导读:本文包含了铂类配合物论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:抗肿瘤,癌细胞,药物,乳腺,基团,线粒体,靶向。
铂类配合物论文文献综述
王天帅,喻俊杰,张艳,曾金金,崔景新[1]（2019）在《含DNA嵌入基团的抗肿瘤铂类配合物研究进展》一文中研究指出铂类抗肿瘤药物因其独特的抗肿瘤作用机制、显着的抗肿瘤效果以及抗肿瘤谱广等特点,被广泛应用于临床治疗中。而已上市的铂类药物在治疗过程中出现的不良反应、耐药性和交叉耐药性等缺点限制了其进一步扩大应用。铂类配合物结构中引入DNA嵌入基团,其抗肿瘤作用机制与经典铂类药物不同,在克服经典铂类抗肿瘤药物缺点上具有独到的优势。含DNA嵌入基团的铂类配合物以其所含DNA嵌入基团不同可分为6大类:含吲哚嵌入基团的铂类配合物、含吖啶嵌入基团的铂类配合物、含喹啉嵌入基团的铂类配合物、含萘酰亚胺嵌入基团的铂类配合物、含蒽醌嵌入基团的铂类配合物、含其他类嵌入基团的铂类配合物。本文总结了近几年含DNA嵌入基团铂类配合物的抗肿瘤活性研究进展。(本文来源于《中国药科大学学报》期刊2019年05期）
刘峰帆,苏为科[2]（2019）在《功能型抗肿瘤铂类配合物的研究进展》一文中研究指出含铂治疗方案在抗肿瘤领域具有重要的作用。尽管目前靶向治疗和免疫治疗在临床上得到了普遍使用,但是铂类药物在化疗中的地位仍然不可取代。本文综述了近年抗肿瘤铂类配合物的主要研究方向,包括采用位阻型抗肿瘤铂类配合物、靶向型或多靶点抗肿瘤铂类配合物和纳米给药系统的铂类配合物等研究策略,探讨如何通过功能化的手段优化铂类化合物的性质,获得高效、低毒和能够克服耐药性的铂类药物。(本文来源于《中国医药工业杂志》期刊2019年08期）
刘清华[3]（2018）在《新型铂类配合物的设计、合成及其抗肿瘤生物活性研究》一文中研究指出铂类抗癌药物凭借着独特的作用机制以及出色的抗肿瘤活性,已成为临床治疗中化疗的一线药物而被广泛应用于各种实体肿瘤。虽然患者对铂类药物有着较高的敏感性,但是在治疗过程中,严重的副作用和耐药性几乎成为所有铂类药物的临床缺点。为了改善它的这些不足,设计新型铂类抗肿瘤药物和构建铂类药物靶向给药体系是研究新型铂类抗癌药物的重要选择。在传统单核铂类药物的经典构效关系的基础之上,选择自身带有潜在抗肿瘤作用的基团,可以协同加合铂活性单元发挥双功能抗肿瘤活性。纳米金粒子由于无毒、无免疫原性、载药量大、肿瘤EPR效应等优点,成为铂类药物靶向给药体系设计常见的载药之一。本论文以设计具有协同加合作用的小分子铂类抗肿瘤药物为出发点,选用5种不同的羧酸根离子为离去基团,设计了一类新型的铂类抗肿瘤配合物,通过多种分析手段确证了其结构,并对抗肿瘤活性进行了初步的研究。另外,本论文还设计合成了一种亲水性的PEG链,并制备了硫辛酸修饰的纳米金粒子,对结构进行了确证,为设计铂类抗癌药物-纳米金载药体系奠定了基础。具体内容包含以下部分:1、选用氯乙酸、二氯乙酸、氯丙酸、2-氯丙酸、3-氯丙酸等5种不同的羧酸为离去基团,制备了5种新型的具有经典构型的铂配合物P1-P5,采用核磁共振氢谱、高分辨质谱、红外分析等表征方法确证了它们的结构。2、选用了四种人体肿瘤细胞株(HEPG-2人肝癌细胞株、MCF-7人乳腺癌细胞株、A549人肺癌细胞株、HCT-116人结肠癌细胞株)采用MTT法测定了新型单核铂配合物P1-P5的体外抗癌活性。结果显示,P1-P5均对这几种肿瘤细胞有一定的抗肿瘤活性。其中P2对其中叁种肿瘤细胞株的细胞毒性均超过阳性对照组卡铂。不仅如此,单核铂配合物P1-P5的水溶性优于卡铂和奥沙利铂。3、成功制备了硫辛酸修饰的纳米金、被动靶向基团与铂药活性中心之间的亲水性PEG链,并通过透射电镜、紫外光谱分析、一维核磁共振氢谱等手段确证其结构与形态。(本文来源于《昆明理工大学》期刊2018-04-01）
秦岩,赵明慧,霍树营,石岩,魏天铸[4]（2018）在《新型四价铂类配合物抑制乳腺癌细胞增殖的机制》一文中研究指出目的:研究新型四价铂类配合物Pt(Ⅳ)抑制乳腺癌细胞增殖、促凋亡的作用及分子机制。方法:细胞计数法、MTS法、PI单染流式细胞术分别检测细胞活力、增殖、凋亡能力;Western blot检测凋亡相关蛋白、PI3K/Akt和MAPK通路关键蛋白的表达。结果:Pt(Ⅳ)能降低乳腺癌细胞MCF-7的活力,抑制MCF-7细胞的增殖。新型四价铂类配合物Pt(Ⅳ)也可下调Bcl-2,上调active caspase 3和Bax蛋白表达。进一步研究发现,Pt(Ⅳ)同时显着减少p-Akt和p-ERK1/2的蛋白表达。结论:Pt(Ⅳ)具有抑制乳腺癌细胞增殖和促进凋亡作用,其作用可能与其调控PI3K/Akt和MAPK通路、抑制Bcl-2和上调active caspase 3和Bax蛋白有关。(本文来源于《中国新药杂志》期刊2018年01期）
李淑群,陈谦,廖维甲,翁俊,莫庆荣[5]（2017）在《新型线粒体靶向铂类配合物Mor-platin抑制肝癌细胞HepG2增殖和抑制细胞球侵袭的研究》一文中研究指出目的:探讨新型线粒体靶向性铂类配合物Mor-platin对人肝癌细胞HepG2的细胞增殖和细胞球侵袭的影响。方法:运用细胞毒性实验CCK-8法,比较新型线粒体靶向性铂类配合物Mor-platin和经典铂类抗癌药顺铂(cisplatin)对人肝癌细胞HepG2的细胞增殖抑制作用;利用激光共聚焦显微镜观察Mor-platin是否靶向于线粒体;利用透射电子显微镜观察Mor-platin对细胞线粒体形态的影响;流式细胞仪检测Mor-platin作用细胞后细胞凋亡的改变;建立叁维肿瘤细胞球模型,探讨Mor-platin对细胞球侵袭的影响。结果:Mor-platin能够抑制HepG2细胞增殖,半数抑制浓度(IC_(50))少于cisplatin;Mor-platin能够靶向到线粒体;加Mor-platin后,细胞线粒体膜结构不完整,嵴不清晰或消失以及线粒体中有大片空白区域;Mor-platin引起的细胞凋亡具有剂量依赖性;叁维肿瘤细胞球模型显示,Mor-platin处理的细胞球面积小于对照组。结论:新型线粒体靶向性铂配合物Mor-platin能够靶向于细胞的线粒体,引起线粒体形态变化,抑制细胞增殖,最终导致细胞凋亡,Mor-platin还能抑制叁维肿瘤细胞球侵袭,比cisplatin具有更好的抗癌效果。上述研究结果提示Mor-platin具有成为新抗肿瘤药物的潜质。(本文来源于《中国肿瘤临床》期刊2017年15期）
余从涛[6]（2017）在《新型手性双核铂类配合物的合成、表征及其抗肿瘤活性研究》一文中研究指出癌症是严重威胁着人类的健康的一种疾病,而中国已成世界上癌症发病人数最多的国家。癌症不仅严重威胁着我国人民的生命与健康,而且给家庭、社会、国家造成了沉重的负担,干扰着我国经济建设和社会发展,是一个非常突出的社会公共卫生问题。铂类抗肿瘤药物由于其出色的临床效果,在化疗中有着很高的应用率。目前在世界范围内上市的铂类药物中,顺铂、卡铂和奥沙利铂由于其各自的优点在肿瘤化疗中被广泛应用。然而,铂类抗肿瘤药物在临床中表现出的严重的胃肠道反应、肾毒性、耳毒性、神经毒性等副作用以及铂类药物之间存在着的交叉耐药性限制了其应用。因此,开发新型铂类药物,解决其毒副作用及耐药性是抗肿瘤药物发展的一个方向。研究发现,奥沙利铂的手性配体Trans-1R,2R-环己二胺是其发挥抗肿瘤作用的重要组成部分。同时,多核铂类药物具有不同于传统经典铂药的构效关系,能够与DNA之间形成多点键合,对DNA破坏性更大,使其难以自我修复从而避免经典铂类药物的耐药性问题。此外,一些平面芳香环具有DNA嵌入作用,可以嵌入DNA的沟槽间。考虑到DNA链的双螺旋结构以及目前对双核铂作用机制的研究结果,具有柔性烷基链的双核铂配合物可能在具有与DNA的碱基多点键合的能力之外,其烷基链还可能与DNA链形成纠缠,从而使与DNA结合更紧密,增强细胞毒性,减少耐药性。基于上述考虑,本论文主要分为两个部分:一、以具有DNA嵌入作用的芳香环为桥的手性双核铂配合物的合成、表征及抗肿瘤活性的研究基于奥沙利铂的手性配体Trans-1R,2R-环己二胺、具有DNA嵌入作用的平面芳香分子苯环以及用来调节化合物脂水分配系数的六个离去基团,设计并合成了六种新型双核铂配合物。通过红外光谱、核磁共振氢谱和电喷雾质谱等手段确定了双核铂配合物A1-A6的结构,并通过MTT法测定了其对4种癌细胞的细胞毒性。结果表明,六种双核铂配合物均显示出一定细胞毒性,其中A2对所选4种癌细胞的细胞毒性均超过卡铂与奥沙利铂,对HepG2人肝癌细胞的细胞毒性略强于顺铂,有望在未来抗肿瘤铂类药物的发展中成为一个非常有希望的先导化合物。二、以柔性烷基链为桥的手性双核铂配合物的设计、合成和表征基于奥沙利铂的手性配体Trans-1R,2R-环己二胺,以六个碳链长的柔性烷基链为桥,用来调节化合物脂水分配系数的五个离去基团,我们设计了五种以柔性烷基链为桥的手性双核铂配合物。通过核磁共振和电喷雾质谱等手段确定了双核铂配合物D1-D5的结构。(本文来源于《昆明理工大学》期刊2017-05-18）
王志梅[7]（2016）在《谷胱甘肽存在下铂类配合物与DNA作用机制研究》一文中研究指出自20世纪70年代Rosenberg发现顺铂具有抗细胞增殖活性以来,顺铂一直是肿瘤化学疗法中最为有效的药物之一。然而顺铂存在着水溶性差,毒副作用大和耐药性等缺陷,在一定程度上限制了其应用,为了克服这些不足,人们设计开发了许多种类的铂类配合物,包括修饰其离去基团的卡铂类配合物,修饰载体配体的奥沙利铂类配合物,以及在轴向位置上进行修饰的铂(ⅣV)类配合物。基于对铂类配合物作用机理和耐药机制的不断深入研究,铂类药物被发现在进入体内之后,会与许多含硫生物分子发生相互作用,这些相互作用会影响铂药的吸收、转运、药效和排出等多方面生理过程。还原性谷胱甘肽是细胞内普遍存在的含硫生物分子,在机体防御体系中起着重要作用,能与外源物质或重金属离子结合形成复合物,从而起到解毒的作用。由于谷胱甘肽含有巯基、氨基、羧酸、酰胺等多种配位基团,是研究生物分子与铂类配合物之间相互作用较理想的模型。研究DNA和含硫生物分子与铂配合物的相互作用对于探索铂类化合物在体内生理功能和毒性机理有重要意义。本论文以铂(Ⅱ)和铂(Ⅳ)配合物为研究对象,开展了以下相关工作:首先,以奥沙利铂为研究对象,使用液质联用方法,分别检测了奥沙利铂与鸟苷酸、谷胱甘肽的结合产物,共确认了 9个反应产物。其中,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ和ⅨX为首次报道的反应产物,产物Ⅱ、Ⅲ、Ⅷ和Ⅸ为反应中间体,对产物Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ进行了定性定量测定。通过实验发现,奥沙利铂较顺铂而言,其1,2-环己二胺配体基团是稳定的,没有发生如顺铂的氨基配体被取代的现象。奥沙利铂与DNA的结合产物以双功能加合为主,其单功能加合产物为反应中间体。奥沙利铂与DNA的结合产物并不稳定,能够继续被亲核试剂谷胱甘肽所取代。谷胱甘肽能够与奥沙利铂形成双结合产物Ⅶ,该产物能够向桥环产物V转化。研究表明谷胱甘肽参与奥沙利铂与鸟苷酸的反应主要通过两种方式进行,一是与鸟苷酸竞争消耗活性铂配合物,二是取代结合在铂单元上的鸟苷酸分子。其次,选择课题组前期研究的具有较好抗肿瘤活性的桥环铂(Ⅱ配合物2a为研究对象,利用HPLC-MS方法,研究了该位阻型化合物与DNA和谷胱甘肽的作用机制。研究结果表明桥环二胺配体虽然不能够阻止谷胱甘肽与鸟苷酸共结合到铂单元上,但能够明显抑制谷胱甘肽对鸟苷酸的取代反应。由于桥环二胺的位阻效应,谷胱甘肽对鸟苷酸的取代活性被降低。位阻基团的引入不仅降低了铂配合物与谷胱甘肽的反应活性,而且增加了铂与DNA加合物的稳定性。在上述研究的基础上,设计和合成了以(1R,2R)-N1-甲氧基苄基-1,2-环己二胺为配体的15个具有空间位阻的铂(Ⅱ)配合物。采用MTT方法对合成的铂(Ⅱ)类配合物进行了初步体外细胞毒活性研究,当离去基团为氯离子时,配合物1-3的细胞毒活性优于或相当于顺铂和奥沙利铂。利用人胃癌细胞SGC7901和顺铂耐药细胞SGC7901/CCDP考察时发现,配合物1-3的耐药指数在0.59-0.91范围内,具有克服顺铂耐药的潜力。鉴于配合物1在体外细胞毒活性研究中表现出的优势,对该配合物进行了其它生物实验的研究,包括:凝胶电泳、细胞摄取、细胞周期、细胞凋亡和Western blot测试。研究表明配合物1在与DNA的作用强度以及细胞摄取量上要明显弱于其先导化合物——奥沙利铂。诱导细胞凋亡的通路与其先导化合物一致,是内源性线粒体通路,但诱导凋亡能力要弱于顺铂,略强于奥沙利铂。利用HPLC-MS技术,研究了配合物1与鸟苷酸的相互作用,结果表明配合物1以单功能加合物为主要产物,与位阻型配合物2a以及其母体化合物奥沙利铂等双功能配合物有显着的差别,解释了凝胶电泳实验中配合物1与DNA的作用强度最弱的情况。研究了在含硫生物分子存在下,配合物1与鸟苷酸的相互作用。实验数据表明配合物1与DNA的结合十分稳定,而在相同情况下,奥沙利铂存在产物之间的相互转换,从而弥补了配合物1细胞摄取低的缺陷,使其具有较强的细胞毒活性。针对铂(Ⅳ)类配合物的研究主要包括:配合物结构对其水溶液的稳定性、与DNA的相互作用和氧化还原反应的影响。在水溶液的稳定性方面,平面结构的载体基团对铂(Ⅳ)配合物影响较大,氨基为配体的化合物比反式1,2-环己二胺的稳定性弱;离去基团对其水溶液稳定性影响不大;轴向配体对其水溶液的稳定性影响最大。在与生物分子的相互作用方面,当溶液中加入GMP后,铂(Ⅳ)配合物水溶液的稳定性均出现下降,实验结果表明GMP并没有与铂(Ⅳ)配合物发生氧化还原反应,但有迹象表明GMP会与铂(Ⅳ)配合物的离去基团发生取代反应。谷胱甘肽对轴向位置上仅连接有羟基和氯原子铂(Ⅳ)类配合物的还原是瞬间发生的,当羟基和氯原子被其它小分子活性基团所取代时,还原反应的速率明显降低。谷胱甘肽对铂(Ⅳ)配合物的氧化还原反应速率要明显快于其它亲核试剂(如鸟苷酸)的取代反应速率。(本文来源于《东南大学》期刊2016-11-25）
陈骥[8]（2016）在《新型双核铂类配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究》一文中研究指出癌症严重影响人类健康,给人类生命带来极大的挑战。铂类药物因其优越的抗肿瘤活性在各类抗肿瘤药物中占有重要地位。目前上市的铂药以顺铂、卡铂及奥沙利铂为典型的代表,该类药物与其他抗肿瘤药物无交叉耐药性,在临床应用上显示出了优越的抗肿瘤活性。然而,铂类抗肿瘤药物具有严重的毒副作用如耳毒性、肾毒性、神经毒性、胃肠道反应及生物利用度低等缺点。因此,开发新型铂类药物是未来铂类药物发展的一个方向。研究发现,奥沙利铂的手性配Trans-1R,2R-环己二胺是其发挥作用的重要组成部分。同时,双核及多核铂类药物具有不同于传统经典铂药的构效关系,能够与DNA之间形成多点键合,对DNA破坏性更大,使其难以自我修复从而发挥作用。此外,具有平面插入作用的芳香分子可以通过氢键与DNA作用,进而增加药物与DNA的相互作用。姜黄素是从植物姜黄中提取的一种黄色略带酸性且具有二酮结构的酚类色素,也是姜黄属植物姜黄发挥药理作用的主要成分。研究表明,姜黄素的抗肿瘤活性与其结构中的不饱和酮链有关。基于上述考虑,我的毕业论文的设计主要分为两个部分：一、以(1R, 1'R,2R,2'R)-N1, N1'-(1,3-亚苯基双(亚甲基))环己烷-1,2-二胺为载体基团的双核铂配合物的合成、表征及抗肿瘤活性基于奥沙利铂的手性配体Trans-1R,2R-环己二胺、具有插入作用的平面芳香分子间苯二甲醛以及可以改变药物酯水分布的七种离去基团,设计并合成出了七种双核铂配合物并通过MTT法测定了其体外细胞活性。结果表明,七种配合物均具有良好的抗肿瘤活性,其中以3-羟基-环丁烷-1,1-二羧酸为离去基团的双核铂配合物P7显示了优越的活性,其对HepG-2和A549细胞系的活性优于卡铂,对HCT-116细胞系的活性接近于奥沙利铂。因此,P7有望在未来铂药的发展中成为一个非常有希望的先导化合物。二、含有1,6-二乙氧基-1,5-己二烯-3,4-二酮链的四齿配体的合成姜黄素的不饱和酮链是其发挥抗肿瘤作用的重要部分,然而,在某种程度上,该链的稳定性很差。因此,基于姜黄素的不饱和酮链,我们设计并合成了较为稳定的1,6-二乙氧基-1,5-己二烯-3,4-二酮链,在此基础上,以Trans-1R,2R-环己二胺为原料最终设计并合成了一个新的四齿配体。该配体的1,6-二乙氧基-1,5-己二烯-3,4-二酮链与Trans-1R,2R-环己二胺氨基氮原子上的孤对电子形成共轭作用使其更加稳定。此外,与以往四齿配体相比,具有新结构的四齿配体因具有两个氨基和两个酮羰基而显示出良好的水溶性,有望在铂药发展中成为一个非常有潜力的铂药中间体。(本文来源于《昆明理工大学》期刊2016-05-01）
秦岩,史建红,赵明慧,郗昕,郑立双[9]（2015）在《新型四价铂类配合物对乳腺癌细胞增殖及凋亡的影响》一文中研究指出背景:顺铂作为肿瘤治疗的临床药物对多种肿瘤细胞的抑制作用明显,但存在着毒副作用大、抗肿瘤谱窄、抗药性及水溶性低等不利因素。本研究设计、合成以已邻啡洛林为配体的新型四价铂配合物(Pt IV-S、Pt IV-R),具有水溶性强、稳定性高、可口服等优点。目的 :探讨Pt IV-S、Pt IV-R对乳腺癌细胞(MCF-7、SK-BR-3)增殖及凋亡的影响。方法:用细胞增殖实验(MTS)、细胞计数仪(细胞活力检测)、流式细胞法检测不同药物处理(顺铂对照组:0、5、10、25、50、100μmol/L;Pt IV-S/Pt IV-R组:0、1、2.5、5、10μmol/L)后乳腺癌细胞(MCF-7、SK-BR-3)增殖抑制率、细胞活力、细胞周期及凋亡的变化。结果 :MTS、细胞活力检测结果显示经过不同浓度药物作用于MCF-7、SK-BR-3乳腺癌细胞48h后,Pt IV-S组对细胞50%增殖的抑制浓度(IC50)显着低于顺铂和Pt IV-R组。Pt IV-S组对细胞活力抑制作用最显着,细胞活力随处理药物浓度增加逐渐降低(P<0.05)。流式结果显示顺铂处理48h后的MCF-7细胞周期明显阻滞于G2/M期,无明显的细胞凋亡发生(4.48%);Pt IV-S组处理48h后的MCF-7细胞细胞周期明显阻滞于G1期,凋亡比例明显上升(P<0.05),且凋亡率随处理药物浓度的增加而增高。Pt IV-S组处理48h后的SK-BR-3细胞周期明显阻滞于G1期,但无明显的细胞凋亡发生(4.73%)。结论 :Pt IV-S可以明显抑制乳腺癌细胞MCF-7、SK-BR-3的增殖,诱导MCF-7细胞凋亡,有望成为一种新型抗肿瘤药物,为抗肿瘤治疗提供新思路。(本文来源于《第十届全国免疫学学术大会汇编》期刊2015-11-14）
何亚峰[10]（2014）在《基于Pt-DNA生物探针的铂类配合物抗肿瘤机理初探》一文中研究指出顺铂是目前临床使用最为广泛的抗肿瘤药物之一,对睾丸癌、膀胱癌等有很好的治疗效果。一般认为顺铂进入细胞后易与核酸的嘌呤碱基共价交联造成显着的DNA损伤,从而阻碍基因的复制和转录,激活凋亡通路最终导致细胞死亡。然而顺铂同时也会带来严重的毒副作用,以及患者持续用药后产生的抗药性等并发症,极大限制了顺铂的抗癌谱。已知顺铂与DNA的交联方式以1,2-d(G*=pG*)和1,2-d(A*pG*)的链内交联为主,并有少量的1,3-d(G*pG*)长程交联和链间交联。在此认识基础上,为了揭示铂类药物的细胞内作用机制,早期研究构筑了一系列DNA探针,并以此发现了以HMGB1为代表的很多铂类药物损伤DNA的识别蛋白质。但这些DNA损伤识别因子还不能够完整的揭示顺铂的细胞信号响应网络。不仅如此,即使研究最为广泛的HMGB蛋白,在顺铂的细胞毒活性和耐药性等事件中所扮演的角色仍存有争议。这就需要建立新的研究方法,从不同的角度去探索铂类药物的活性和分子机理。为此我们构筑了基于顺铂、奥沙利铂及其类似物的P1-4,以及基于叁核铂配合物的TP1-5等9个DNA探针用于亲和分离其细胞内结合蛋白,以期通过鉴定相关通路的关键蛋白质发掘细胞响应铂类药物刺激的信号网络。多聚组氨酸标签(His-Tag)通常用于重组蛋白质的亲和纯化,具有简单高效,背景吸附少和纯化条件温和等优点。因此,我们在Pt-DNA加合物的双链末端共价交联一段His-Tag,形成一个DNA-多肽杂交探针。实验证明该探针可在细胞抽提物中结合损伤DNA识别蛋白质且可以被亲和介质分离纯化。为了消除细胞中大量存在的DNA结合因子的干扰,我们通过设置不含铂的探针建立了一个有效的参照系统,可以差异显示高亲和力识别Pt-DNA加合物的蛋白质。在成熟的蛋白质组学技术帮助下,我们不但从卵巢癌细胞SKOV3中成功鉴定了HMGB等已知的Cisplatin-DNA结合蛋白,而且发现了其他几种新的蛋白质,例如SFPQ,核糖蛋白hnRNP DO等。非常有趣的是,进一步的研究发现Cisplatin-DNA口合物的主要识别蛋白HMGB1存在丰富的翻译后修饰。在本研究中HMGB1至少有四种修饰亚型被分离鉴定出来,其中亚型A和B存在多个乙酰化位点,而C和D属不同模式的磷酸化,对Cisplatin-DNA加合物表现出相当高的亲和力。我们推测HMGB1不仅增强了顺铂损伤DNA和其他修复蛋白质之间的亲和力,而且可以通过蛋白质-蛋白质相互作用招募修复蛋白和其他相关因子,而这些相互作用都受到HMGB1翻译后修饰的严格调控。此外,我们通过探针P2,P3,P4与P1的对比研究,发现尽管DNA交联方式一致,但随着配合物非离去基团疏水性和位阻的增大,HMGB1蛋白对其Pt-DNA加合物的识别作用越来越弱。上述方法成功也应用于基于配合物[Pt3(HPTAB)Cl3](ClO4)3和MTPC与DNA长程交联方式构筑的探针TPl-4,在肺腺癌细胞A549抽提物中捕获的蛋白质与顺铂及其类似物有着很大的不同。实验结果证明Cisplatin-DNA主要的识别蛋白HMGB1/2无法识别叁核铂的长程交联产物,这为后者不同的细胞毒活性机理提供了蛋白水平的解释。叁核铂探针捕获的蛋白主要包括YBOX1, SFPQ, Annexin A2, S SBP, Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2/B1等在内的一批核酸结合蛋白。本文对这些蛋白的生理功能与DNA损伤细胞内响应机制之间的可能关联进行了初步探讨,但还还需要大量的生物化学实验去进一步研究。此外,我们从细胞水平研究了叁核铂配合物[Pt3(HPTAB)Cl3](C104)3的作用机制。发现该化合物诱导一部分细胞经历了不同于凋亡的一种细胞死亡方式,分子生物学实验证明该化合物的细胞毒性不依赖于p53相关通路。流式研究结果发现[Pt3(HPTAB)Cl3](C104)3对于顺铂耐药性的肺腺癌细胞A549/cisR诱导凋亡的效果更明显,二者都可以引发细胞明显的活性氧物种生成,但叁核铂MTPC则对于细胞内氧化还原环境没有影响。综上所述,本论文构筑了一系列新型的DNA生物探针,并利用这些探针从分子水平初步研究了顺铂、奥沙利铂及其类似物,以及一类新型多核铂配合物的抗肿瘤机理,鉴定了一批相关蛋白质。本研究发现识别顺铂损伤DNA的HMGB1/2存在广泛的蛋白质翻译后修饰,尤其HMGB1的磷酸化显着加强了蛋白质对损伤DNA的亲和力。蛋白亲和捕获实验和细胞实验结果证明了机体对顺铂和多核铂有着完全不同的响应机制。这些方法和结果为我们探索铂类抗肿瘤配合物的细胞作用机制提供了新的研究工具,有助于从蛋白质水平理解铂类配合物的作用机理。(本文来源于《南京大学》期刊2014-05-01）
铂类配合物论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
含铂治疗方案在抗肿瘤领域具有重要的作用。尽管目前靶向治疗和免疫治疗在临床上得到了普遍使用,但是铂类药物在化疗中的地位仍然不可取代。本文综述了近年抗肿瘤铂类配合物的主要研究方向,包括采用位阻型抗肿瘤铂类配合物、靶向型或多靶点抗肿瘤铂类配合物和纳米给药系统的铂类配合物等研究策略,探讨如何通过功能化的手段优化铂类化合物的性质,获得高效、低毒和能够克服耐药性的铂类药物。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
铂类配合物论文参考文献
[1].王天帅,喻俊杰,张艳,曾金金,崔景新.含DNA嵌入基团的抗肿瘤铂类配合物研究进展[J].中国药科大学学报.2019
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[4].秦岩,赵明慧,霍树营,石岩,魏天铸.新型四价铂类配合物抑制乳腺癌细胞增殖的机制[J].中国新药杂志.2018
[5].李淑群,陈谦,廖维甲,翁俊,莫庆荣.新型线粒体靶向铂类配合物Mor-platin抑制肝癌细胞HepG2增殖和抑制细胞球侵袭的研究[J].中国肿瘤临床.2017
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[8].陈骥.新型双核铂类配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究[D].昆明理工大学.2016
[9].秦岩,史建红,赵明慧,郗昕,郑立双.新型四价铂类配合物对乳腺癌细胞增殖及凋亡的影响[C].第十届全国免疫学学术大会汇编.2015
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论文知识图
