李梅（辽宁省精神卫生中心112300）
【中图分类号】R749.3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）27-0092-03
在精神科领域，有相当一部分精神分裂症患者对典型的抗精神病药物治疗无效，甚至换用几种不同结构的药物也无济于事。近几年，非典型抗精神病药物的出现，解决了一部分患者治疗问题，但仍有大部分患者治疗效果不理想甚至无效。这些治疗抵抗者，也就是所谓难治性精神分裂症（RefractorySohigophremia.简称：RS），对于这类病人的诊断、归类及治疗，是临床精神科医生面对的非常棘手的问题。下面就针对难治性精神分裂症（RS）的诊断和治疗，根据本人多年临床摸索与实践，总结以下观点并做以阐述，供同仁们讨论学习。
一、概念
对难治性分裂症的概念、标准众位专家观点也不尽一致。最早描述ＲＳ，是20世纪30年代用胰岛素治疗分裂症的过程中。20世纪60年代报道应用数种典型抗精神病药物治疗无效的RS[1]，但有关ＲＳ的概念至今国内外尚无一致的观点。Morrison(1996年)[2]提出，难治性分裂症是指诊断正确患者，接受不同结构的抗精神病药物，以不同的给药途径，足量、足疗程的治疗但未能获得满意疗效，显然这一提法不够具体。Kame等[3](1998年)提出的难治标准：顽固的阳性精神病症状；近3年内缺乏良好的社会和职业功能；在5年的经典抗精神病药物治疗中，至少岁二种不同的抗精神病药（相当于氯丙嗪710mg／d，治疗6周）治疗均无明显症状缓解。而我国在精神分裂症“防治指南”中提出：过去五年对三种药物剂量和疗程适当的抗精神病药（至少有两种化学结构是不同的），足量足疗程治疗不佳或不能耐受抗精神病药物不良反应，或有充分的维持治疗或预防治疗，仍然复法或恶化的患者。然而，认定难治性分裂症，上述概论都有大体一致的程度标准，但没有统一规定，对病程和病情也没有准确的界定。本人认为，便于学术交流和研究，有必要制定一个合理易于操作的难治性分裂症诊断标准和治疗方式。
难治性分裂症范畴不易扩大，对于以阴性症状为主的精神分裂症患者，如：单纯型和衰退期，精神活动衰退几乎是不可逆的，药物治疗只能延缓其进展，最好不列为难治范畴。分裂症的残留期和分裂症后抑郁用药治疗后精神症状好转，病情相对稳定，社会功能和自知力相对不严重，最好也不列为难治性的范畴。作为难治性精神分裂症的患者，必须有明显的阴性精神病性症状或伴有少量的阴性症状，自知力丧失，社会功能严重受损或无法进行正常的交流，病程持续2—5年或以上，符合CCMD—3慢性精神分裂症的诊断标准。
难治性分裂症在药物的认定：传统观念都是2—3种典型抗精神病药物无效为标准，在改用氯氮平治疗，经氯氮平治疗的患者有50%左右获得临床改善。可见难治性分裂症也有不符合上述标准的。显而易见，非经典抗精神病药物的出现能使很多难治性分裂症患者重燃希望。对难治性分裂症患者在药物上认定至少是用过3种不同结构的抗精神病药物，包括非经典精神病药物治疗无明显的效果说服力，而在剂量上Kane等[4]提的标准为：相当于氯丙嗪1000mg/d以上的剂量。这种大剂量治疗难治性分裂症临床不提倡，伴有一定风险。因此，建议常规用药达到上限相当氯丙嗪600—800mg/d为宜，也可以按病人体质而定。在治疗过程中有报道4—8周显效，个别患者12周才有效。所以，难治性分裂症患者治疗超过12周不显效，主要想到其它治疗方案，过长时间以免延误其他治疗措施。
二、难治性分裂症类型不一
对于难治性分裂症界定，就目前的认识看法不一，如Morrison(1996年)[2]，认为RS包括几种类型：难治性阳性症状者；不能耐受抗精神病药最低剂量者；难治性阴性症状者；足剂量抗精神病药物治疗或维持治疗失败者。有的人把迟发性运动障碍也定为RS，还有把分裂症单纯型，衰退期和Ⅱ型分裂症列为RS。上述说法显然是不准确，下面我们讨论几个类型。
1.慢性分裂症。Lieberman[1]认为，首次发病患者未得到及时有效的治疗，使患者疾病在病理生理过程不能消除，将导致持久的致病，是RS形成的主要原因。在临床，我们也发现很多患者，早期家属对疾病认识的缺乏，没有系统治疗，可使病情迁延不愈，转变成慢性精神疾病，逐渐由阳性症状转变成阴性症状，使治疗难度加大，而缺乏对精神病药物敏感度。这些人群相当一部分成为RS。
2.真性分裂症。在临床主要以分裂症的特征明显，发病早而隐袭。发病前有分裂样人格或社会适应不良，社会功能和生活自理能力严重紊乱，伴有思维形式障碍和阴性症状，头CT提示有脑结构异常，慢性发展趋向。家族有精神病遗传史或一级家属有分裂症的遗传谱系障碍，抗精神病药效果不良，也属RS之列。
3.妄想痴呆。部分学者认为妄想痴呆应作为一综合征出现，但就其疾病的最后发展出现精神分裂症特有的症状。在研究过程与精神分裂症偏执型很相似，所以，不主张成为独立的疾病单元。过去，称之为“精神偏执症”，1981年就被废弃。这类患者起病较晚，情感生动活跃，妄想固定，结构严密，系统伴有虚构的妄想内容中掺杂假性回忆。片段的幻觉，病程发展缓慢，不出现精神衰退，精神药物治疗很难奏效。在诊断上介于分裂症偏执型和偏执性精神病之间。目前妄想痴呆诊断作为精神分裂症范畴内，治疗效果差。
4.RS伴其它精神疾病。Andrews等[2]报道过30%的分裂症患者滥用酒精和毒品，而精神活性物质滥用可能加重分裂症的急性症状。大部分精神分裂症患者都吸烟或安定滥用，导致攻击行为或反社会行为，降低抗精神病药物的疗效，自我生活质量下降，治疗的依从性差。还有分裂症患者伴抑郁症、强迫症、疑病症、人格障碍等使诊断治疗变得复杂化，在治疗反应上效果不理想。
对于RS生物学基础研究也很少，只是近几年对RS的MRI检查显示大脑皮质萎缩，病期长，以阴性症状为越明显。相关报导氯氮平治疗效果差与前额叶结构差异有关[1]。大多数专家也认同RS治疗效果不好，可能与大脑结构变化后改变对抗精神病药反应有关。
三、RS的治疗
1.首先对RS进行认定。病史在五年以上，已经对3种精神科药物治疗无效分裂症患者进行重新评估：①复习既往病史要全面、详细，进一步明显诊断，排除误诊，确定是否有其它疾病。②复习既往用药情况，是否用药合理，如：没有针对靶症状、增药过快、换药过频、选择药物不当、治疗时间不充分、剂量不足等。③详细询问是否存在影响治疗的因素，如：服药依从性、是否有躯体疾病、换药过频、合并用过量等。④鉴别易与精神症状相混淆的药物副作用，必要时停药重来。
2.治疗方式：在治疗无效时或疗效不明显时，增加药量或延长疗程，对RS一些症状有所改善，是加药的指征，可能有良好反应，前提是耐受、安全。加药前要对患者的躯体状况进行评估，出现药物毒副作用是否达到耐受的程度。如果出现毒副反应，采取措施，仍不能解除，就考虑不能再加药。经典抗精神病药物出现锥体外系反应或TD的症状，一般不主张加量。对非经典精神科药物，氯氮平加至850mg/d，奥氮平加至40mg/d，利培酮加至10mg/d。上述剂量有的过大，供专家参考。这里有个人差异，合理的做法是应根据不同的病情和个体的耐受程度酌情增减。对疗程目前大多都采用4—8周，在RS患者可延长12周为宜。
在RS中延长疗程和加大剂量都不能使病情好转，可以考虑换用药物。用过2种以上的典型抗精神病药无效的患者往往对经典抗精神病药物缺乏治疗反应。以往研究发现，一种典型药物无效，换用另一种典型药物，其有效率不到5%。因此，对RS一般都换用非典型抗精神病药。常用药物：①氯氮平。研究资料证明，氯氮平可使以往治疗无效的患者获得30%—60%临床显著好转，用利培酮治疗无效者改用氯氮平治疗仍有40%有效[1]，是公认的治疗RS最有效抗精神病药物。也可改善认知功能。对伴有TD者，尚能有治疗作用，很少出现EPS。所以氯氮平是治疗RS的首选药物，目前是RS的一线用药。但氯氮平的毒副作用较多，个别案例具有生命危险[3]。常见的有：流涎、便秘、视物模糊、镇静、乏力、体重增加、心律失常、低血压、发热、粒细胞增高等。有时出现强迫症状、抽搐、意识模糊、粒细胞缺乏等。因此，在服用氯氮平治疗过程中，要定期检查，严密监测和观察，及时处理毒副反应。②利培酮。从过去的研究资料显示，利培酮和氯氮平治疗RS的对照研究有效率相近[5]。还有报导氯氮平治疗RS无效时，用利培酮治疗RS有效率达60%左右[4.6]，但研究的样本偏少，而且利培酮的副反应要远远小于氯氮平的副反应，因而，对氯氮平不能耐受的患者可用利培酮一试。但就其长期治疗RS持续稳定性，利培酮不及氯氮平有效。③奥氮平和喹硫平治疗RS的研究报导很少，而这两种药治疗RS效果比较优于典型药物，副反应较轻，依从性好。
联合用药也是RS的手段之一。传统用药方式尽量单一用药，治疗效果不理想时在考虑联合用药。而经典抗精神病药联合疗效不佳、副作用较大，目前很少应用。现在都主张典型与非典型抗精神病药的联用或不同结构的非典型抗精神病药之间的联用，但不超过二种。联合用药没有固定模式。有报导[7]，小剂量(50—175mg/d)氯氮平合并利培酮(2—6mg/d)，治疗12周，有效率76.5%；还有张毅古[10]对服用氯氮平250mg/d左右6个月以上无效的26例RS加用利培酮3—4mg/d治疗8周，有效率达65%。可见小剂量氯氮平合并利培酮治疗RS获得一定的疗效。在不违反禁忌症情况下，还可以尝试其它联合用药。由于联用时不同类型药物，药理作用互补和协同。联用时药物剂量比单一用药时小，毒副反应也随之减轻，易于耐受，能使部分RS的症状改善。
在RS的用药过程中，单用抗精神病药治疗无效的患者加用某些精神药物能增加疗效，较为肯定主要有加用心境稳定剂、抗抑郁剂和苯二氮卓类药，对伴有情感和行为后障碍的患者非常适合。加用抗抑郁剂能使伴有抑郁、心境恶劣、消极行为者有效。对伴有持续的阴性症状患者也有一定的疗效。加用苯二氮卓类药对伴有紧张、焦虑、激越、敌意的患者有效。苯二氮卓类药本身对某些患者具有轻度的抗精神病效应，帮助改善阴性症状，但不宜长期使用，以免成瘾。还有加用心得安、利血平等心血管药物治疗RS的报道，因用量很大，产生不必要的副作用，现已很少应用。
MECT治疗RS
MECT治疗分裂症的疗效是肯定的，目前《中国精神分裂症防治指南》也提出MECT治疗RS。对于精神科药物无效或疗效不理想，可合并MECT。以往研究资料表明MECT与抗精神病药物联合治疗的近期效果要优于单一抗精神病药或MECT。证明MECT与抗精神病药联用有协同效应，同样MECT与抗精神病药联合治疗也适合RS。常用的MECT联合氯氮平；MECT联合非经典精神科药等。很多专家认为MECT治疗RS，最好为二线治疗措施为宜。至于治疗几次MECT临床有效，现无统一意见，只能结合临床常规治疗6—12次为1疗程，在RS酌情增加次数。MECT治疗RS风险和副作用都很小且禁忌症少，是一种良好的治疗途径。
精神外科治疗RS
目前，大多数专家有主张脑外科立体定向手术。因为毕竟是损伤性的治疗，而且对阳性症状和慢性衰退症状疗效很差，仍然存在复发可能性，对患者的记忆力也有损伤，缺乏理论依据，一旦出现副作用是不可逆的，因此存在很多争议。但对暴力、冲动、自杀行为患者非常有效。所以危害社会和家庭的患者，精神外科治疗不失为是一种治疗手段。
总之，对RS的概念类型和治疗存在许多分歧，需要制定一个合理的可操作性标准。目前已经有诸多比较有效治疗的方法，尤其是非经典抗精神病药为治疗RS带来新的希望，在不久的将来，可能解决此问题。希望我们精神科医师在临床工作中努力寻求尝试为此类患者减少痛苦，回归社会贡献我们的力量。
参考文献
[1]金卫东主编.精神分裂症模型、药理、治疗.北京人民军医出版社，2002.260-274.
[2]MorrisonDP.Management.0ftredtmentrefractoryschizophrenia.BrJ.Psychiatry.1966(suppl31):15.
[3]陈彦方主编.CCMD-Ⅲ相关精神障碍的治疗与护理，济南：山东科学技术出版社，2001.54-55.231-234.
[4]KaneJ.Treatment-resistant.schizophrenic.patient.Jclin.Psychiatry,1996.57(suppl9):35.
[5]余国汉.黄雄利培酮和氯氮平治疗难治性精神分裂症对照观察.中国神经精神疾病杂志，1999.25(6):366.
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[7]王树阳，张英杰，牛俊鸿.利培酮合并氯氮平治疗难治性精神分裂症.临床精神医学杂志，2002，12[4]：223.