导读:本文包含了文多灵论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:生物碱,长春碱,子长,微管,春花,长春花,细胞。
文多灵论文文献综述
李爱静[1]（2018）在《长春碱及文多灵二聚体与α,β-微管蛋白相互作用分子动力学研究》一文中研究指出微管在细胞有丝分裂等方面发挥重要功能,扰乱微管的动态平衡可以使细胞有丝分裂停止,阻止细胞增殖。长春碱类化合物是抑制微管蛋白聚合的一种解聚剂,对癌细胞具有高度的细胞毒性。研究长春碱类化合物与微管蛋白的相互作用机制,可以更好的理解长春碱对癌细胞具有高细胞毒性的本质。基于它们的相互作用机制,可以开发对癌细胞具有高效、低毒、经济的长春碱类似物抗癌药。本论文工作,通过Dock 6程序对接研究获得长春碱-微管蛋白和文多灵二聚体-微管蛋白复合物。采用Gromacs 4.5.3程序对上述二元复合蛋白进行分子动力学模拟,模拟步数为50000000,每步时长2飞秒,模拟时间为100 ns。基于分子动力学模拟获得的原子级分辨率二元复合蛋白结构,使用MP2/6-31G(d,p)计算方法,分别计算长春碱及文多灵二聚体分子与单个氨基酸残基相互作用获得它们之间的相互作用结合能。基于它们之间的结合能,研究长春碱(VLB)及文多灵二聚体(DVB)与α,β-微管蛋白(1Z2B)作用的活性位点氨基酸。结果显示DVB分子的活性位点残基有20个:β-Asp179、β-Glu207、β-Tyr210、β-Thr221、β-Phe214、β-Pro222、β-Tyr224、β-Leu227、α-Asn249、α-Arg308、α-Lys326、α-Asn329、α-Ala333、α-Thr334、α-Lys336、α-Lys338、α-Arg339、α-Ser340、α-Thr349、α-Phe351。VLB分子的活性位点残基有16个:β-Asp179、β-Glu207、β-Tyr210、β-Thr221、β-Phe214、β-Pro222、β-Tyr224、β-Leu227、α-Asn249、α-Arg308、α-Lys326、α-Asn329、α-Ala333、α-Thr334、α-Lys336、α-Lys338、α-Arg339、α-Ser340、α-Thr349、α-Phe351。其中,β-Asp179、β-Tyr210、β-Pro222、β-Tyr224、α-Lys326、α-Asn329和α-Phe351是VLB和DVB分子共同的活性位点残基。VLB与微管蛋白的相互作用结合能为-225.34 kJ·mol~(-1),DVB与微管蛋白相互作用结合能为-250.98 kJ·mol~(-1),数据显示DVB与微管蛋白的相互作用更强。基于长春碱或者文多灵环二聚体与微管蛋白优化结构基础上,采用分子动力学样本方法和PMF技术,研究α,β-微管蛋白解聚运动轨迹及其自由能变化所表征的分子动力学。α,β-微管蛋白纯蛋白自身解聚需要自由能为195.37 kJ·mol~(-1);在α微管蛋白与β微管蛋白界面中间VLB分子存在情况下,α,β-微管蛋白解聚需要自由能为217.85 kJ·mol~(-1);在α微管蛋白与β微管蛋白界面中间DVB分子存在情况下,α,β-微管蛋白解聚需要自由能为250.10 kJ·mol~(-1)。数据说明α,β-微管蛋白纯自身解聚所需能量最小。当药物分子存在微管蛋白界面中间,α,β-微管蛋白解聚所需能量增加,而且文多灵环二聚体比长春碱对α,β-微管蛋白解聚影响更大,解聚需要自由能量更多。数据证明,长春碱类化合物能促使α,β-微管蛋白解聚自由能增大,显示出作为抑制微管蛋白解聚的抗解聚剂性质,体现出对癌细胞具有细胞毒性的本质。而且,文多灵环二聚体比长春碱分子具有更强抑制微管蛋白解聚性质,对癌细胞应具有更强的细胞毒性,因此本文新设计的文多灵二聚体分子具有开发应用前景。(本文来源于《云南大学》期刊2018-05-01）
张玉倩[2]（2018）在《文多灵在大鼠体内外代谢及对细胞色素P450酶活性影响的研究》一文中研究指出文多灵是从夹竹桃科长春花属植物长春花中分离得到的一种单吲哚类生物碱,主要存在于长春花叶片中,国内外民间均有用长春花叶及全草治疗糖尿病的历史,药理学研究发现长春花中的文多灵是其降血糖作用的活性成分。肝脏是药物在体内进行代谢转化的主要器官,细胞色素P450是存在于肝脏中的参与药物代谢转化的主要酶系,其催化药物代谢反应具有范围大、专属性差、立体结构差异大、底物重迭以及会被诱导和抑制等特点。药物联合应用时常因酶的诱导或抑制作用致使合用药物的体内代谢转化过程发生改变,从而产生药物-药物相互作用。因此对于药物及潜在药物而言,研究其可经哪些酶代谢以及对CYP450酶有怎样的影响十分必要,而文多灵关于此方面的研究尚未见报道。本文采用超高效液相色谱-质谱联用技术(UHPLC-QTOF-MS/MS),较系统地研究文多灵体内外代谢特征、介导代谢的亚型酶以及其对细胞色素P450酶活性的影响,为其临床安全合理应用提供科学依据。第一部分文多灵在大鼠肝微粒体CYP450酶中的代谢产物及代谢亚型酶的研究目的:建立UHPLC-QTOF-MS/MS法测定文多灵在大鼠肝微粒体孵育样品中的代谢产物,阐明文多灵在体外的代谢类型、代谢途径和参与其代谢的CYP450亚型酶。方法:(1)采用超高效液相色谱与质谱联用技术,研究文多灵的质谱裂解规律,为文多灵代谢产物分析鉴定的依据。(2)建立空白组、对照组和样品组大鼠肝微粒体温孵系统,考察文多灵体外代谢产物。空白组以等量甲醇代替文多灵溶液;对照组是以等量灭活的肝微粒体代替有活性的肝微粒体,样品组加入文多灵溶液;3组同法孵育。对各温孵样品进行涡旋离心,取上清液注入超高效液相色谱-质谱联用仪进行分析,参考文多灵的质谱裂解规律并结合收集得到的质谱数据,鉴定代谢产物的结构,推测代谢途径。(3)分别选取α-萘黄酮,盐酸苯海拉明,磺胺苯吡唑,奎尼丁,二乙基二硫代氨基甲酸胺,酮康唑作为CYP1A2,CYP2B,CYP2C11,CYP2D1,CYP2E1,CYP3A的特异性酶抑制剂,将文多灵和这些酶特异性抑制剂加入大鼠肝微粒体温孵液中共孵育,通过比较加入酶抑制剂前后的代谢产物生成量的变化,阐明与文多灵代谢相关的亚型酶。结果:共鉴定文多灵的体外代谢产物22个,甲基化,氧化,去甲基化和脱乙酰化是其主要代谢途径。CYP3A为文多灵的主要代谢酶,CYP1A2,CYP2B,CYP2C11,CYP2D1和CYP2E1也参与了文多灵的代谢。结论:本研究基于UHPLC-QTOF-MS/MS方法,成功发现和鉴定了文多灵大鼠体外代谢产物,同时确定了参与文多灵代谢的代谢亚型酶,为其进一步研究与开发利用提供参考。第二部分文多灵在大鼠体内代谢的研究目的:采用UHPLC-QTOF-MS/MS技术,分析大鼠口服给予文多灵后血浆、尿液、粪便和胆汁中代谢产物,同时确定文多灵在体内的代谢途径。方法:取健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠,采用羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液配制文多灵溶液,给药组灌胃给予文多灵溶液(20 mg·kg~(-1)),空白组大鼠给予相同体积的CMC-Na溶液,采集给药后不同时间点的血浆、胆汁、尿液和粪便样品,采用乙酸乙酯萃取方法对样品进行前处理。运用UHPLC-QTOF-MS/MS技术分析处理后的样品,色谱柱为Poroshell 120 EC-C_(18)(2.1×100 mm,2.7μm);流动相为3 mM乙酸铵缓冲溶液-乙腈,梯度洗脱。高分辨质谱采用ESI+源,利用多重质量亏损摸板(MMDF)结合动态背景扣除(DBS)方法触发依赖信息数据采集。通过比较给药前后各样品的质谱数据,结合文多灵质谱裂解规律及多种数据后处理技术推测代谢产物结构,根据得到的代谢产物结构和类型,阐明文多灵在大鼠体内的代谢途径。结果:共鉴定文多灵的体内代谢产物25个,包括Ⅰ相代谢产物23个和Ⅱ相代谢产物2个,其中尿液中16个,胆汁中14个,粪便中12个,血浆中6个。文多灵在体内可能的代谢途径主要为去乙酰化反应、去甲基化反应、甲基化、氧化和硫酸酯化。结论:本研究应用UHPLC-QTOF-MS/MS技术,成功分析了文多灵大鼠体内代谢产物,阐明了文多灵的体内代谢规律,为其进一步的研究奠定了基础。第叁部分文多灵对大鼠CYP450不同亚型酶体外代谢活性的影响目的:采用“cocktail”探针底物法评价文多灵在体外对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶活性的影响。方法:将文多灵分别与5种CYP450亚型酶(CYP1A2、CYP2B、CYP2C11、CYP2D1和CYP3A)的特异性探针底物他克宁、安非他酮、双氯芬酸钠、氢溴酸右美沙芬、咪达唑仑和大鼠肝微粒体进行孵育,采用UHPLC-QTOF-MS/MS法测定对应5种代谢产物1-羟化他克林、1-羟化安非他酮、4'-羟化双氯芬酸、O-脱甲基右美沙芬和1-羟化咪达唑仑的含有量并计算其IC_(50)。结果:文多灵对CYP1A2、CYP2B、CYP2C11、CYP2D1和CYP3A的IC_(50)值分别为113.4μmol·L~(-1)、83.78μmol·L~(-1)、22.50μmol·L~(-1)、9.081μmol·L~(-1)和50.76μmol·L~(-1)。结论:文多灵对CYP2D1亚型具有中等程度的抑制作用,对CYP2C11、CYP3A亚型有弱抑制作用,对CYP1A2、CYP2B亚型没有抑制作用。第四部分文多灵对大鼠CYP450不同亚型酶体内代谢活性的影响目的:采用鸡尾酒探针底物法,研究文多灵对大鼠体内CYP450亚型酶CYP2B、CYP2C11、CYP2D1、CYP3A活性的影响。方法:分别选用安非他酮、双氯芬酸、右美沙芬和咪达唑仑作为CYP2B、CYP2C11、CYP2D1和CYP3A的探针底物,建立基于UHPLC-QTOF-MS/MS技术的探针底物定量测定方法。将健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分成空白组和给药组,采用CMC-Na溶液配制文多灵溶液,给药组大鼠每日灌胃文多灵(20 mg·kg~(-1)),空白组大鼠给予相同体积的CMC-Na溶液,连续15天,于第16天两组灌胃给予低剂量混合探针药物,采集给药后不同时间点的血浆,并采用UHPLC-QTOF-MS/MS测定大鼠血浆中4种混合探针的血药浓度,计算药代动力学参数。结果:大鼠连续给予文多灵15天后,同空白组相比,给药组安非他酮、双氯芬酸、右美沙芬和咪达唑仑的主要药动学参数AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)和C_(max)都有所下降,CL都有一定的升高,但对两组的药动学参数(AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、CL、C_(max)、T_(max)、T_(1/2))进行统计学分析均无显着性差异。结论:文多灵对大鼠体内CYP2B、CYP2C11、CYP2D1和CYP3A酶的活性无显着影响,诱发潜在的药物-药物相互作用的可能性较小。(本文来源于《河北医科大学》期刊2018-03-01）
王文娟,向蓓蓓,李亚辉,诸葛立新,朱晔荣[3]（2013）在《通过转双基因探索提高长春花文多灵生物合成的研究》一文中研究指出药用植物长春花是次生代谢研究中的一种重要模式植物。长春花含有130多种重要的萜类吲哚生物碱,其中双吲哚生物碱长春碱和长春新碱具有抗肿瘤功效,单吲哚生物碱阿玛碱、文多灵和长春质碱具有降血压、降血糖和降血脂的作用,但它们在天然长春花植株中含量极低或较低,远不能满足市场需求,使其价格不菲或较为昂贵。其中文多灵不仅本身具有药用价值,而且是双吲哚生物碱合成的直接前体,能够用于双吲哚生物碱的体外半合成。而文多灵是在绿色组织,特别是叶片才能大量合成,因此本研究拟利用豌豆核酮糖-1,5-二磷酸羧化酶小亚基的TP将文多灵合成途径关键基因脱乙酰氧文多灵-4-羟化酶(desacctoxyvindoline-4-hydroxylanse,简写为D4H)和脱乙酰文多灵‐4‐O‐乙酰转移酶(dwacetylvindoline-4-O-acetyltransfetrase,简写为DAT)的过表达产物定位于叶绿体中,以实现文多灵在叶绿体中的区域性合成和积累,以期增加双吲哚生物碱的积累,同时为体外半合成抗癌生物碱提供原料。目前课题组已经成功构建了两套含有目的基因D4H和DAT的植物过表达载体,而且获得了分别转化有这两个目的基因的根癌农杆菌和发根农杆菌,并利用这些工程菌分别对长春花叶片进行了侵染,经过抗性筛选和分子鉴定,成功筛选到数个分别转单基因和双基因D4H和DAT的愈伤组织和毛状根。同时通过尝试不同的培养条件,包括不同激素和外源物的添加等,成功由毛状根诱导获得了愈伤组织,并摸索了生芽条件;另外成功诱导长春花下胚轴获得的再生植株,并成功诱导长春花种子再生出丛生芽,以期建立稳定的长春花再生体系,为实现长春花文多灵的大量合成奠定了重要基础。(本文来源于《生态文明建设中的植物学：现在与未来——中国植物学会第十五届会员代表大会暨八十周年学术年会论文集——第4分会场：资源植物学》期刊2013-10-13）
李其林,张高兰,赖增伟,关一富,张洪彬[4]（2012）在《文多灵生物碱中关键中间体的合成研究》一文中研究指出从对羟基苯乙酸出发,通过一系列官能团转化及Robinson关环反应作为关键步骤来构筑季碳中心,制备了用于文多灵生物碱合成的关键中间体,为进一步的合成研究奠定了基础.(本文来源于《云南民族大学学报(自然科学版)》期刊2012年06期）
李勇,邓丽娟,武小林,杨小林,叶文才[5]（2012）在《文多灵对大鼠肾血管的舒张作用》一文中研究指出目的研究文多灵对大鼠肾血管的舒张效应及作用机制。方法快速分离大鼠肾动脉并固定于多通道微血管肌动扫描仪中,预孵育不同的受体抑制剂或离子通道阻断剂,记录给药后血管环等张力的变化。结果文多灵对由苯肾上腺素、KCl预收缩的血管呈剂量依赖性地舒张;四乙铵(TEA+)、Ro-32-0432能部分拮抗文多灵的舒张血管效应,而格列本脲、BaCl2或Y-27632对其舒张作用没有明显的影响;文多灵在无钙的高钾溶液中能浓度依赖性地抑制CaCl2的血管收缩作用以及舒张由(-)Bay K8644预收缩的血管。此外,与文多灵舒血管效应与内皮细胞无关。结论文多灵在体外可能通过抑制血管平滑肌细胞外钙内流、TEA+-敏感的钾离子通道或蛋白激酶C途径舒张大鼠肾血管。(本文来源于《中国药理学通报》期刊2012年08期）
蔡金艳,赵林,王义娜,吕华冲[6]（2012）在《文多灵和长春质碱的分离工艺研究》一文中研究指出目的:对长春花生物碱中的文多灵和长春质碱的分离工艺进行研究。方法:以薄层色谱法(TLC)为检测手段,对分离文多灵和长春质碱的展开系统、大孔吸附树脂型号、洗脱液浓度、上样液浓度、吸附洗脱性能参数进行了考察,重量法对产物文多灵和长春质碱进行定量。结果:展开系统为氯仿-乙酸乙酯-甲醇(5:3:1)最好;NKA-9型大孔吸附树脂分离效果最佳;分别用30%和55%乙醇溶液富集得到长春质碱和文多灵;上样液浓度为200 mg·ml~(-1)时,总碱的回收率最高。结论:采用NKA-9型大孔吸附树脂一步柱层析,分离长春花生物碱废渣中长春质碱和文多灵,相对于原生物碱样品重量富集率分别为11.2%和14.5%,分离快速、简便。(本文来源于《中国药师》期刊2012年07期）
刘炜,毕和平,何文英[7]（2012）在《文多灵与DNA相互作用的光谱研究》一文中研究指出在pH为7.4的Tris-HCl缓冲溶液中,应用紫外光谱法和荧光光谱法对文多灵与鲱鱼精DNA分子间的相互作用进行了研究.研究结果表明,DNA与文多灵存在较强的相互作用,计算了25℃和40℃两个不同温度下文多灵与DNA的结合常数和结合位点数分别为5.26×103L/mol、1.0411和7.77×103L/mol、1.056.紫外光谱实验结果表明,DNA的加入可使文多灵252 nm处的紫外吸收峰发生显着升高和蓝移;荧光探针实验表明文多灵不能使小檗碱-DNA体系的荧光发生猝灭,证明文多灵是以沟槽结合的方式与DNA结合.(本文来源于《海南师范大学学报(自然科学版)》期刊2012年02期）
周晨,赵淑娟,胡之璧[8]（2010）在《长春花脱乙酰氧基文多灵-4-羟化酶基因启动子的克隆与生物信息学分析》一文中研究指出通过基因组步行技术克隆到长春花脱乙酰氧基文多灵-4-羟化酶基因上游905bp启动子序列,生物信息学分析发现该序列中存在多个与光照诱导有关的顺式元件,同时也发现一个与长春花特异的顺式作用元件JERE类似的短序列,推测该序列是茉莉酸诱导途径中转录因子ORCA3的特异结合位点。(本文来源于《药物生物技术》期刊2010年06期）
周晨,赵淑娟,胡之璧[9]（2010）在《长春花文多灵生物合成关键酶D4H同源基因分子生物学研究》一文中研究指出长春花(Catharanthus roseus(L.)G.Don.)生物碱具有重要的药用价值,其中尤以长春碱(vinblastine)和长春新碱(vincristine)的抗肿瘤活性最令人瞩目。长春碱和长春新碱由单体长春质碱和文多灵(vindoline)偶合而成,脱乙酰氧基文多灵-4-羟化酶(desacetoxyvindoline-4-hydroxylase,D4H EC.1.14.11.11)是文多(本文来源于《植物分子生物学与现代农业——全国植物生物学研讨会论文摘要集》期刊2010-07-18）
何文英,孙振范,姚小军,陈光英[10]（2010）在《文多灵碱键合人血清白蛋白位点的表征》一文中研究指出本文利用荧光增敏光谱法及紫外吸收光谱法结合计算机模拟技术研究了模拟生理条件下文多灵碱的光谱特征及它与人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)的键合作用。同步荧光及紫外光谱图的信息表明文多灵碱对蛋白微环境有影响。荧光光谱表明文多灵碱对HSA有较强的荧光增敏作用,根据荧光滴定的数据求得不同温度下(303、310和317K)药物与蛋白相互作用的结合常数及结合位点数。分子模拟的结果显示了文多灵碱与HSA的键合模式和键合机制,表明药物与蛋白有较强的键合作用,维持药物与蛋白的相互作用力主要是疏水作用,兼有4个氢键(位于氨基酸残基Arg218、Lys195、Arg222和Ala291位)。位点竞争实验显示文多灵碱键合在HSA的siteII区。通过计算得到的热力学参数(依据范德霍夫公式计算得ΔH0与ΔS0的值分别为-10.30kJ·mol-1和79.98J·mol-1·K-1)确定了药物与蛋白的相互作用力类型主要为疏水兼静电作用。(本文来源于《药学学报》期刊2010年05期）
文多灵论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
文多灵是从夹竹桃科长春花属植物长春花中分离得到的一种单吲哚类生物碱,主要存在于长春花叶片中,国内外民间均有用长春花叶及全草治疗糖尿病的历史,药理学研究发现长春花中的文多灵是其降血糖作用的活性成分。肝脏是药物在体内进行代谢转化的主要器官,细胞色素P450是存在于肝脏中的参与药物代谢转化的主要酶系,其催化药物代谢反应具有范围大、专属性差、立体结构差异大、底物重迭以及会被诱导和抑制等特点。药物联合应用时常因酶的诱导或抑制作用致使合用药物的体内代谢转化过程发生改变,从而产生药物-药物相互作用。因此对于药物及潜在药物而言,研究其可经哪些酶代谢以及对CYP450酶有怎样的影响十分必要,而文多灵关于此方面的研究尚未见报道。本文采用超高效液相色谱-质谱联用技术(UHPLC-QTOF-MS/MS),较系统地研究文多灵体内外代谢特征、介导代谢的亚型酶以及其对细胞色素P450酶活性的影响,为其临床安全合理应用提供科学依据。第一部分文多灵在大鼠肝微粒体CYP450酶中的代谢产物及代谢亚型酶的研究目的:建立UHPLC-QTOF-MS/MS法测定文多灵在大鼠肝微粒体孵育样品中的代谢产物,阐明文多灵在体外的代谢类型、代谢途径和参与其代谢的CYP450亚型酶。方法:(1)采用超高效液相色谱与质谱联用技术,研究文多灵的质谱裂解规律,为文多灵代谢产物分析鉴定的依据。(2)建立空白组、对照组和样品组大鼠肝微粒体温孵系统,考察文多灵体外代谢产物。空白组以等量甲醇代替文多灵溶液;对照组是以等量灭活的肝微粒体代替有活性的肝微粒体,样品组加入文多灵溶液;3组同法孵育。对各温孵样品进行涡旋离心,取上清液注入超高效液相色谱-质谱联用仪进行分析,参考文多灵的质谱裂解规律并结合收集得到的质谱数据,鉴定代谢产物的结构,推测代谢途径。(3)分别选取α-萘黄酮,盐酸苯海拉明,磺胺苯吡唑,奎尼丁,二乙基二硫代氨基甲酸胺,酮康唑作为CYP1A2,CYP2B,CYP2C11,CYP2D1,CYP2E1,CYP3A的特异性酶抑制剂,将文多灵和这些酶特异性抑制剂加入大鼠肝微粒体温孵液中共孵育,通过比较加入酶抑制剂前后的代谢产物生成量的变化,阐明与文多灵代谢相关的亚型酶。结果:共鉴定文多灵的体外代谢产物22个,甲基化,氧化,去甲基化和脱乙酰化是其主要代谢途径。CYP3A为文多灵的主要代谢酶,CYP1A2,CYP2B,CYP2C11,CYP2D1和CYP2E1也参与了文多灵的代谢。结论:本研究基于UHPLC-QTOF-MS/MS方法,成功发现和鉴定了文多灵大鼠体外代谢产物,同时确定了参与文多灵代谢的代谢亚型酶,为其进一步研究与开发利用提供参考。第二部分文多灵在大鼠体内代谢的研究目的:采用UHPLC-QTOF-MS/MS技术,分析大鼠口服给予文多灵后血浆、尿液、粪便和胆汁中代谢产物,同时确定文多灵在体内的代谢途径。方法:取健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠,采用羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液配制文多灵溶液,给药组灌胃给予文多灵溶液(20 mg·kg~(-1)),空白组大鼠给予相同体积的CMC-Na溶液,采集给药后不同时间点的血浆、胆汁、尿液和粪便样品,采用乙酸乙酯萃取方法对样品进行前处理。运用UHPLC-QTOF-MS/MS技术分析处理后的样品,色谱柱为Poroshell 120 EC-C_(18)(2.1×100 mm,2.7μm);流动相为3 mM乙酸铵缓冲溶液-乙腈,梯度洗脱。高分辨质谱采用ESI+源,利用多重质量亏损摸板(MMDF)结合动态背景扣除(DBS)方法触发依赖信息数据采集。通过比较给药前后各样品的质谱数据,结合文多灵质谱裂解规律及多种数据后处理技术推测代谢产物结构,根据得到的代谢产物结构和类型,阐明文多灵在大鼠体内的代谢途径。结果:共鉴定文多灵的体内代谢产物25个,包括Ⅰ相代谢产物23个和Ⅱ相代谢产物2个,其中尿液中16个,胆汁中14个,粪便中12个,血浆中6个。文多灵在体内可能的代谢途径主要为去乙酰化反应、去甲基化反应、甲基化、氧化和硫酸酯化。结论:本研究应用UHPLC-QTOF-MS/MS技术,成功分析了文多灵大鼠体内代谢产物,阐明了文多灵的体内代谢规律,为其进一步的研究奠定了基础。第叁部分文多灵对大鼠CYP450不同亚型酶体外代谢活性的影响目的:采用“cocktail”探针底物法评价文多灵在体外对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶活性的影响。方法:将文多灵分别与5种CYP450亚型酶(CYP1A2、CYP2B、CYP2C11、CYP2D1和CYP3A)的特异性探针底物他克宁、安非他酮、双氯芬酸钠、氢溴酸右美沙芬、咪达唑仑和大鼠肝微粒体进行孵育,采用UHPLC-QTOF-MS/MS法测定对应5种代谢产物1-羟化他克林、1-羟化安非他酮、4'-羟化双氯芬酸、O-脱甲基右美沙芬和1-羟化咪达唑仑的含有量并计算其IC_(50)。结果:文多灵对CYP1A2、CYP2B、CYP2C11、CYP2D1和CYP3A的IC_(50)值分别为113.4μmol·L~(-1)、83.78μmol·L~(-1)、22.50μmol·L~(-1)、9.081μmol·L~(-1)和50.76μmol·L~(-1)。结论:文多灵对CYP2D1亚型具有中等程度的抑制作用,对CYP2C11、CYP3A亚型有弱抑制作用,对CYP1A2、CYP2B亚型没有抑制作用。第四部分文多灵对大鼠CYP450不同亚型酶体内代谢活性的影响目的:采用鸡尾酒探针底物法,研究文多灵对大鼠体内CYP450亚型酶CYP2B、CYP2C11、CYP2D1、CYP3A活性的影响。方法:分别选用安非他酮、双氯芬酸、右美沙芬和咪达唑仑作为CYP2B、CYP2C11、CYP2D1和CYP3A的探针底物,建立基于UHPLC-QTOF-MS/MS技术的探针底物定量测定方法。将健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分成空白组和给药组,采用CMC-Na溶液配制文多灵溶液,给药组大鼠每日灌胃文多灵(20 mg·kg~(-1)),空白组大鼠给予相同体积的CMC-Na溶液,连续15天,于第16天两组灌胃给予低剂量混合探针药物,采集给药后不同时间点的血浆,并采用UHPLC-QTOF-MS/MS测定大鼠血浆中4种混合探针的血药浓度,计算药代动力学参数。结果:大鼠连续给予文多灵15天后,同空白组相比,给药组安非他酮、双氯芬酸、右美沙芬和咪达唑仑的主要药动学参数AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)和C_(max)都有所下降,CL都有一定的升高,但对两组的药动学参数(AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、CL、C_(max)、T_(max)、T_(1/2))进行统计学分析均无显着性差异。结论:文多灵对大鼠体内CYP2B、CYP2C11、CYP2D1和CYP3A酶的活性无显着影响,诱发潜在的药物-药物相互作用的可能性较小。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
文多灵论文参考文献
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