本、增加识别效率。最后,本研究发现PCDPSs能通过激活AhR产生CYP1A1酶,并由此产生遗传毒性。之后基于PCDPS的实验结果以及HO/MeO-PBDE的文献结果利用Metadynamic模拟方法探讨了AhR的激活模型。在激活模型中利用AhR-ARNT复合物结合配体后是否稳定来判断配体是否是AhR激动剂。但同时需要指出由于AhR-LBD缺乏晶体结构,因此在应用这个模型时仍需谨慎。上述研究能够促进计算模拟方法在环境毒理学领域内的应用,为理论环境化学的发展提供了新的思路,为全面评估化学品的内分泌干扰效应和危害提供了更多基于计算模拟的办法学基础和机理解释,使得模拟方法在环境科学中得到更好的应用。(本文来源于《南京大学》期刊2019-05-01）
安丽丽[4]（2019）在《β_1-受体阻滞剂控制心率对感染性休克患者血流动力学与预后的影响研究》一文中研究指出目的研究β_1-受体阻滞剂控制心率对感染性休克患者血流动力学与预后影响。方法抽取50例感染性休克患者分组对照研究。结果β_1-受体阻滞剂控制心率对感染性休克患者血流动力学与预后影响较好,结果差异显着(P <0.05)。结论感染性休克患者给予β_1-受体阻滞剂治疗可以有效控制心率,使患者器官脏器损伤得以减轻,从而使患者预后得以改善,值得推广应用。(本文来源于《中国医药指南》期刊2019年04期）
刘谡瑶,庞广昌,刘源[5]（2018）在《大鼠肠粘膜组织鲜味受体传感动力学研究》一文中研究指出鲜味受体不仅存在于味蕾组织,也存在于肠黏膜等组织中。本研究以SD大鼠为研究材料,通过固定化肠黏膜组织制成传感器,对代表性鲜味物质:谷氨酸钠、肌苷酸二钠、鸟苷酸二钠进行了受体传感动力学测定。结果表明,鲜味受体与配体呈现出与酶-底物相似的双曲线动力学特征。通过双倒数作图法,求出分别与其受体作用的激活常数K为:K_a=1.136×10~(-13)mol/L,K_b=1.443×10~(-13)mol/L,K_c=2.080×10~(-13)mol/L。说明肠粘膜组织对这叁种鲜味物质的传感敏感性排序为:谷氨酸钠、肌苷酸二钠、鸟苷酸二纳。根据这3种鲜味成分的动力学特性,计算出谷氨酸钠、肌苷酸二钠、鸟苷酸二钠平均每个细胞上的受体个数分别为:2.30、2.89、4.16/cell;由此看出K越低,说明激活细胞内的活性越高,则信号越敏感,则达到受体-配体饱和时平均每个细胞上受体数目越少。谷氨酸钠、肌苷酸二难、鸟苷酸二钠信号放大倍数分别为:N_1=1.9055×10~4,N_2=1.6642×10~4,N_3=6.0799×10~3。此结果和所得到的活性常数与平均每个细胞上的受体数量相对应,说明配体与受体作用产生的信号输出的效率越高,则信号放大倍数也越大。综上,该传感器可定量化描述肠粘膜组织中的受体对相应配体的传感作用(激活常数)、效应受体个数和细胞信号级联放大作用,动力学参数可以为评价肠黏膜系统的各种受体对相应配体的传感活性及生理作用提供评价方法和科学依据。(本文来源于《食品工业科技》期刊2018年23期）
文雪[6]（2018）在《转铁蛋白受体动力学及其与细胞受体的相互作用》一文中研究指出转铁蛋白受体(TFR)高表达于大量恶性肿瘤细胞表面,因而使其成为肿瘤治疗的重要靶点。在这方面,至关重要的是要在分子水平上准确理解TFR如何与其配体h TF相互作用。该综述主要探讨TFR动力学及其与细胞受体的相互作用,为未来h TF-药物偶联物的方法提供了一些指导。(本文来源于《科技视界》期刊2018年24期）
郑天勇,周天恩,肖建新,韦海潮[7]（2018）在《脓毒血症患者心脏和微循环的功能变化及β-受体阻滞剂治疗的血流动力学效应》一文中研究指出目的:探讨β-受体阻滞剂艾司洛尔对脓毒血症患者心脏及微循环功能及血流动力学指标的影响。方法:选择2016年4月-2016年8月中山大学附属孙逸仙纪念医院收治的脓毒血症患者34例,在经过标准治疗后给予患者β-受体阻滞剂盐酸艾司洛尔。比较用药前后脓毒症患者心脏的收缩及舒张功能、各项心功能综合指标、血压以及心肌酶的变化。结果:与用药前比较,用药后左室射血分数(LVEF)明显减少[(59.5±13.4)%vs(63.7±13.8)%,P<0.05];缩短分数明显变小[(31.0±8.0)%vs(34.6±10.1)%,P<0.05];舒张晚期血流速度明显降低[(85.6±12.2)cm/s vs(74.5±10.5)cm/s,P<0.05];峰减速时间明显增加[(125.3±16.1)ms vs(105.5±19.6)ms,P<0.05];二尖瓣环侧壁A明显降低[(10.0±1.4)cm/s vs(11.2±2.1)cm/s,P<0.05]。收缩末直径、收缩末容积、左室流出道VTI较用药前明显升高(P<0.05);心率较用药前明显降低(P<0.05);左心Tei指数无明显增加[(0.55±0.09)vs(0.42±0.06),P>0.05];左心室流出道的每搏量明显升高(P<0.05);血压参数及心肌酶无明显变化(P>0.05)。结论:β-受体阻滞剂艾司洛尔可引起脓毒血症患者心脏收缩及松弛功能下降,改善心脏顺应性,左心室流出道的每搏量出现上升趋势。(本文来源于《岭南急诊医学杂志》期刊2018年04期）
刘亚全,赵春燕[8]（2018）在《基于雌激素受体SNP突变的双酚A易感性的分子动力学研究》一文中研究指出雌激素受体属于配体引导的核受体转录因子超家族,主要包括N端域、DNA结合区、Hinge区、配体结合区和C端~([1])。外源性或者内源性化合物结合到配体结合区,改变其结构和功能,进而影响其转录活性~([2])。在雌激素受体中,N端、DNA结合区、Hinge区及配体结合区发现了很多与易感性相关的单核苷酸多态性位点,这些位点的突变通过相应区域构象的变化,影响蛋白与DNA的转录活(本文来源于《第二次全国计算毒理学学术会议暨中国毒理学会第一届计算毒理专业委员会第二次会议会议摘要》期刊2018-08-09）
刘亚全,赵春燕[9]（2018）在《双酚A与全长链雌激素受体作用的分子动力学研究》一文中研究指出雌激素受体由五个区域组成,N-端域、DNA结合域(DBD)、铰链区(Hinge)、配体结合域(LBD)和可变的C端组成~([1]),如图1所示。所有的雌激素类化合物专一的结合到配体结合域LBD区,LBD区通过配体化合物的大小、形状和化学特性来识别不同的化合物~([2])。研究表明,许多环境化学物质的主要毒性机制是与雌激素受体(ER)结合并阻断内源性雌激素通路,包括双酚A(BPA)[3]。然(本文来源于《第二次全国计算毒理学学术会议暨中国毒理学会第一届计算毒理专业委员会第二次会议会议摘要》期刊2018-08-09）
邱志强,赵春燕[10]（2018）在《单核苷酸突变性对甲状腺激素受体蛋白影响的分子动力学研究》一文中研究指出甲状腺激素进入细胞核,通过核孔合并甲状腺激素受体蛋白TRβ,通过激活蛋白通路及相关的上游和下游靶基因的转录,进而在人体一系列机理作用中扮演举足轻重的作用。经研究发现,在甲状腺激素受体蛋白上存在多种单核苷酸多态性现象,并均能引起人体内甲状腺激素受体蛋白结构发生轻微变化。这种单核苷酸多态性所导致的甲状腺受体蛋白结构改变,可引起甲状腺激素(本文来源于《第二次全国计算毒理学学术会议暨中国毒理学会第一届计算毒理专业委员会第二次会议会议摘要》期刊2018-08-09）
受体动力学论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
酶在生物体的生命活动中起着重要的作用,它能够在温和的生理条件下催化反应的进行。酶的异常表达与活化通常与疾病相关,利用抑制剂来抑制疾病相关酶的活性可以达到治疗这些疾病的效果。研究酶与抑制剂相互作用机制可以为药物改造和新药研发提供必要的理论支持。目前,实验技术手段可以在一定程度上揭示酶与抑制剂相互作用机制,但是单纯利用实验手段研究蛋白质与抑制剂的相互作用仍然存在着局限性,例如无法得到生理状态下的蛋白质结构动态变化信息。而分子动力学模拟技术却能够克服这些局限性,不但能够探究蛋白质构象动态变化过程,而且可以获得蛋白质构象变化过程中的能量信息。随着计算机硬件性能的发展和软件水平的提高,分子动力学模拟方法在计算尺度、精度、广度方面得到了前所未有的发展。分子动力学模拟也随之越来越受到广大研究学者的重视,它已发展成为生物化学、材料科学等科技领域的一种重要研究手段。本论文利用分子动力学模拟的方法分别对癌症相关的非受体酪氨酸激酶(黏着斑激酶FAK、BCR-ABL激酶)、醛糖还原酶与抑制剂的相互作用机制进行了系统的理论研究。主要内容如下:1.黏着斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)与抑制剂相互作用的分子动力学模拟研究FAK是一种非受体酪氨酸激酶,属于FAK亚家族,主要存在于细胞黏着斑部位。该酶在癌细胞(例如乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌等)生长的过程中起到至关重要的作用,所以它被视为一种抗癌药物靶标蛋白。因此,研究FAK与其抑制剂之间的相互作用,对于抗癌药物的理性设计具有重要意义。我们利用分子动力学模拟与MM-GB/SA自由能计算相结合的方法来研究FAK与叁种抑制剂分子PHM16、TAE226和7PY的相互作用特点。从分析结果中可以发现,Glu500和Cys502是参与抑制剂结合的两个至关重要的残基,它们能够与抑制剂分子形成氢键,将抑制剂锚定在结合位点处。Asp564不但能够锚定抑制剂的位置,而且拉近了抑制剂分子与Asp564附近氨基酸残基的距离,进而强化了这些残基与抑制剂分子间的相互作用。Arg426更倾向于抑制剂头部基团的间位甲氧基形成静电相互作用,与邻位的甲氧基形成较弱静电作用。另外,Ile428、Val436、Ala452、Val484、Leu501、Glu505、Glu506、Leu553、Gly563、Leu567和Ser568与抑制剂分子之间可以形成疏水相互作用,它们也有利于FAK与抑制剂分子的结合。本研究指出了一些能够稳定抑制剂结合的关键氨基酸残基,这能够为将来的FAK抑制剂的合理设计提供理论支持,也为与FAK相关的癌症研究提供帮助。2.BCR-ABL突变影响抑制剂结合的理论研究BCR-ABL是一种由于染色体易位而产生的融合蛋白,属于一种非受体酪氨酸激酶。BCR-ABL蛋白的表达与持续活化能够引发慢性粒细胞白血病。因此,它被视为治疗慢性粒细胞白血病的药物设计靶标。Asciminib是一种BCR-ABL的非ATP竞争性抑制剂,它具有结合能力强,选择性高的特点。但是在临床实验中发现豆蔻酰基结合位点附近的突变(I502L和V468F)导致BCR-ABL对Asciminib产生耐药性。为了探究这两种突变影响Asciminib结合的分子机制,我们选取野生型以及I502L和V468F两种突变体与Asciminib的复合物作为研究对象,采用分子动力学模拟和结合自由能计算的方法,在原子层面上来解释这两种突变产生耐药性的机制。研究结果表明,突变导致Asciminib与BCR-ABL的结合能力下降,这主要源于两者之间非极性相互作用的减弱。结构分析表明,I502L突变引起螺旋I’远离由螺旋E、螺旋F和螺旋H所形成的螺旋束,从而导致螺旋I’与Asciminib之间的距离增大,最终导致Asciminib与蛋白的结合能力减弱。而在V468F突变体中,突变后的苯丙氨酸的卞基侧链占据了原来结合位点的底部空间,使得Asciminib分子朝向结合位点的外部移动,从而导致Asciminib与附近氨基酸残基形成的相互作用减弱甚至消失。本项研究阐明了I502L和V468F突变引起BCR-ABL对Asciminib产生耐药性的分子机制,为以后的抑制剂设计提供了一定的理论支持。3.醛糖还原酶和抑制剂分子3-巯基-5氢-1,2,4-叁嗪[5,6-b]吲哚-5乙酸相互作用细节的分子动力学模拟研究醛糖还原酶(Aldose Reductase,AKR1B1)能够将人体内的葡萄糖转化为山梨醇。在高血糖浓度的状态下,醛糖还原酶会过量表达,从而导致山梨醇在细胞内积累,并大量消耗还原型辅酶Ⅱ(NADPH),从而引发一系列糖尿病并发症或者癌症,威胁人的生命安全。幸运的是,以醛糖还原酶为治疗学靶点的抑制剂能够有效缓解由醛糖还原酶过表达引发的各种糖尿病并发症症状。最近Stefek等人报道了一种抑制剂分子3-巯基-5氢-1,2,4-叁嗪[5,6-b]吲哚-5乙酸(在此简称为Mtia),它在水溶液中具有叁种互变异构体构象(Mtia1、Mtia2和Mtia3),然而在蛋白环境中,哪种构型优先与靶标蛋白AKR1B1结合却没有定论。我们采用分子动力学模拟与自由能计算相结合的方法对其复合物进行了研究。初步的研究结果表明,无论是复合物整体的稳定性、蛋白与异构体之间的相互作用强弱、还是叁种异构体分子在pH中性环境中的结构稳定性,都表明Mtia1和Mtia2比Mtia3异构体构型要具有优势。而后的结构分析表明,虽然Mtia1和Mtia2与蛋白之间的疏水相互作用差别很小,但是Mtia2构型在氢键和静电相互作用中比Mita1表现出优势。同时,自由能全景图分析结果也表明Mtia2结合后比Mtia1具有更高的稳定性。基于此,可以判断出Mtia2异构体构型比Mtia1要更优先的与靶标蛋白结合。我们的工作从原子水平上提供了AKR1B1与抑制剂Mtia相互作用的细节信息,也为将来AKR1B1抑制剂设计提供理论线索。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
受体动力学论文参考文献
[1].王寅磊,卢轩,曹洪玉,冯宝民.荨麻属化合物抗良性前列腺增生活性受体分子对接及其药代动力学性质研究[J].中国临床药理学杂志.2019
[2].战久宇.非受体酪氨酸激酶及醛糖还原酶与抑制剂作用机制的分子动力学模拟研究[D].吉林大学.2019
[3].石来昊.基于Metadynamic的分子动力学模拟建立受体活性区分模型[D].南京大学.2019
[4].安丽丽.β_1-受体阻滞剂控制心率对感染性休克患者血流动力学与预后的影响研究[J].中国医药指南.2019
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[8].刘亚全,赵春燕.基于雌激素受体SNP突变的双酚A易感性的分子动力学研究[C].第二次全国计算毒理学学术会议暨中国毒理学会第一届计算毒理专业委员会第二次会议会议摘要.2018
[9].刘亚全,赵春燕.双酚A与全长链雌激素受体作用的分子动力学研究[C].第二次全国计算毒理学学术会议暨中国毒理学会第一届计算毒理专业委员会第二次会议会议摘要.2018
[10].邱志强,赵春燕.单核苷酸突变性对甲状腺激素受体蛋白影响的分子动力学研究[C].第二次全国计算毒理学学术会议暨中国毒理学会第一届计算毒理专业委员会第二次会议会议摘要.2018
论文知识图
