中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、
药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176
摘要：环境污染物可通过呼吸道、消化道、皮肤等多种途径进入人体，影响人类的生殖功能，直接或间接作用于胎儿，导致胚胎毒性和致畸性。对环境污染物对生殖发育的毒作用机制目前大多尚不够明确，分析研究环境因素对生殖健康的影响作用及其机制可为生殖疾病的诊断提供依据，有利于生殖疾病的预防和治疗，促进人类生殖健康。本文针对主要威胁人类生殖发育健康的环境污染物进行综述。
关键词：环境污染物；生殖毒性；发育毒性
当前世界各国生殖健康的状况相当严峻，环境污染对生殖健康的危害已引起世界卫生组织（WHO）的重视。环境污染物可导致人类出现不孕不育、流产、早产、胎儿发育迟缓、子代先天畸形及性别比例失调等生殖健康问题。流行病学研究结果表明，在普通人群中，胎儿出生时重大出生缺陷占2~3%，而在出生后1年该比例上升至6~7%，因此出生缺陷及畸形已给社会造成沉重的健康负担。工业化进程的快速推进导致人工合成化学物质品种及数量逐年增加，每年有数以万计的新化合物研发合成，这些已知和未知其毒性作用的化学物质可以通过呼吸道、消化道、皮肤等多种途径进入人体，许多化学物的职业性或环境性接触会影响人类的生殖功能对人体造成不可预知的危害，主要表现为精子的质量和数量已经发生了显著的下降，精液体积减少，精子浓度和活力降低，精子畸形率上升等。部分环境污染物可以通过母体胎盘屏障，直接或间接作用于胎儿，导致胚胎毒性和致畸性[1，2]。但对环境污染物对生殖发育的毒作用机制目前大多尚不够明确，分析研究环境因素对生殖健康的影响作用及其机制可为生殖疾病的诊断提供依据，有利于生殖疾病的预防和治疗，促进人类生殖健康。本文针对主要威胁人类生殖发育健康的环境污染物做以下综述：
一、内分泌干扰物
环境内分泌干扰物内分泌干扰物（EDs）是一类能进入人体内部、具有类似雌性激素的作用、危害人类正常激素分泌的化学物质。能够干扰人类和动物的内分泌系统，威胁人类和动物的健康、生存及繁衍。环境内分泌干扰物与人类的生殖障碍、发育异常及某些癌症等密切相关，其对生态环境的影响更为显著，在极低浓度水平就可对环境中的生物体造成危害。壬基酚（NP）、辛基酚（OP）、二氯酚（2，4-DCP）和双酚A（BPA）是酚类化合物中具有代表性的拟雌激素类内分泌干扰物，双酚A具有某些雌激素特性，与雌激素受体具有一定亲和力，从而损伤雄性生育力，同时也具有潜在的遗传毒性和胚胎毒性，引起大鼠子代胎仔形态及功能异常，结构畸形。类固醇类内分泌干扰物是由胆固醇合成的一类生物活性物质，具有类固醇类环，相对其他EDCs，有更强的内分泌干扰作用。PAEs是一类脂溶性化合物，包括邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）、邻苯二甲酸丁基苄基酯（BBP）等数十种，DEHP作为增塑剂大量应用于各种PVC塑料制品工业，是目前使用最广泛的邻苯二甲酸酯类物质，已被确认为环境内分泌干扰物，体内外研究表明DEHP具有雄性生殖毒性，诱导精母细胞凋亡，引起睾丸萎缩，DEHP可显著抑制排卵前期颗粒细胞产生雌二醇（E2）、引起自然排卵周期改变。导致生物（包括人类）繁殖能力下降和生殖器官畸形。镉（Cd）是一种广泛存在的环境污染物，可由食物链和饮用水进入人体，对机体肾、睾丸、骨骼等系统产生毒性。研究发现镉作为一种确认的环境内分泌干扰物（EEDs），生殖系统对镉毒性较敏感，包括睾丸、附睾、精囊腺、输精管和前列腺[3]。
二、药物
近年来随着兽药、农药、激素和饲料添加剂等的广泛应用，我国畜牧业迅猛发展、畜产品数量高速增长，但同时也给畜产品的安全带来了巨大隐患。己烯雌酚（DES）是一种非甾体类雌激素主要被用于家畜禽的增肉剂，鱼类生长促进剂等。该化合物在生物体内不易降解，可通过食物链富集作用并最终作用于人体。它在结构和功能上与内源性雌激素（如雌二醇）极其相似，可干扰机体的内分泌物质的正常功能，破坏机体内环境的稳定，进而影响机体的生殖系统发育，导致生殖障碍，甚至引发肿瘤。大量流行病学调查结果显示近年来男性精子数量减少、精子质量下降、睾丸癌和前列腺癌的发病率明显上升、男性女性化等可能与人们长期暴露于这些环境雌激素污染物中有一定关系。呋喃西林可致雌性小鼠卵巢萎缩和卵巢管状细胞增生，卵巢颗粒细胞和良性混合瘤的发生率增加，可致大鼠睾丸变性。呋喃西林代谢物SEM可致致母体死亡、胎儿死亡或先天畸形、发育迟缓或出生后死亡率增加[4]。
三、重金属
铅、镉、砷、汞、锰等重金属对生殖系统的损害作用已引起重视，铅可透过胎盘屏障，对胚胎产生毒作用，使自然流产和早产率增高，异常妊娠发生率增加。男性血铅水平上升可导致男性精子总数减少、浓度降低、活动精子数减少。铅可损伤曲细精管的各级生精细胞和支持细胞，使精子生成减少，活力下降，能量代谢减少，染色体畸变，精子畸形率增高。镉能明显损害睾丸和附睾，使精子数量，密度及活动率明显下降。有机汞主要通过影响早期精细胞导致不育，无机汞主要影响精原细胞和精细胞，造成生育力下降。镉也可以引起卵巢组织学改变，造成卵泡发育障碍，干扰排卵、转运和受精过程，影响生殖功能。汞可导致女性月经周期紊乱，无排卵期延长从而影响卵巢功能（排卵、黄体生存）等。汞可透过胎血屏障引起对子代产生毒性作用，主要表现为先天性婴儿甲基汞中毒，出现中枢神经系统发育迟缓、脑畸形或精神异常、共济失调、言语听力障碍及行为、智力缺陷等不良反应。锰重度中毒患者可出现甲状腺、肾上腺、脑垂体和睾丸萎缩，睾丸酮水平降低等中毒症状[5]。
四、农药
现已证实精子质量有一定季节依赖性，在喷洒农药较多的夏秋季节精子质量下降明显，而冬天有所改善，提示低精液质量和有机磷暴露有关[9]。磷胺、乐果等有机磷类农药可通过致精子形态功能异常及睾丸酮水平减低，从而引发雄性生殖功能障碍。有机磷农药暴露与胎儿神经管畸形、内脏畸形等出生缺陷有关，辛硫磷等有机磷类农药可致子代形态功能异常，出现脊柱畸形、前后肢畸形、腭裂、性腺发育畸形等发育毒性。虽然目前绝大多数国家已逐渐停止使用有机氯农药，但由于其化学性质极为稳定，可长期残留在土壤和生物体内达数十年，因此近十几年来，有机氯农药对人体健康的危害，特别是对生殖系统的毒性越来越受到人们的广泛关注。有机氯农药多具有氯代多环芳烃（PAH）结构，因此可通过PAH的类雌激素作用影响下丘脑－垂体－睾丸性腺轴的正常调节作用，导致亲代及/或子代生殖系统结构功能异常，从而对人类生殖发育过程产生不良影响。拟除虫菊酯作为一种新型农药，因其具有高效、低毒等特点而作为有效替代有机氯类农药被广泛应用。拟除虫菊酯类农药能够显著降低精子密度和活力，通过损伤精子DNA以及诱导精子DNA的非整倍性致精子头部畸形，并影响睾丸酮等雄激素水平从而产生生殖毒性。液态熏蒸性杀虫杀线虫剂二溴氯丙烷，可致精子减少，活力缺乏和性腺发育不全，以致不育[6]。
五、霉菌毒素
镰刀霉毒素是指镰刀菌属的毒性代谢产物，其中单端孢霉烯族毒素是粮食中最常见的一类污染性镰刀菌毒素，可以引发人类及动物肝脏、肾脏、胃肠道系统、血液系统、神经系统、免疫系统、生殖系统、心血管系统等多种急慢性毒性反应，危害人类健康。流行病学调查及体内外研究结果表明，大量镰刀菌毒素具有致畸性，如流行病学研究及动物实验表明，FB1是与胎儿出生神经管畸形密切相关，在一些FB1污染严重地区，如墨西哥，发现神经管畸形出生率与FB1检出水平呈一定的相关性，特别在某些营养素，如叶酸缺乏的地区，这种现象更为严重。玉米赤霉烯酮（ZEA）具有很强的生殖毒性和致畸作用，可以通过刺激雌激素受体的转录，对生殖发育系统造成损伤。ZEA和α-ZEA对卵母细胞具有毒性作用，对其排卵功能具有抑制作用，另外对猪的精液具有直接的毒性作用，随作用浓度增加，精子受精力显著下降。脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）可以引起母体体重降低，子宫重量下降，表明其对母体及子宫均具有一定的毒性作用。DON可以引起胚胎死亡及流产，对胚胎生长发育参数均有严重的影响，可以导致胚胎发育迟缓，胚胎体重下降。T-2毒素可以通过胎盘，分布到胚胎组织内，导致胚胎致死，胚胎脑损伤，骨畸形[7]。
六、工业毒物
工业毒物对环境的污染情况逐年加重，其对生殖发育毒性的作用不断引起人们的重视。苯可诱发小鼠生殖细胞突变，精子畸形率增加，精子数减少，输精管变性及管腔内精子稀少。丙烯酰胺可通过作用于睾丸间质细胞，与蛋白、染色体和DNA形成烷化物以及通过氧化损伤来影响雄性生殖，主要表现为对雄性生殖行为、雄性生殖内分泌功能和精子生成的影响等。多氯联苯类化合物通过抑制睾酮生成的重要酶3b羟基类固醇脱氢酶、细胞色素P450、CYP-17等活性，干扰雄激素合成，从而造成男性精子质量恶化，可能是导致不明原因不育男性精子质量恶化的原因之一[8]。
环境污染物已对生殖健康产生巨大危害，然而由于人群流行病学研究资料相对局限，且环境污染物对人体作用机理复杂，在许多方面尚无肯定的结论，目前对环境污染物的某些毒性作用及相关机制仍存在争议。对环境污染物的研究应侧重于搜集并积累更有关主要环境化学物的生殖毒性的人群资料，关注环境化学物对非职业接触人群生殖健康状况的影响，建立体内外环境化学物生殖毒性评价的模型，找到有效的方法来预防、减轻和逆转环境污染物对人类生殖系统的损伤，有效对防控环境污染物对人类生殖健康的危害。
参考文献：
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