一、两种剂量维甲酸治疗早幼粒细胞白血病的观察研究（论文文献综述）
朗德龙,冯玉虎[1]（2021）在《全口服无化疗方案与化疗方案治疗急性早幼粒细胞白血病疗效对比》文中研究表明目的:对比分析全口服无化疗方案与化疗方案对于初治急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的临床疗效与安全性。方法:纳入2016年1月—2020年1月阜阳市人民医院初治APL患者共计95例,分为化疗组48例与无化疗组47例,每组又分为非高危亚组和高危亚组。化疗组使用维甲酸+亚砷酸诱导治疗,达完全缓解（CR）后予以化疗巩固治疗（HA、MA、DA、IA方案）,达分子学CR后予以维甲酸联合复方黄黛片维持治疗。无化疗组给予维甲酸联合复方黄黛片双诱导,达CR后继续予以维甲酸及复方黄黛片巩固和维持治疗。2组均予以相应降白细胞、中枢神经系统白血病防治等对症支持治疗。统计和比较2组患者治疗后疗效、早期死亡率、复发率等相关指标。结果:化疗组与无化疗组比较,早期死亡率、CR率、总生存率、凝血功能相关指标差异无统计学意义（P>0.05）。化疗组高危患者首次达CR时间明显短于无化疗组高危患者（P<0.05）。化疗组复发率明显高于无化疗组,且化疗组高危患者中枢神经系统白血病发生率明显高于无化疗组高危患者（P<0.05）。与化疗组高危患者比较,无化疗组高危患者3个月时PML-RARa融合基因转阴率明显提高（P<0.05）。无化疗组不良反应发生率明显低于化疗组（P<0.05）。结论:对于PML-RARa融合基因阳性的初治APL患者,全口服无化疗方案的疗效并不低于化疗方案。在无化疗方案的高危患者中,中枢神经系统白血病的发生率及不良反应发生率显着降低,从而提高了APL患者治疗的安全性与依从性。
马荣军,袁晓莉,姜丽,杨世伟,杨靖,王臻,张萍,张琳,商保军,程琳娜,张茵,朱尊民[2]（2021）在《维甲酸、亚砷酸联合蒽环类药物三药诱导方案对成人非高危急性早幼粒细胞白血病的疗效分析》文中指出目的分析全反式维甲酸（ATRA）、三氧化二砷（ATO）联合蒽环类药物三药诱导方案与ATRA+ATO双诱导方案对成人非高危急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效。方法回顾性分析2009年1月至2019年12月在河南省人民医院首次确诊并治疗的成人非高危APL患者的临床资料。患者根据治疗方案分为三药组及双药组,收集两组的一般资料、诱导期间的血常规、凝血功能变化、输血情况等,并分析两组的完全缓解率、早期死亡率及预后。结果共纳入164例患者,其中男86例、女78例;年龄的M（Q1,Q3）为41（18,70）岁;其中三药组75例、双药组89例。三药组在治疗的第7天和第14天白细胞（WBC）计数分别为（9.49±6.10）×109/L、（5.43±3.97）×109/L,双药组为（15.17±17.06）×109/L、（13.37±12.59）×109/L,差异均有统计学意义（均P<0.05）;且三药组WBC峰值低于双药组[13.8（6.3,89.7）×109/L比19.2（3.8,112.8）×109/L,P=0.019]。诱导治疗第7天,三药组患者血小板（PLT）计数低于双药组[27（11,147）×109/L比45（8,183）×109/L,P=0.014];但第14、21、28天两组PLT差异无统计学意义,诱导治疗期间两组患者输注PLT的量差异也无统计学意义（均P>0.05）。治疗前后,两组仅有极少患者凝血酶原时间（PT）延长≥3 s和（或）活化部分凝血活酶时间（APTT）延长≥10 s,且差异均无统计学意义（均P>0.05）。三药组患者诱导分化综合征的发生率低于双药组（2.7%比12.4%,P=0.022）;早期死亡率虽低于双药组（1.3%比5.6%）,但差异无统计学意义（P>0.05）;两组早期完全缓解率、遗传学缓解率、分子学缓解率、复发率、总生存率及无病生存率差异均无统计学意义。结论对于成人非高危APL患者,三药诱导方案可降低WBC计数和峰值,减少诱导分化综合征的发生率。
胡鸣旭,张春[3]（2021）在《亚砷酸系统疗法治疗急性早幼粒细胞白血病回顾分析》文中研究指明目的:对应用亚砷酸系统疗法治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）进行回顾并介绍该方法中的缓解后巩固治疗方案。方法:对83例获得初次完全缓解APL患者制定间断静点亚砷酸注射液的巩固治疗方案,定期接受复查并随访。结果:7例APL患者于巩固治疗过程中复发,接受亚砷酸治疗后再次获得完全缓解,并按巩固方案重新开始治疗,所有患者均在接受巩固治疗且无病生存5年以上停药,部分患者持续巩固治疗达8年以上,患者未见骨髓抑制及肝肾损伤。结论:亚砷酸系统治疗方法对于APL疗效显着,可有效改善治疗过程中出现的不良反应,提高APL患者缓解率,其巩固治疗方法可以使APL患者达到长期存活,值得临床广泛应用。
谢宝真[4]（2021）在《益气养阴法联合化疗治疗成人急性白血病的系统评价及Meta分析》文中研究指明目的:通过Meta分析对比应用益气养阴法联合化疗和单用化疗治疗成人急性白血病（AL）的有效性和安全性,以期为中西医结合治疗成人AL提供循证依据。方法:本研究通过系统评价及Meta分析的方法,以客观缓解率、总生存期、中医证候改善有效率作为主要结局指标,综合比较了具有益气养阴功效中药汤剂、中药注射液联合化疗和单用化疗治疗成人AL的有效性和安全性。通过检索常用数据库Cochrane Library、Pub Med、Embase、中国知识资源总库（知网）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）及中国重要会议论文全文数据库等,获取相关的随机对照试验（RCT）,检索时间为数据库建立至2020年10月31日。由2名评价员独立完成筛选,并对纳入文献进行质量评价,最后运用Rev Man5.3软件进行统计分析。结果:1.共纳入18个RCTs、1356例患者,样本量40-120不等,其中益气养阴类中药联合化疗组（试验组）672例,单纯化疗组（对照组）664例。其中有8个研究的干预措施是参麦注射液,余10项研究为中药汤剂。纳入试验的患者年龄跨度较大,分布在35-71岁之间。治疗周期不等,最短7天,最长达到了8周。对纳入研究根据Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价,均属于中高偏倚风险。根据改良Jadad量表进行评分,其中Jadad评分为4分的文献2篇,3分的16篇。2.Meta分析结果显示:主要结局指标方面,联合治疗组（n=627）较单纯化疗组（n=595）比较,提高了客观缓解率（≧PR）[RR1.21,95%CI（1.13,1.29）]。生存时间仅有2篇文献提及,由于数据不具体,故未进行Meta分析。联合治疗组（n=60）较单纯化疗组（n=60）对中医证候改善有效率[RR 1.87,95%CI（0.88,3.98）]无统计学意义。次要结局指标方面,联合治疗组（n=350）较单纯化疗组（n=328）提高外周血WBC[MD 0.80,95%CI（-0.18,1.78）]、HGB[MD 7.51,95%CI（-1.01,16.02）]、PLT[MD 10.77,95%CI（-0.49,22.04）],结果无统计学意义。安全性指标方面,联合治疗组（n=252）较单纯化疗组（n=225）减少肝损害[RR 0.29,95%CI（0.19,0.46）],减少肾损害[RR 0.50,95%CI（0.31,0.81）]。联合治疗组（n=126）较单纯化疗组（n=121）减少心脏损害[RR 0.43,95%CI（0.23,0.81）]。联合治疗组（n=194）较单纯化疗组（n=189）减轻胃肠道反应[RR 0.61,95%CI（0.48,0.76）],联合治疗组（n=228）较单纯化疗组（n=228）减少感染发生率[RR 0.55,95%CI（0.43,0.70）]。3.根据中药剂型、年龄及疾病阶段进行亚组分析,结果得出:非老年组的客观缓解率[RR 2.98,95%CI（2.02,4.39）]和老年组的客观缓解率[RR 1.54,95%CI（1.05,2.26）]均具有统计学意义;8个参麦注射液组（中药注射剂）客观缓解率[RR 1.09,95%CI（1.00,1.19）]结果无统计学意义,9个中药汤剂组的客观缓解率[RR 1.32,95%CI（1.20,1.46）]结果有统计学意义;2个复发、难治组的客观缓解率[RR 1.72,95%CI（1.15,2.57）]和16个初治组的客观缓解率[RR1.18,95%CI（1.10,1.26）]结果均有统计学意义。4.本次纳入的RCT研究,均未实行盲法、分配隐匿,因此未对分组隐匿及盲法实行敏感性分析。17个研究报告了客观缓解率,以该指标进行发表偏倚检验,所有数据对称、集中分布在漏斗图内,故认为本次研究的文献不存在发表偏倚。5.通过对所纳入文献的干预中药进行手工统计,频次由高到低的中药为黄芪、甘草、天冬、太子参、生地、党参、女贞子、枸杞子。结论:Meta分析结果显示益气养阴法联合化疗治疗成人AL的疗效优于单纯化疗,同时可减少化疗毒副作用。但对于改善中医症状、提高外周血WBC、HGB、PLT无统计学意义。益气养阴类中药汤剂治疗成人AL疗效明确,推荐在辨证基础上应用大剂量黄芪以及甘草、太子参、党参、天冬、生地、女贞子、枸杞子等;但是由于入选的文献方法学质量中等,样本量偏小,大多盲法实施不明确,病例脱落的情况及原因大部分未提及,且干预的中药处方存在药味、剂量、疗程、剂型等不一致性的情况,导致无法得出明确的结论。以后仍需要大量设计严格、多中心、大规模的随机试验研究。
苏龙[5]（2021）在《阻断CXCR4对移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病影响的研究》文中研究表明研究背景与目的急性白血病是严重威胁人类健康的恶性血液系统疾病之一,化疗仍是其主要的治疗手段,部分复发难治患者需要接受更强烈的治疗方案,如异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HCT）。然而,复发仍旧是急性白血病治疗失败的主要原因。治疗后骨髓残留白血病细胞是复发的根源所在。与髓外复发相比,骨髓复发患者治疗困难,长期预后差。因此,如何清除骨髓中的残留白血病细胞,对于提高急性白血病患者的治疗效果、改善整体预后,甚至实现治愈白血病的最终目标具有十分重要的意义。趋化因子及其受体在造血与免疫细胞发育、迁移及功能维持中均发挥十分重要的作用。趋化因子CXCL12及其受体CXCR4参与了造血细胞发育、造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSC）向骨髓归巢及其在骨髓微环境中的定居。此外,CXCL12/CXCR4在急性白血病细胞向骨髓迁移及其在骨髓中的定居亦发挥关键性作用。骨髓微环境通过多种机制,如免疫细胞、细胞因子等,维持免疫抑制状态,保护HSC免受损伤从而维持正常造血及机体必要时的应急造血。骨髓微环境同样对白血病细胞具有保护作用,可使白血病细胞对化疗药物、分子靶向治疗药物耐药,同时可抵抗免疫治疗。阻断CXCR4可动员白血病细胞进入外周血,从而可增强化疗药物与分子靶向药物的杀伤效果。然而,阻断CXCR4联合化疗对临床患者治疗的效果改善有限,考虑与化疗不能有效杀伤耐药细胞或白血病干细胞有关。因此,寻找更有效的杀伤耐药细胞或白血病干细胞的联合治疗手段才有可能进一步提高疗效。我们的前期研究已发现,CXCR4拮抗剂可增强异基因淋巴细胞回输（allogeneic lymphocyte infusin,ALI）的移植物抗白血病（graftversus-leukemia,GVL）效应。然而,该研究采用的是人造白血病（人CD34+细胞转染MLL-AF9基因）,可能存在一定的细胞特异性。采用免疫缺陷小鼠构建疾病动物模型,小鼠无完整免疫系统,因此,无法评估在完整免疫系统存在情况下,阻断CXCR4是否能够增强GVL效应。此外,CXCR4阻断对allo-HCT后移植物抗宿主病（graft-versus-host disease,GVHD）与供体细胞植入是否有影响,仍有待研究以明确。本研究的目的旨在确定CXCR4阻断是否可增强ALI与allo-HCT后GVL效应、是否对GVHD及供体造血细胞植入有影响,从而为开展后续临床试验提供直接证据与参考依据。方法采用临床患者标本构建患者来源的异种移植（patient-derived xenotransplants,PDX）模型,待外周血可检测到白血病细胞后,给予ALI。免疫细胞活化后给予CXCR4拮抗剂AMD3100治疗,治疗后检测外周血和/或组织中的白血病细胞水平。采用多种小鼠allo-HCT模型,以小鼠原代T细胞急性淋巴细胞白血病（Tcell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL）与急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）细胞作为靶细胞,研究移植后给予AMD3100对GVL效应的影响。建立小鼠急性（BALB/c小鼠→C57BL/6小鼠）与慢性（BALB/c小鼠→CB6F1小鼠）GVHD模型,研究CXCR4阻断对GVHD病程的影响。采用小鼠allo-HCT模型研究CXCR4拮抗剂对供体造血细胞植入的影响。结果1.通过对临床患者B细胞ALL（B-cell ALL,B-ALL）骨髓标本进行检测发现,白血病细胞表面均高表达CXCR4。采用患者标本构建PDX模型发现,CXCR4拮抗剂AMD3100可动员骨髓中的白血病细胞进入外周血,峰值为给药后3小时。2.采用3例患者标本建立PDX模型,给予1次或2次ALI联合AMD3100治疗。结果发现,PDX小鼠骨髓中的B-ALL细胞对ALI抵抗,而AMD3100可明显促进ALI对患者B-ALL细胞的杀伤,且可有效清除骨髓中的残留白血病细胞。3.在PDX模型中,当外周血白血病负荷较高时,可先行化疗预处理,降低白血病负荷,然后再给予ALI联合CXCR4拮抗剂治疗,同样可有效清除白血病细胞,包括骨髓中的白血病细胞。4.小鼠T-ALL与AML细胞亦高表达CXCR4,AMD3100可明显动员上述白血病细胞进入外周血,动员的峰值时间为给药后3小时。采用小鼠allo-HCT模型证明,移植后给予AMD3100可明显增强GVL效应,尤其在低白血病细胞情况下,该治疗方案可取得非常高的无病缓解率,使约85%的受体小鼠长期存活。5.采用小鼠急性与慢性GVHD模型证明,移植后短时间给予AMD3100对小鼠体重变化、生存率、GVHD临床评分及靶器官病理表现均无明显影响。6.采用小鼠非清髓性allo-HCT模型证明,移植后给予AMD3100可促进供体造血干祖细胞在受体小鼠骨髓中的植入。结论临床患者与小鼠白血病细胞均高表达CXCR4,阻断CXCR4可显着动员白血病细胞进入外周血。CXCR4阻断可明显增强ALI与allo-HCT后GVL效应,并可有效清除骨髓中的残留白血病细胞,使受体小鼠获得高的无病缓解率。移植后短时间给予CXCR4拮抗剂对急性与慢性GVHD均无明显影响,且可促进供体来源造血干祖细胞的植入。
陈信义,张雅月,郎海燕,马薇[6]（2021）在《中医药防治急性髓细胞性白血病一体化研究述评》文中提出基于目前中医药或中西医结合治疗急性髓细胞性白血病（AML）文献分析,并通过长期临床实践,提出"中医药防治AML一体化研究"概念与诊疗策略,主要内容包括:强化导致AML的前期疾病骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗,以阻止或延缓疾病向AML转化;治疗复发难治或耐药AML,提高临床完全缓解率;控制AML相关症状或并发症,促进疾病康复;制定和优化以AML为中心的中医综合诊疗方案与康复计划,使更多的AML患者在诊疗过程中获益。但到目前为止,"中医药防治AML一体化研究"的重要性和临床应用价值尚未被高度重视,现有文献证据级别有限,很难形成被行业领域公认的专家共识或诊疗方案。因而,制定顶层设计方案,开展全国大协作的规范化临床研究是获得更多循证医学证据的关键,也是中医药治疗AML领域未来研究的重点。
江梅[7]（2021）在《急性早幼粒细胞白血病临床特征及罕见融合基因CPSF6-RARG的致病作用研究》文中指出目的:1.收集2005年5月至2019年12月在南昌大学第一附属医院血液科及儿科住院的初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）患者212例,分析APL患者的临床实验室特征及其与预后的关系。2.分析PML-RARA融合基因阴性的变异型APL中可能存在的融合基因,并探讨变异型APL患者的临床实验室特征及预后情况。3.采用细胞学和动物实验研究CPSF6-RARG融合基因的致白血病机制,为研究药物筛选提供模型。方法:1.收集2005年5月至2019年12月在在南昌大学第一附属医院血液科及儿科住院的初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）患者212例,收集患者的临床资料及实验室指标,分析APL患者的免疫表型特点、荧光原位杂交（FISH）荧光信号模式特点、染色体核型特点、伴FLT3-ITD突变情况等临床特征与临床预后的关系。根据免疫表型分为跨系表达组与无跨系表达组,根据FISH荧光信号模式分为典型融合信号模式组与复杂信号模式组,根据染色体核型特点分为单独t（15;17）组与非典型的染色体核型组（包括非典型易位、伴其它染色体异常以及复杂染色体易位）,根据伴FLT3-ITD突变情况分为突变阳性组以及突变阴性组,采用Graph Padprism 5统计软件进行统计学分析,采用非配对t检验（正态分布）或Mann-Whitney U检验（非正态分布）探讨各组与APL患者实验室指标的关系,采用卡方检验分析各组间的相互关系,以P<0.05为差异有统计学意义。2.以分析发现的PML-RARA融合基因阴性的3例变异型APL患者为研究对象,进行髓系白血病16种融合基因筛查,采用高通量基因测序技术对融合基因均阴性的患者骨髓单个核细胞进行转录组测序。采用Defuse软件分析转录组数据中的基因融合序列,用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和Sanger测序验证具有明确病理意义的融合基因,并总结变异型APL患者的临床实验室特征及预后情况。3.将包装有CPSF6-RARG的慢病毒感染APL细胞系NB4细胞,验证CPSF6-RARG对ATRA诱导NB4细胞分化的影响。在小鼠前体细胞32Dcl-3细胞表达CPSF6-RARG,分析CPSF6-RARG对32Dcl-3细胞增殖、凋亡以及分化的影响;在P53缺失小鼠骨髓干细胞中过表达CPSF6-RARG,然后移植相同品系的小鼠,等小鼠发病后通过骨髓细胞形态学分析、流式细胞分析、PCR技术和WB技术等分析CPSF6-RARG的致病作用。结果:1.212例APL患者的临床实验室特征及其与预后关系212例初诊的APL患者中,男性111例,女性101例,男:女为1.10:1,中位年龄为43岁（3-87岁）,免疫分型组共191例患者,跨系表达组29例,占15.18%,其中,CD2阳性患者为16例,占跨系表达组的55.17%,占免疫分型组的8.38%。跨系表达组患者的初诊白细胞计数（WBC,P<0.0001）、凝血酶原时间（PT,P=0.03）、NCCN预后分层为高危组患者比例（P=0.0009）,均显着增高,且与FLT3-ITD突变明显相关（P=0.004）,两组患者的年龄、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fbg）、D-二聚体（D-Dimer）、白蛋白（Alb）、乳酸脱氢酶（LDH）无明显差异,且与FISH荧光信号模式,染色体核型特点不相关。FISH荧光信号模式组共179例患者,典型融合信号模式组患者为159例,占88.83%,复杂信号模式组患者为20例,占11.17%,复杂信号模式组患者与其染色体核型特点明显相关（P=0.02）,两组患者的年龄、WBC、Hb、PLT、PT、APTT、Fbg、D-Dimer、Alb、LDH无明显差异,且与免疫表型特点,是否伴FLT3-ITD突变以及NCCN预后分层不相关。染色体核型分析组共113例患者,其中,单独t（15;17）组患者80例,占70.80%,非典型的染色体核型组（包括非典型易位、伴其它染色体异常以及复杂染色体易位）患者33例,占29.20%,非典型的染色体核型组患者与其复杂信号模式明显相关（P=0.02）,两组患者的年龄、WBC、Hb、PLT、PT、APTT、Fbg、D-Dimer、Alb、LDH无明显差异,且与免疫表型特点,是否伴FLT3-ITD突变以及NCCN预后分层不相关。是否伴FLT3-ITD突变组患者65例,其中突变阳性17例,占26.15%,突变阴性48例,占73.85%。FLT3-ITD突变阳性患者的初诊WBC计数（P=0.0004）、NCCN预后分层为高危组患者比例（P<0.0001）,均显着增高,且与免疫表型特点明显相关（P=0.004）,两组患者的年龄、Hb、PLT、PT、APTT、Fbg、D-Dimer、Alb、LDH无明显差异,且与FISH荧光信号模式,染色体核型特点不相关。2.3例变异型APL患者均经临床表现、骨髓细胞形态学、免疫学及细胞化学染色等确诊为急性早幼粒细胞白血病,但荧光原位杂交检测PML-RARA融合基因为阴性,RT-PCR检测16种髓系融合基因发现,患者1为STAT5b-RARA阳性,其余融合基因均阴性,而患者2和患者3筛查AML16种融合基因均阴性。进一步通过转录组测序和分析发现患者2和患者3分别携带病理意义明确的罕见型融合基因CPSF6-RARG和NUP98-RARG。患者1用全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗无效,经去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷（IA方案）治疗后获完全缓解,之后行造血干细胞移植,处于持续缓解状态。患者2和患者3对全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗以及标准的AML 3+7化疗方案无效。患者2经改用高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷（HHT+A-arc）化疗方案有效,处于持续缓解状态。患者3治疗无效死于脑出血。3.成功构建CPSF6-RARG慢病毒表达质粒,通过感染NB4细胞发现CPSF6-RARG主要定位于细胞核中。进一步实验发现,在NB4细胞中过表达RARG和CPSF6-RARG都可以抑制ATRA诱导的CD11b表达。在32Dcl-3细胞过表达CPSF6-RARG以及RARG可以明显抑制IL3剥夺导致的细胞生长抑制,并可以抑制IL3剥夺诱导的细胞凋亡,但是在IL3存在的情况下对32Dcl-3细胞生长没有影响。另外,过表达CPSF6-RARG以及RARG可以明显抑制G-CSF诱导的32Dcl-3细胞分化。在P53缺失的骨髓造血干细胞中过表达CPSF6-RARG可导致小鼠发生白血病特征,通过PCR能够检测到发病小鼠骨髓细胞表达CPSF6-RARG,同时存在P53缺失,而在小鼠胸腺中同样可以看到P53缺失,但是没有CPSF6-RARG的基因。蛋白质免疫印迹（Western Blot,WB）显示小鼠骨髓细胞中存在CPSF6-RARG融合蛋白,但是在小鼠胸腺以及对照小鼠中未见CPSF6-RARG融合蛋白的表达。细胞形态学分析显示小鼠骨髓白血病细胞类似于髓系前体细胞特征,流式细胞分析发现该类细胞主要表达CD34、Sca-1、CD117、部分表达Gr-1,不表达CD3、CD19、B220等B和T淋巴细胞抗原。表明在P53缺失的情况下CPSF6-RARG可导致小鼠发生AML。结论:1.APL免疫表型可出现跨系表达、主要以淋系CD2为主,跨系表达与患者初诊WBC、PT、NCCN预后分层、FLT3-ITD突变明显相关。APL患者的染色体核型和FISH信号模式与临床和实验室特征无明显相关性。FLT3-ITD突变阳性与患者初诊WBC、NCCN预后分层,免疫表型特点明显相关,是患者预后不良的指标。2.PML-RARA融合基因阴性的变异型APL临床表型,骨髓细胞形态学特征以及免疫学特征等和PML/RARA所致APL高度相似,但其发病机制不同,对ATRA和ATO治疗的敏感性以及预后也不相同。应用转录组测序可准确分析患者中可能存在的少见型融合基因,为APL进一步分型和精准治疗提供实验支持和理论依据。3.过表达RARG和CPSF6-RARG可以抑制ATRA诱导的NB4细胞分化、抑制IL3剥夺导致的32Dcl-3细胞生长抑制、凋亡以及抑制G-CSF诱导32Dcl-3细胞分化成熟作用。同时表达CPSF6-RARG联合P53缺失可导致小鼠出现AML表型。
杨雪[8]（2021）在《干扰素通路及干扰调节因子在急性早幼粒细胞白血病中的功能及治疗探索》文中研究说明研究背景:急性早幼粒细胞白血病（APL）在临床和生物学上是急性髓系白血病（AML）中的一种特殊类型。98%的APL患者存在15号和17号染色体易位形成的PML-RARα（PR）融合基因,以早幼粒细胞阶段分化阻滞和髓系干/祖细胞自我更新的表型为特征。全反式维甲酸（ATRA）和亚砷酸（ATO）的联合应用使绝大多数APL患者治愈,但仍有少数患者对联合治疗耐药或出现缓解后的复发。除了 PML-RARα中PML和RARα的点突变作为常见原发及获得性耐药的原因以外,患者携带PML-RARα以外的不典型RARα融合基因也可能出现对ATRA和ATO的标准治疗方案不敏感。融合基因TBLR1-RARα（TR）是我们实验室在2014年发现的新型APL融合基因（Blood,2014）。在前期工作中,我们发现较之于野生型RARα,TR可以募集更多转录抑制复合物,从而对RARα靶基因产生抑制作用。在ATRA的作用下,TR融合蛋白能够被ATRA降解,且呈现剂量依赖性,并诱导细胞分化。随后我们成功构建了 TBLR1-RARα可移植小鼠模型,验证了 TR融合基因在造血干/祖细胞层面的分化阻滞和自我更新表型,通过连续传代证实了TR融合基因具有独立的致白血病能力。研究目的:虽然在体外实验中观察到ATRA可以诱导TR白血病细胞分化,但在小鼠模型体内实验中2.5mg/kg的单药ATRA或联合ATO均不能延长TR小鼠的生存。与此类似,临床上携带TR融合基因的APL患者亦无法在ATRA和ATO的经典治疗方案下获得完全缓解。因此,研究TR白血病的药物表型,挖掘TR白血病独特的分子通路并寻找潜在的治疗靶点具有重要性和必要性。在本研究中,我们旨在回答以下两个关键问题:（1）TR白血病为何对ATRA和ATO的经典治疗方案“无效”?（2）靶向其他分子通路的药物联合ATRA治疗能否改善TR白血病的预后?通过和经典的PR白血病进行多层次对比,可以更全面地理解TR白血病的“耐药”表型;探索TR白血病独特的分子通路,目的在于寻找潜在的药物靶点,弥补TR白血病“耐药”情形下治疗领域的空缺。研究罕见RARα融合基因的分子通路机制,有助于改善TR-APL患者的临床预后,同时为此类携带罕见RARα融合基因的APL患者提供更多的治疗选择,推动APL成为真正意义上可被“治愈”的白血病。研究方法:我们构建了可诱导表达TR和PR两种融合蛋白的白血病细胞系模型,以更有效地挖掘TR融合基因直接调控的分子通路。可诱导表达系统的优势在于:（1）可逆性、灵活性、可重复性好;（2）高转染效率和高度特异性,几乎不激活靶点以外的基因;（3）背景异质性极低,可在早期瞬时表达目的基因并体现目的基因表达后的直接结果。我们对诱导表达24h和48h的TR和PR白血病细胞进行转录组测序（RNA-seq）和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）,基于生信分析数据探索TR白血病中可能发挥关键作用的分子通路。通过体外功能表型实验多角度验证对比TR和PR白血病的药物表型,最后利用TR小鼠模型在体内验证靶向分子通路药物对预后的影响。研究结果:转录组测序富集分析显示干扰素（IFN）通路在TR白血病中显着下调,而此现象则未见于PR白血病。同时ChIP-seq结果显示TR的表达诱导了干扰素调节因子（IRF）家族转录因子的显着富集,提示IFN通路在TR白血病中可能发挥关键作用。因此,我们使用TypeⅠ IFNs和IFNγ治疗TR和PR白血病细胞,并对比标准方案中ATRA和ATO的疗效。研究结果如下:（1）融合蛋白的降解层面:ATRA对TR和PR融合蛋白均有降解作用,但ATO只能降解PR融合蛋白,而不能降解TR融合蛋白。ATRA剂量的增加可进一步促进TR融合蛋白的降解。Type Ⅰ IFNs和IFNγ可上调PML和PR融合蛋白,但不会上调TBLR1和TR融合蛋白。IFN增加PR融合蛋白的表达提示在PR白血病中使用IFN治疗需谨慎,因为融合蛋白的增加可能加重白血病的进展。而在TR中IFN则不会引起融合蛋白表达水平的增加,提示在TR白血病中使用IFN治疗相对安全。此外,IFN在TR中还可通过上调野生型PML发挥抑癌作用。（2）白血病表型层面:TypeⅠ IFNs和IFNγ单药均不能诱导白血病细胞分化,但在TR白血病中IFN协同100nM ATRA可促进分化且达到和1μM ATRA相近的终末分化水平。ATO可促进PR白血病细胞的凋亡,但不能引起TR白血病细胞的凋亡。相反,TypeⅠ IFNs和IFNγ单药即可促进TR白血病细胞的凋亡。较高剂量的ATRA和TypeⅠ IFNs均可降低TR小鼠白血病细胞的集落形成能力和自我更新能力,但IFNγ和ATO似乎会在较早或较晚阶段增加集落的数量或大小。（3）小鼠生存体内实验:15mg/kg和25mg/kg的ATRA可以显着延长小鼠生存。ATRA联合IFNγ组较之于DMSO组无生存优势,和体外集落形成实验结果一致,推测IFNγ可能增加了 TR白血病细胞的自我更新能力。Type Ⅰ IFNs联合ATRA虽能延长TR小鼠的生存,但较之于单药ATRA并没有彰显明显优势。一方面可能和干扰素未达到发挥疗效的足够血药浓度有关;另一方面,TR白血病的发生发展可能并不完全依赖I型IFN通路的激活水平。研究结论:1)第一,ATO在TR白血病中是“无效”的。ATO不能促进TR融合蛋白的降解、细胞凋亡和自我更新的丢失。ATO的耐药可能和TR中不存在PML NB的破坏,因此ATO无法通过促进PML NB恢复的途径来激活p53和降低自我更新有关。2)第二,ATRA在TR白血病中是“不够”的。虽然低剂量ATRA就足以促进细胞分化,但提高ATRA的剂量可促进融合蛋白的降解,并减少TR白血病细胞的集落形成能力,最终带来生存获益。在TR白血病中,高剂量ATRA降低自我更新的潜能显然不依赖于PR中的PML NBs重组,其中原因需更多探索。3)第三,I型干扰素在TR白血病中是“有希望”的。一方面,IFN治疗不会上调融合蛋白表达因而加重白血病的进展。另一方面,IFN治疗诱导了细胞的凋亡、协同ATRA促进分化并表现了自我更新降低的潜能,体现了抗白血病的疗效。这可能和IFN上调了抑癌基因PML的表达有关。研究背景:干扰素调节因子（IRFs）是一类参与调控天然免疫和适应性免疫反应的转录因子。IRFs转录因子家族包括IRF1～IRF9共9个成员,其N端为具有高度同源性的DNA识别结构域（DBD）,主要识别并结合启动子序列中含有干扰素刺激反应元件（ISRE）的靶基因,C端包含不同类型的IRF相关结构域（IAD）,主要介导特异性IRF与其他家族成员的蛋白发生相互作用。较之于IRFs家族其他成员,IRF9由于相关研究较少曾被称作“被遗忘的干扰素调节因子”。I型IFN通路中IRF9主要通过和STAT1和STAT2构成ISGF3复合体进而激活下游的干扰素刺激基因（ISGs）发挥作用。IRFs依赖的通路异常（激活或抑制）与肿瘤和炎症相关,提示IRFs这类蛋白可作为潜在的治疗靶点。其中一些IRFs参与调控白细胞的发育,因此和白血病的发生发展也密切关联。此外,在携带RARa融合基因的急性早幼粒细胞白血病（APL）中,干扰素（IFN）通路和维甲酸（RA）通路存在多种交互对话。部分IRFs的启动子调控区同时有干扰素反应元件和维甲酸反应元件的存在,可同时作为IFN靶基因和RARα靶基因发挥作用。IRF9是否直接参与RA通路的转录调控目前暂无相关研究。研究目的:研究IRF9在APL中的作用及其与RARα的调控关系,探索APL中潜在的治疗靶点。研究方法:构建可诱导表达IRF9的急性早幼粒细胞白血病NB4细胞系模型,在体外验证IRF9过表达后的白血病细胞表型,通过生物信息学方法预测IRF9基因启动子序列可能有RARα转录因子的结合并扩增了相应启动子片段并进行了双荧光素酶报告基因实验。研究结果:IRF9在急性早幼粒细胞白血病中下调。基于我们此前构建的TBLR1-RARα和PML-RARα可诱导表达模型的转录组测序结果,我们在IFN通路中发现IRF9可同时被TR和PR两种RARα融合基因诱导下调,且这种下调可被ATRA挽救。IRF9的诱导表达可促进NB4细胞分化且与较低剂量ATRA（10nM和100nM）有协同促分化作用,并降低NB4细胞的集落形成能力。双荧光素酶报告基因实验未发现IRF9被RARα或RARα融合基因直接调控的证据,不排除存在远端调控或间接调控的可能。
李萌[9]（2021）在《低剂量PRF诱导的人急性早幼粒细胞白血病NB4细胞自噬与分化的作用机制》文中研究说明研究目的急性早幼粒细胞白血病（APL）具有特征性的t（15;17）（q22;q21）,表达PML-RARα融合基因及蛋白,导致髓系细胞的正常发育分化受阻,是发生APL的关键因素。作为一种经典的诱导分化剂,全反式维甲酸（ATRA）已经广泛地应用于APL的临床治疗,与三氧化二砷（ATO）具有协同效应,被公认为是肿瘤靶向治疗最成功的范例。它们可以直接或协同作用于PML-RARα融合蛋白,经过泛素-蛋白酶或自噬这两种途径降解致病靶蛋白,又或抑制mTOR激酶从而激活自噬降解融合蛋白,继而促进APL细胞分化。葛根总黄酮（PRF）是葛根的主要有效成分之一,课题组前期研究发现,PRF诱导多种急性白血病细胞株凋亡,以NB4细胞最为显着。近几年来课题组对上述研究结果的分子机制开展原创性渐进性的探索,取得了良好的研究结果。近年来我们发现低浓度PRF（10μg/ml）虽可有效抑制NB4细胞增殖,但并未观察到细胞凋亡,但BCL-2、ERK磷酸化水平和Beclin1蛋白表达却明显增加,与30～50μg/ml PRF处理组变化趋势一致。那么,较低剂量（10μg/ml）的PRF诱导NB4细胞自噬与凋亡有何关联?与细胞分化有无必然联系?自噬在其中可能的作用机制是什么?诸如此类的问题引发了我们进一步深入研究的兴趣,因此,结合相关文献,本研究拟探讨低剂量PRF诱导的NB4细胞自噬在NB4细胞生存及转归中的作用,利用自噬以及MEK/ERK相关信号分子的变化等揭示可能的分子机制。研究方法1.低剂量PRF对NB4细胞自噬表达的影响NB4细胞经梯度浓度（0、5、10、15μg/ml）PRF处理48h,采用蛋白免疫印迹法（Western Blot,WB）检测自噬相关蛋白LC3-Ⅱ、Beclin1的表达变化;qRT-PCR（quantitative Real-time PCR）技术检测自噬相关基因 ATG5、Beclin1的表达变化;10μg/mlPRF作用48h后,单丹磺酰尸胺（MDC）染色及透射电镜技术检测NB4细胞中自噬小体的变化。2.自噬在低剂量PRF诱导NB4细胞分化的作用NB4细胞经3MA（5mM）预处理1h后,再给予PRF（10μg/ml）作用48h,采用WB检测自噬相关蛋白LC3-Ⅱ、Beclin1以及PML-RARα融合蛋白的表达变化;采用瑞士-吉姆萨染色（Giemsa-Wright’s staining）检测NB4细胞形态学改变情况;采用流式细胞术（FCM）来检测NB4细胞表面分化抗原CD1 1b的表达阳性率以及细胞改变。3.低剂量PRF诱导NB4细胞自噬及分化可能的分子机制NB4细胞经10μg/mlPRF作用48h后,运用WB检测MEK和ERK1蛋白的表达水平。采用该通路抑制剂SCH772984（10μM）预处理NB4细胞1h后,再给予 10μg/mlPRF 作用 48h,WB 检测 ERK1、LC3-Ⅱ、PML-RARα 蛋白表达的变化;MDC染色和Giemsa-Wright’s staining观察NB4细胞中酸性自噬溶酶体和细胞形态学的变化;运用FCM检测NB4细胞表面分化抗原CD1 1b的表达以及细胞周期变化;qRT-PCR技术分析不同浓度梯度（0、5、10、15μg/ml）PRF作用48h后的NB4细胞以及抑制剂SCH772984（10μM）预处理后ERK1、LC3-Ⅱ、PML-RARα在mRNA水平的表达。研究结果1.PRF体外可诱导NB4细胞自噬。PRF（10μg/ml）药物作用48h后自噬水平提升明显,自噬相关蛋白LC3-Ⅱ及Beclin1的表达升高;ATG5及Beclin1在mRNA水平表达增多;PML-RARα融合蛋白在mRNA水平表达减少;细胞中自噬小体的数量增多。2.自噬抑制剂3MA（5mM）预处理1h,再予以PRF（10μg/ml）作用48h后,自噬相关蛋白LC3-Ⅱ、Beclin1的表达下调,融合蛋白PML-RARα的表达下调,Beclin1、LC3-Ⅱ、MEK、ERK1在mRNA水平表达减少,PML-RARα融合蛋白在mRNA水平表达增多;抑制NB4细胞向正常粒细胞分化的形态学也发生改变,阻断自噬也降低了 PRF诱导的CD11b表达下降,抑制了细胞周期阻滞在G0/G1期的现象。3.PRF（10μg/ml）作用NB4细胞48h后可显着上调MEK和ERK1的蛋白表达水平。通路抑制剂SCH772984（10μM）预处理1h后,10μg/ml PRF诱导的ERK1、LC3-Ⅱ的蛋白表达及PML-RARα的降解程度均受抑,Beclin1、LC3-Ⅱ、MEK、ERK1在mRNA水平表达减少,PML-RARα融合蛋白在mRNA水平表达增多;NB4细胞中酸性自噬溶酶体比例下降,抑制细胞形态改变,表面分化抗原CD11b表达下调,表明NB4细胞分化受阻。结论低剂量（10μg/ml）PRF通过激活MEK/ERK信号通路促进NB4细胞的自噬,引起致癌蛋白PML-RARα的降解,最终诱导NB4细胞向正常粒细胞分化。低剂量（10μg/ml）PRF诱导的NB4细胞自噬与分化之间的关系有待进一步通过体内实验验证。
杜妍[10]（2021）在《ATPR通过调控RARα/LDHB/ERK分子轴诱导急性髓系白血病细胞分化及机制研究》文中研究表明急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的典型特征是髓系造血干/祖细胞的分化受阻。过去40年的治疗标准方案为“3+7”方案（蒽环类药物联合阿糖胞苷）,但是其副作用较大。不同于传统化学疗法,诱导分化疗法是通过药物选择性的诱导肿瘤细胞分化成正常细胞,而对正常的组织细胞没有明显的毒副作用。虽然作为一种经典的诱导分化药物,ATRA已经广泛应用于AML的临床治疗,但是ATRA仅对AML中10%的M3型的急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）有效,并且治疗过程中复发的患者往往会产生ATRA耐药或维甲酸综合征。因此研究出低毒且高效的新型诱导分化剂具有重大意义。本课题组以ATRA为原型,合成的全新化合物代表4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（4-amino-2-trifluoromethyl-phenyl retinate,ATPR）,已被证实在体内外对血液系统肿瘤均具有较强的诱导分化活性,但其在AML中的作用机制尚未阐明。异常的糖代谢是肿瘤细胞的主要特征之一。在有氧环境中,肿瘤细胞优先采用糖酵解途径而不是氧化磷酸化来提供能量,这种糖代谢的异常有助于多药耐药,并显着增加了肿瘤的复发率和死亡率,所以利用肿瘤细胞异常糖代谢的特征来锁定肿瘤细胞,可以更高效安全的靶向治疗肿瘤并改善患者预后。近年来的文献报道指出,在多种AML细胞系以及AML患者原代细胞中均存在较高的糖酵解水平,并且AML患者血清中糖酵解相关分子乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）的水平也与化疗后出现的耐药与复发现象呈现正相关。这些结果提示,通过调控糖酵解途径靶向治疗AML,可能为未来探索AML治疗提供了新的思路。本课题组采用蛋白质组学对ATPR以及ATRA作用于NB4细胞分析后发现,与ATRA不同,ATPR可以选择特异性的下调糖酵解途径中的一种特殊催化酶,乳酸脱氢酶B（lactate dehydrogenase B,LDHB）,提示LDHB可能在ATPR诱导白血病细胞分化中发挥了潜在作用。本课题拟通过深入研究LDHB基因在ATPR诱导AML细胞分化中的作用及分子机制,为ATPR更好的应用于AML诱导分化治疗奠定理论基础。目的:通过体内外实验阐明LDHB在ATPR诱导AML细胞分化中的作用及分子机制。方法:1.维甲酸受体在ATPR诱导AML细胞分化中的作用采用CCK-8实验检测不同浓度ATPR（10-9-10-5 M,72 h）对不同AML细胞（NB4、HL-60、KG-1、U937和MOLM-13）生长活力的影响;采用Western blotting实验检测不同时间ATPR（10-6 M,24-72 h）对AML细胞系（NB4和MOLM-13）维甲酸受体（RARα,RARβ和RARγ）以及NB4特有的PML-RARα融合蛋白表达的影响;采用q RT-PCR检测不同时间ATPR（10-6 M,24-72 h）对AML细胞系（NB4和MOLM-13）维甲酸受体（RARα,RARβ和RARγ）以及下游靶基因（CRABP2和CYP26A1）的m RNA表达的影响;采用流式细胞术检测RARα抑制剂Ro41-5253对ATPR作用下NB4和MOLM-13细胞周期和分化的影响。Western blotting实验检测Ro41-5253对ATPR作用下周期相关蛋白（Cyclin A2,CDK4和Cyclin D3）和分化相关蛋白（PU.1）的影响。2.LDHB在ATPR诱导AML细胞分化中的作用采用CCK-8实验检测不同浓度糖酵解抑制剂2-DG（1 m M-16 m M,72 h）对不同AML细胞系（HL-60,KG-1,NB4和MOLM-13）生长活力的影响;采用蛋白质组学检测ATPR和ATRA作用于NB4细胞蛋白质表达的差异;在TCGA数据库中分析LDHB基因在不同AML患者中的表达情况;采用Western blotting实验检测正常人外周血、AML初诊病人外周血/骨髓血以及不同的AML细胞系（HL-60,KG-1,NB4和MOLM-13）中LDHB基因蛋白的表达;采用Western blotting实验检测不同浓度和时间ATPR（10-7-10-5 M,24-72 h）作用下LDHB的蛋白表达;ATPR（10-6 M,72 h）处理前1 h加入RARα抑制剂Ro41-5253（10-5 M）,采用Western blotting实验检测Ro41-5253对ATPR作用下LDHB蛋白表达的影响。使用携带LDHB sh RNA的慢病毒构建LDHB稳定沉默的NB4和MOLM-13细胞模型,采用免疫荧光和Western blotting实验验证稳定沉默LDHB细胞模型的构建;采用CCK-8以及KI67染色实验检测沉默LDHB对NB4和MOLM-13细胞增殖的影响,采用瑞士吉姆萨染色、NBT染色以及流式细胞术（检测分化相关蛋白CD11b和CD14）实验检测沉默LDHB对NB4和MOLM-13细胞分化的影响,采用流式细胞术实验检测沉默LDHB对NB4和MOLM-13细胞周期的影响;使用慢病毒构建稳定沉默LDHB的NB4和MOLM-13细胞模型,筛选构建成功的细胞后,采用皮下注射稳定沉默LDHB的NB4和MOLM-13细胞构建NCG皮下移植瘤小鼠模型,观察沉默LDHB对NB4和MOLM-13细胞成瘤能力的影响。采用免疫组织化学染色观察沉默LDHB对增殖蛋白（KI67）和分化蛋白（CD11b）表达的影响。转染LDHB过表达质粒构建过表达LDHB的NB4和MOLM-13细胞模型,采用免疫荧光和Western blotting实验验证过表达LDHB细胞模型的构建;转染LDHB过表达质粒后,同时给予ATPR（10-6 M,72 h）处理,采用流式细胞术（分化相关蛋白CD11b）检测过表达LDHB对ATPR作用下细胞分化的影响,采用免疫荧光实验（增殖相关蛋白KI67染色）检测过表达LDHB对ATPR作用下细胞增殖的影响。3.Raf/MEK/ERK信号通路在ATPR诱导AML细胞分化中的作用采用Western blotting实验检测不同浓度ATPR（10-5-10-7 M,72 h）作用后NB4和MOLM-13细胞中Raf,p-MEK/MEK和p-ERK/ERK蛋白的表达;ATPR（10-6M,72 h）处理前1 h加入RARα抑制剂Ro41-5253（10-5 M）预处理,同样采用Western blotting实验检测Ro41-5253对ATPR作用下NB4和MOLM-13细胞中Raf,p-MEK/MEK和p-ERK/ERK蛋白表达的影响;采用Western blotting实验检测沉默LDHB对NB4和MOLM-13细胞中Raf,p-MEK/MEK和p-ERK/ERK蛋白表达的影响;ATPR（10-6 M,72 h）处理时加入MEK抑制剂PD98059（10-5 M）预处理,同样采用Western blotting实验检测PD98059对ATPR作用下NB4和MOLM-13细胞周期相关蛋白（Cyclin A2,CDK4和Cyclin D3）和分化相关蛋白（PU.1）的影响。4.ATPR对NOD/SCID小鼠NB4细胞腹水移植瘤模型的影响体内通过NOD/SCID鼠腹腔注射NB4细胞,构建AML腹水移植瘤模型,分别进行腹腔注射ATPR（5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg）以及阿霉素（1 mg/kg）给药,记录小鼠一般情况和生存期,HE染色检测主要脏器（肝、脾、肾）的病理变化。结果:1.维甲酸受体在ATPR诱导AML细胞分化中的作用3/5AML细胞系（HL-60,KG-1,NB4,MOLM-13和U937）对ATPR均敏感,其中NB4和MOLM-13细胞系对ATPR最为敏感,且最佳作用浓度为10-6 M,最佳作用时间为72 h;与对照组相比,ATPR可以成时间依赖性的增加NB4和MOLM-13细胞中RARα和RARβ受体的m RNA和蛋白表达,降低NB4细胞特有的PMLRARα融合蛋白的表达,而对RARγ受体的m RNA和蛋白表达几乎没有影响。ATPR同样可以增加下游靶基因（CRABP2和CYP26A1）的m RNA表达;提前加入RARα受体抑制剂Ro41-5253可以阻断ATPR诱导NB4和MOLM-13细胞分化和G0/G1期周期阻滞作用。2.LDHB在ATPR诱导AML细胞分化中的作用与对照组相比,加入糖酵解抑制剂2-DG后可以成浓度依赖性的抑制AML细胞系（HL-60,KG-1,NB4和MOLM-13）的生长活力,其中NB4细胞对2-DG作用最为敏感;蛋白质组学结果显示,与ATRA相比,ATPR可以在NB4细胞中特异性的下调LDHB基因的蛋白表达;TCGA数据库显示LDHB基因在多种AML类型中均呈现高表达;与正常人外周血相比,LDHB在AML患者外周血/骨髓血以及不同的AML细胞系（HL-60、NB4、KG-1和MOLM-13）中表达增加;在NB4和MOLM-13细胞中,ATPR可以呈浓度和时间依赖性的抑制LDHB基因的表达;Ro41-5253可以逆转ATPR对LDHB基因的抑制作用。在体外实验中,沉默LDHB可以诱导NB4和MOLM-13细胞分化及增殖抑制;在体内实验中,沉默LDHB可以通过诱导细胞分化和增殖抑制进而阻碍NB4和MOLM-13细胞移植瘤生长;过表达LDHB可以逆转ATPR诱导NB4和MOLM-13细胞分化和增殖抑制作用。3.Raf/MEK/ERK信号通路在ATPR诱导AML细胞分化中的作用与对照组相比,ATPR可以呈浓度依赖性的激活NB4和MOLM-13细胞中Raf/MEK/ERK信号通路相关蛋白的表达;提前加入RARα受体抑制剂Ro41-5253可以阻断ATPR激活NB4和MOLM-13细胞中Raf/MEK/ERK信号通路相关蛋白表达的作用;与对照组相比,沉默LDHB可以激活NB4和MOLM-13细胞中Raf/MEK/ERK信号通路相关蛋白的表达;加入MEK抑制剂（PD98059）可以逆转ATPR诱导NB4和MOLM-13细胞分化和G0/G1期周期阻滞作用。4.ATPR对NOD/SCID小鼠NB4细胞腹水移植瘤模型的影响连续两天腹腔注射环磷酰胺150 mg/kg,100 mg/kg,50 mg/kg均可抑制NOD/SCID小鼠免疫能力;NOD/SCID小鼠连续两天腹腔注射环磷酰胺150 mg/kg后,再进行腹腔注射NB4细胞可以在腹腔形成腹水以及实体瘤,并且浸润到肝,脾,肾等器官中,对正常组织结构进行破坏;ATPR（5 mg/kg,10 mg/kg和20 mg/kg）可以缓解NB4细胞对组织脏器的浸润与破坏,并且诱导腹水以及实体瘤细胞分化成熟;ATPR为10 mg/kg和20 mg/kg剂量可以明显延长小鼠生存期。结论:1.ATPR可能是通过RARα/LDHB/ERK分子轴发挥诱导AML细胞分化的作用。2.ATPR（10 mg/kg和20 mg/kg）可以促进NOD/SCID小鼠腹水移植瘤模型腹部实体瘤细胞分化成熟,抑制白血病细胞对NOD/SCID小鼠组织脏器的浸润,并明显延长NOD/SCID小鼠腹水移植瘤模型生存期。
二、两种剂量维甲酸治疗早幼粒细胞白血病的观察研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、两种剂量维甲酸治疗早幼粒细胞白血病的观察研究（论文提纲范文）
（1）全口服无化疗方案与化疗方案治疗急性早幼粒细胞白血病疗效对比（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.4 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 2组早期死亡率、CR率及首次达CR时间比较 |
| 2.2 2组复发率及总生存率比较 |
| 2.3 2组凝血功能相关指标比较 |
| 2.4 2组PML-RARa融合基因转阴情况 |
| 2.5 2组MRD监测情况 |
| 2.6 2组主要不良反应情况 |
| 3 讨论 |
（3）亚砷酸系统疗法治疗急性早幼粒细胞白血病回顾分析（论文提纲范文）
| 1 临床资料 |
| 2 治疗方法 |
| 2.1 初发治疗 |
| 2.2 巩固治疗 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
（4）益气养阴法联合化疗治疗成人急性白血病的系统评价及Meta分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1 文献纳入标准 |
| 2 排除标准 |
| 3 文献检索 |
| 4 资料筛选 |
| 5 数据提取 |
| 6 文献的偏倚风险评估及质量评价 |
| 7 数据分析 |
| 结果 |
| 1 检索结果 |
| 2 入选研究的基本特征 |
| 2.1 研究人群 |
| 2.2 干预措施 |
| 2.3 结局指标 |
| 2.4 偏倚及文献质量评价 |
| 3 Meta 统计分析结果 |
| 3.1 主要结局指标 |
| 3.2 次要结局指标 |
| 3.3 安全性指标 |
| 3.4 亚组分析 |
| 3.5 发表偏倚 |
| 3.6 敏感性分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 益气养阴法治疗急性白血病的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（5）阻断CXCR4对移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病影响的研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 趋化因子及其受体 |
| 1.2 趋化因子CXCL12及其受体CXCR4 |
| 1.2.1 CXCL12/CXCR4概述 |
| 1.2.2 CXCL12/CXCR4在生理过程与病理状态中的作用 |
| 1.3 CXCR4在急性髓系白血病中的研究进展 |
| 1.3.1 CXCR4在AML细胞向骨髓归巢及定居中的作用 |
| 1.3.2 AML细胞CXCR4的表达与调控 |
| 1.3.3 CXCR4表达与AML患者临床特征及预后的关系 |
| 1.3.4 CXCR4作为AML治疗靶点的研究进展 |
| 1.4 CXCR4在急性淋巴细胞白血病中的研究进展 |
| 1.4.1 CXCR4在ALL病理机制中的作用 |
| 1.4.2 ALL细胞CXCR4的表达与调控 |
| 1.4.3 CXCR4与ALL细胞髓外浸润 |
| 1.4.4 CXCR4在ALL中的预后意义 |
| 1.4.5 CXCR4作为ALL治疗靶点的研究进展 |
| 1.5 CXCL12/CXCR4在造血干细胞移植中的研究进展 |
| 1.5.1 阻断CXCR4在造血干细胞动员中的应用 |
| 1.5.1.1 阻断CXCR4与自体造血干细胞动员 |
| 1.5.1.2 阻断 CXCR4 与 allo-HCT 供者造血干细胞动员 |
| 1.5.1.3 其他阻断 CXCR4 的动员剂 |
| 1.5.2 阻断CXCR4在allo-HCT预处理中的应用 |
| 1.5.3 阻断CXCR4在allo-HCT后的应用 |
| 1.6 总结与展望 |
| 第2章 阻断CXCR4增强异基因淋巴细胞回输后移植物抗白血病效应 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 患者白血病样本与异基因淋巴细胞样本采集 |
| 2.2.2 实验动物 |
| 2.2.3 主要实验试剂、耗材与仪器 |
| 2.2.4 主要溶液配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 临床患者白血病细胞分离 |
| 2.3.2 患者来源异种移植模型(PDX)构建 |
| 2.3.3 异基因淋巴细胞分离与回输 |
| 2.3.4 AMD3100皮下注射 |
| 2.3.5 小鼠外周血细胞流式细胞仪检测 |
| 2.3.6 牺牲小鼠检测各脏器白血病细胞 |
| 2.3.7 统计学方法 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 本研究3例B-ALL患者临床特征 |
| 2.4.2 患者B-ALL细胞CXCR4表达及其体内动员反应 |
| 2.4.3 ALI来源的正常B细胞在PDX小鼠体内快速消失 |
| 2.4.4 ALI联合AMD3100可有效清除PDX小鼠骨髓白血病细胞 |
| 2.4.5 化疗预处理桥接ALI联合AMD3100可有效清除高白血病负荷PDX模型小鼠骨髓白血病细胞 |
| 2.5 讨论 |
| 第3章 阻断CXCR4增强异基因造血干细胞移植后移植物抗白血病效应 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 实验细胞 |
| 3.2.2 实验动物 |
| 3.2.3 主要实验试剂、耗材与仪器 |
| 3.2.4 主要溶液配制 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 原代白血病小鼠的构建 |
| 3.3.2 小鼠allo-HCT |
| 3.3.3 AMD3100皮下注射 |
| 3.3.4 小鼠外周血白血病细胞的检测 |
| 3.3.5 受体小鼠各脏器流式检测 |
| 3.3.6 统计学方法 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 Notch1-T-ALL与MLL-AF9-AML细胞CXCR4表达与体内动员反应 |
| 3.4.2 AMD3100增强allo-HCT后GVL效应 |
| 3.4.3 AMD3100与allo-HCT后受体小鼠外周血供体T细胞扩增有关 |
| 3.4.4 AMD3100与allo-HCT后受体小鼠外周血供体CD8+记忆T细胞扩增有关 |
| 3.5 讨论 |
| 第4章 阻断CXCR4对移植物抗宿主病与供体造血细胞植入的影响 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 实验细胞 |
| 4.2.2 实验动物 |
| 4.2.3 主要实验试剂、耗材与仪器 |
| 4.2.4 主要溶液配制 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 原代T-ALL种子小鼠的构建 |
| 4.3.2 流式染色检测调节性T细胞 |
| 4.3.3 小鼠异基因造血干细胞移植 |
| 4.3.4 AMD3100皮下注射 |
| 4.3.5 小鼠急性与慢性GVHD模型的评估 |
| 4.3.6 小鼠活体骨髓穿刺 |
| 4.3.7 组织病理检测 |
| 4.3.8 小鼠外周血白血病细胞的检测 |
| 4.3.9 受体小鼠各脏器流式检测 |
| 4.3.10 统计学方法 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.1 小鼠骨髓免疫细胞CXCR4的表达及其对AMD3100的动员反应 |
| 4.4.2 AMD3100对allo-HCT后急性GVHD的影响 |
| 4.4.3 AMD3100对allo-HCT后慢性GVHD的影响 |
| 4.4.4 AMD3100对allo-HCT后供体细胞植入的影响 |
| 4.5 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在校期间的学术业绩 |
| 致谢 |
（7）急性早幼粒细胞白血病临床特征及罕见融合基因CPSF6-RARG的致病作用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 212 例APL患者的临床实验室特征及其与预后关系 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 免疫分型 |
| 1.3 染色体核型分析 |
| 1.4 FISH检测 |
| 1.5 基因组DNA、RNA的提取以及PCR扩增 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 免疫表型特点分析 |
| 2.2 FISH荧光信号模式特点 |
| 2.3 染色体核型特点 |
| 2.4 伴FLT3-ITD突变情况 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 变异型APL患者的临床实验室特征及预后情况 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 免疫分型 |
| 1.3 染色体核型分析 |
| 1.4 FISH检测 |
| 1.5 基因组DNA、RNA的提取以及PCR扩增 |
| 1.6 转录组测序 |
| 1.7 融合基因分析 |
| 1.8 逆转录PCR(RT-PCR)和Sanger测序 |
| 2 结果 |
| 2.1 3 例患者的临床和实验室特征 |
| 2.2 转录组测序和融合基因分析 |
| 2.3 RT-PCR和 Sanger测序验证融合基因 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 CPSF6-RARG致病机制初探 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 主要仪器设备 |
| 1.2 主要的试剂 |
| 1.3 主要试剂配方 |
| 1.4 细胞培养 |
| 1.5 RNA提取 |
| 1.6 PCR扩增 |
| 1.7 扩增产物纯化 |
| 1.8 质粒构建 |
| 1.9 慢病毒包装 |
| 1.10 细胞感染 |
| 1.11 免疫荧光分析 |
| 1.12 MTT实验 |
| 1.13 细胞凋亡分析 |
| 1.14 蛋白免疫印迹分析 |
| 1.15 小鼠骨髓干细胞分离与培养 |
| 1.16 小鼠骨髓移植实验 |
| 1.17 骨髓细胞瑞氏染色-形态分析 |
| 1.18 流式细胞分析小鼠骨髓细胞免疫表型 |
| 2.结果 |
| 2.1 CPSF6、RARG和 CPSF6-RARG定位于细胞核 |
| 2.2 RARG和 CPSF6/RARG抑制ATRA诱导NB4 细胞分化 |
| 2.3 建立稳定表达CPSF6-RARG的32Dcl-3 细胞株 |
| 2.4 CPSF6-RARG抑制IL3 剥夺介导的32Dcl-3 细胞的凋亡 |
| 2.5 CPSF6-RARG抑制G-CSF诱导32Dcl-3 细胞分化 |
| 2.6 CPSF6-RARG联合P53 缺失诱导小鼠发生髓系白血病 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第四部分 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 伴 RAR 易位的急性早幼粒细胞白血病临床预后特征的研究进展 |
| 参考文献 |
（8）干扰素通路及干扰调节因子在急性早幼粒细胞白血病中的功能及治疗探索（论文提纲范文）
| 第一部分 TBLR1-RARα急性早幼粒细胞白血病的耐药表型和靶向干扰素通路的治疗研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 一.急性早幼粒细胞白血病的分子机制和靶向治疗 |
| (一) PML-RARA融合蛋白的致白血病机制 |
| (二) ATRA和ATO治疗APL的作用机制 |
| (三) APL新融合基因TBLR1-RARα的功能表型 |
| 二.干扰素信号通路和肿瘤免疫 |
| (一) 干扰素信号通路 |
| (二) 干扰素在血液肿瘤中的应用 |
| 第二章 材料与方法 |
| 一.实验材料 |
| (一) 细胞系和实验动物 |
| (二) 药物和试剂 |
| (三) 实验所用质粒 |
| (四) 实验所用仪器 |
| 二.实验方法 |
| (一) 试剂配制 |
| (二) 细胞培养 |
| (三) RNA提取、逆转录cDNA及实时荧光定量PCR(qPCR) |
| (四) 蛋白质免疫印迹法(Western Blot) |
| (五) 可诱导表达载体的构建 |
| (六) 可诱导表达白血病细胞系的建立 |
| (七) 转录组测序(RNA-seq)及生信分析 |
| (八) 染色质免疫共沉淀(ChIP)及测序分析 |
| (九) 体外功能表型实验 |
| (十) 小鼠体内实验 |
| (十一) 统计学方法 |
| 第三章 实验结果 |
| 一.可诱导表达TBLR1-RARα和PML-RARα白血病细胞系模型的建立 |
| 二.IFN通路相关分子在TBLR1-RARα白血病中下调 |
| 三.IRF motif在TBLR1-RARα白血病中显着富集 |
| 四.IFN对融合蛋白表达的影响 |
| 五.IFN促进白血病细胞凋亡并协同ATRA促进分化 |
| 六.Type Ⅰ IFNs降低TR白血病小鼠细胞的集落形成能力 |
| 七.ATRA单药及联合IFN对TR小鼠生存的影响 |
| 第四章 分析和讨论 |
| 第五章 研究结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 IRF9对急性早幼粒细胞白血病生物学功能的影响和机制研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 一.实验材料 |
| (一) 实验细胞系 |
| (二) 药物和试剂 |
| (三) 实验所用质粒 |
| (四) 实验所用仪器 |
| 二.实验方法 |
| (一) 构建可诱导表达IRF9的慢病毒载体和NB4细胞系 |
| (二) 体外功能表型实验 |
| (三) 人外周血单个核细胞(PBMC)的获取 |
| (四) 基因组DNA的提取 |
| (五) 双荧光素酶报告基因实验 |
| 第三章 实验结果 |
| 一.IRF9在急性早幼粒细胞白血病中下调 |
| 二.可诱导表达IRF9白血病细胞系的建立 |
| 三.IRF9表达促进NB4细胞分化并降低集落形成能力 |
| 四.IRF9与RARα的转录调控关系 |
| 第四章 分析和讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 白血病的靶向治疗:前世和令生 |
| 参考文献 |
| 急性髓细胞白血病中的黏连蛋白复合体突变的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在校期间发表论文及获奖情况 |
| 致谢 |
（9）低剂量PRF诱导的人急性早幼粒细胞白血病NB4细胞自噬与分化的作用机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 一、中医对白血病的认识与研究 |
| 二、中药及中药提取物治疗白血病的研究 |
| 三、自噬在肿瘤中的研究概况 |
| 四、MEK/ERK信号通路 |
| 五、NB4细胞 |
| 第二部分 葛根总黄酮体外诱导NB4细胞自噬与分化作用的实验研究 |
| 一、实验材料与药物 |
| (一) 实验细胞株 |
| (二) 主要试剂及配制 |
| (三) 主要仪器设备 |
| 二、方法与步骤 |
| (一) NB4细胞培养和传代 |
| (二) 细胞周期的分析实验 |
| (三) 细胞表面分化抗原CD11b的检测 |
| (四) 瑞氏-吉姆萨染色观察细胞形态学改变 |
| (五) 单丹磺酰尸胺(MDC)染色 |
| (六) 透射电镜检测细胞自噬形态 |
| (七) qReal-time PCR实验 |
| (八) Western Blot实验 |
| (九) 数据统计分析 |
| 三、实验结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 附录一 主要缩略语中英文对照表 |
| 攻读硕士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
（10）ATPR通过调控RARα/LDHB/ERK分子轴诱导急性髓系白血病细胞分化及机制研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1 前言 |
| 2 实验材料 |
| 2.1 实验细胞 |
| 2.2 实验动物 |
| 2.3 临床样本收集 |
| 2.4 药品与试剂 |
| 2.5 仪器与设备 |
| 2.6 分析软件 |
| 2.7 主要溶液配制 |
| 3 实验方法 |
| 3.1 细胞培养 |
| 3.2 LDHB基因慢病毒转染 |
| 3.3 LDHB基因过表达质粒转染 |
| 3.4 Western blotting |
| 3.5 荧光定量Real-time PCR (qRT-PCR) |
| 3.6 CCK-8检测细胞生存率 |
| 3.7 蛋白质组学 |
| 3.8 细胞周期检测 |
| 3.9 KI67染色 |
| 3.10 硝基四氮唑蓝(NBT)还原试验 |
| 3.11 瑞氏-吉姆萨染色 |
| 3.12 粒细胞表面分化抗原CD11b和CD14阳性细胞检测 |
| 3.13 NCG小鼠皮下白血病移植瘤模型建立 |
| 3.14 NOD/SCID小鼠白血病腹水移植瘤模型建立 |
| 3.15 组织病理学 |
| 3.16 统计学分析 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 ATPR对AML细胞系生长活力的影响 |
| 4.2 ATPR对NB4和MOLM-13细胞生长活力的影响 |
| 4.3 ATPR对NB4和MOLM-13细胞中维甲酸受体的影响 |
| 4.4 RARα受体拮抗剂(Ro41-5253)对ATPR作用下NB4和MOLM-13细胞分化的影响 |
| 4.5 Ro41-5253对ATPR作用下NB4和MOLM-13细胞周期的影响 |
| 4.6 Ro41-5253对ATPR作用下NB4和MOLM-13细胞分化相关蛋白(PU.1)及周期相关蛋白(Cyclin A2,CDK4和Cyclin D3)的影响 |
| 4.7 糖酵解抑制剂(2-DG)对AML细胞系生长活力的影响 |
| 4.8 ATPR对NB4细胞作用的蛋白质组学结果 |
| 4.9 通过TCGA数据库分析LDHB基因在AML中的表达情况 |
| 4.10 LDHB基因在正常人和急性髓系白血病病人外周血及骨髓血中的表达变化 |
| 4.11 LDHB基因在不同急性髓细胞血病细胞系(HL-60、NB4、KG-1和MOLM-13)中的表达变化 |
| 4.12 ATPR在NB4和MOLM-13细胞中对LDHB基因表达的影响 |
| 4.13 Ro41-5253对ATPR作用下NB4和MOLM-13细胞中LDHB基因表达的影响 |
| 4.14 慢病毒沉默LDHB基因对NB4和MOLM-13细胞增殖的影响 |
| 4.15 慢病毒沉默LDHB基因对NB4和MOLM-13细胞分化的影响 |
| 4.16 慢病毒沉默LDHB基因对NB4和MOLM-13细胞移植瘤小鼠实体肿瘤生长的影响 |
| 4.17 慢病毒沉默LDHB基因对NB4和MOLM-13细胞移植瘤小鼠实体瘤增殖蛋白(KI67)和分化蛋白(CD11b)的影响 |
| 4.18 过表达LDHB基因对ATPR作用下NB4和MOLM-13细胞增殖的影响 |
| 4.19 过表达LDHB基因对ATPR作用下NB4和MOLM-13细胞分化的影响 |
| 4.20 ATPR对NB4和MOLM-13细胞中Raf/MEK/ERK信号通路的影响 |
| 4.21 Ro41-5253对ATPR作用下NB4和MOLM-13细胞中Raf/MEK/ERK信号通路的影响 |
| 4.22 慢病毒沉默LDHB基因对NB4和MOLM-13细胞中Raf/MEK/ERK信号通路的影响 |
| 4.23 Western blotting检测加入MEK抑制剂PD98059对ATPR诱导的NB4和MOLM-13细胞分化相关蛋白(PU.1)和细胞周期相关蛋白(Cyclin A2、Cyclin D3和CDK4)的影响 |
| 4.24 体内建立NOD/SCID小鼠NB4细胞腹水移植瘤模型 |
| 4.25 ATPR对NOD/SCID小鼠NB4细胞腹水移植瘤模型体重的影响 |
| 4.26 ATPR对NOD/SCID小鼠NB4细胞腹水移植瘤模型生存期的影响 |
| 4.27 ATPR对NOD/SCID小鼠NB4细胞腹水移植瘤模型主要组织病理学的影响 |
| 5 讨论 |
| 6 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 个人简介 |
| 致谢 |
| 综述 糖酵解途径在急性髓系白血病中的研究进展 |
| 参考文献 |
四、两种剂量维甲酸治疗早幼粒细胞白血病的观察研究（论文参考文献）
- [1]全口服无化疗方案与化疗方案治疗急性早幼粒细胞白血病疗效对比[J]. 朗德龙,冯玉虎. 临床血液学杂志, 2021(11)
- [2]维甲酸、亚砷酸联合蒽环类药物三药诱导方案对成人非高危急性早幼粒细胞白血病的疗效分析[J]. 马荣军,袁晓莉,姜丽,杨世伟,杨靖,王臻,张萍,张琳,商保军,程琳娜,张茵,朱尊民. 中华医学杂志, 2021(30)
- [3]亚砷酸系统疗法治疗急性早幼粒细胞白血病回顾分析[J]. 胡鸣旭,张春. 中国中医药科技, 2021(04)
- [4]益气养阴法联合化疗治疗成人急性白血病的系统评价及Meta分析[D]. 谢宝真. 福建中医药大学, 2021(09)
- [5]阻断CXCR4对移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病影响的研究[D]. 苏龙. 吉林大学, 2021(01)
- [6]中医药防治急性髓细胞性白血病一体化研究述评[J]. 陈信义,张雅月,郎海燕,马薇. 北京中医药, 2021(05)
- [7]急性早幼粒细胞白血病临床特征及罕见融合基因CPSF6-RARG的致病作用研究[D]. 江梅. 南昌大学, 2021(01)
- [8]干扰素通路及干扰调节因子在急性早幼粒细胞白血病中的功能及治疗探索[D]. 杨雪. 北京协和医学院, 2021
- [9]低剂量PRF诱导的人急性早幼粒细胞白血病NB4细胞自噬与分化的作用机制[D]. 李萌. 南京中医药大学, 2021(01)
- [10]ATPR通过调控RARα/LDHB/ERK分子轴诱导急性髓系白血病细胞分化及机制研究[D]. 杜妍. 安徽医科大学, 2021
标签：白血病论文; 急性髓性白血病论文; 急性淋巴细胞性白血病论文; 细胞分化论文; 融合蛋白论文;