广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤二区530000
【摘要】肺癌是全球范围内肿瘤致死的主要肿瘤之一，且发病率和死亡率仍在继续迅速上升，而在肺癌中85%-90%是非小细胞肺癌。由于其患病早期微转移的特性，在临床上手术加术后辅助化疗成为其主要的治疗手段。本文收集整理前人所著非小细胞性肺癌术后辅助化疗相关文献资料，主要从化疗药物及化疗方案两个方面对非小细胞的术后辅助化疗研究作如下综述。
【关键词】非小细胞性肺癌；术后辅助化疗；综述
手术是早期非小细胞肺癌首选治疗方法，Ⅰ—Ⅲa期NSCLC均可行外科手术切除治疗，单纯手术不加用其他辅助治疗I期患者5年生存率为67%，Ⅱ期为46.7%，Ⅲa期为26.7%[1]，造成这一低下的远期生存结果最主要的原因在于术后的微转移灶和残余灶发生远处转移和胸腔内复发。化疗药物理论上能解决这一问题，它给人带来了无限憧憬，然而实际上其能否取得确切的疗效、应该采取怎样的化疗方案、怎样把握最佳时机都必须经过严格的临床验证。这也就表明对非小细胞肺癌术后辅助化疗的研究显得非常重要。
一、术后辅助化疗的发展简介
术后化疗的发展并不是一帆风顺，20世纪70年代以前的研究，基本认定术后进行辅助化疗是无价值的，其毒性反应还会加重患者的痛苦，另外还会给患者家庭带来经济负担。直到1995年NSCLC协作组在新英格兰医学杂志发表了一项基于52个随机研究实验meta分析，它指出术后辅以铂类为主的化疗能够提高5年生存率，以烷化剂为基础的化疗方案降低5年生存率[2]，这项分析结果不仅指明了方向还加强了研究者的自信心，同时奠定了此后以铂类为主建立一系列有效一线化疗方案的基础。随着新一代药物的不断涌现，除了一线化疗方案以外，以多西他赛或培美曲塞为主的二线化疗方案也取得了认可，近年把分子靶向药物加入化疗方案中也取得了不错的疗效。这些研究成果使得人们不仅从观念上改变了对术后化疗的认识，术后接受辅助化疗也成为NSCLC治疗中一个的治疗重要的环节。
二、术后辅助化疗药物、方案及其疗效的研究
SraussGN，MaddansMA，HemdonJ等人[3]对344例Ⅰb期NSCLC患者的研究中术后使用PTX+CBP辅助化疗组5年生存率达71%，这样的结论无疑又在Ⅰ期的治疗效果上出现了分歧。但这些并没有妨碍学者们在治疗方案及药物应用上取得相应的进展：长春瑞滨辅助化疗国际实验者协会（A-NITA）[4]把840例Ⅰb-Ⅲa期NSCLC切除后患者，分成术后化疗组和观察对照组。术后化疗组给予NP方案治疗4个周期。中位随访76个月，结果显示调整后亡风险化疗组显著低于观察。NSCLC各期术后化疗的风险比（hazardratios，HR）分别是：Ⅰb期1.10；Ⅱ期0.70；Ⅲa期0.69，五年生存率优势达8.6%；杨世疆、胡思远和薛亚军等[5]对54例Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患用长春瑞滨联合奥沙利铂治疗得出结果：54例患者均可评价，获得CR30例，PR17例，有效率87.1%（47/54）。最主要的毒副反应为白细胞降低及胃肠道反应，但均可耐受，从而做出长春瑞滨联合奥沙利铂用于中期非小细胞肺癌术后辅助化疗近期疗效显著，毒性反应可以耐受，可以成为首选方案的结论。
总的来说，虽然NSCLC术后化疗不小的进展，然而目前NSCLC术后辅助化疗的方案并未完全统一，需要临床医师根据其对患者病情（分期、分型、病人机体耐受情况等）的全面了解和各方案的熟悉度、药物毒副作用掌握度等综合考虑后施以最佳的化疗方式，以取得最好的疗效。
三、影响术后辅助化疗疗效的相关因素
化疗效果的不一致、不理想必然引起学者对治疗效果影响因素的广泛关注，日本东京医科大外科KatoH，IchinoseY，OhtaM等人[6]在之前3期Ⅰ期NSCLC肺腺癌患者切除术后辅助化疗试验中得到了肺腺癌患者术后口服替加氟能延长生存期的亚组分析结果后，接着对999例Ⅰ期肺腺癌做了一项研究，患者在完全切除术后被分成观察组和口服替加氟组（250mg/m2·d，连服两年），亚组分析结果显示口服替加氟辅助化疗能延长Ⅰb期肺腺癌患者5年生存率达11%；吴颖，宋勇，刘红兵[7]对切除修复交叉互补酶1在非小细胞肺癌中的表达及其对术后铂类辅助化疗的影响研究中证明了基因水平上切除修复交叉互补基因1（ERCC1）阴性表达者可从铂类辅助化疗中获益，显示个体遗传因素也很重要。除此药物、病人体质及对药物的敏感性和耐受情况等也对术后辅助化疗有影响。
四、术后辅助化疗时机选择
考虑到术后微转移灶的再活跃问题以及患者年龄、全身状况等，化疗时机一般选择术后4-6周，不超过8周进行化疗。青壮年术后机体修复较快，心肝肾功能情况较好，对化疗药物的吸收、分布、排泄较好，对毒副作用的耐受情况也较老年和体质较差者好，所以，术后辅助化疗时间一般会提前一点，老年人及全身情况差者，时间可相对延后一点。咸宁学院附属第一医院肿瘤科赵琪[8]专门就术后辅助化疗时机选择对老年NSCLC患者生活质量的影响做了一项研究：2004年1月至2006年5月，共收治老年非小细胞肺癌患者40倒，其中男32例，女8例，年龄70～76岁，均CT诊断后经病理检查确诊，术后病理检查鳞癌占40％，腺癌60％，根据首次化疗与手术时问间隔的不同将40例患者分为2组：Ⅰ组：术后1个月内化疗20例；Ⅱ组：术后2个月左右化疗20例，2组化疗方案均为健择+卡铂化疗2个周期，21d为1个周期；观察指标根据我国于1990年制定的肿瘤患者妁生活质量（QOL）标准。得出结果：Ⅰ组5例（25.0％）生活质量提高，其中2例由生活质量极差提高到较好，3例由差提高到良好；Ⅱ组为16例（80.0％），其中5例由生活质量极差提高到较好，11例由差提高到良好。2组化疗的有效率比较差异有显著性（P<0.05），说明患者术后2个月左右化疗生活质量的改善要优于术后1个月内化疗。
有关术后辅助化疗时机方面的研究较少，目前主要靠医生的临床经验和其对患者术后全身状况的全面准确的评估，制定相应化疗方案后，再及时选择合适的术后化疗时机，以求最大可能的提高疗效，提高患者的生存生活质量。
五、术后辅助化疗的展望
NSCLC术后辅助化疗在常规一、二线化疗药物方面的研究逐渐达到一个相对的平台期，若要进一步提高疗效，降低复发率和转移率，就需要寻找机体对化疗药物的敏感靶点，有目的有针对性的使用敏感性强的化疗药物，避免产生耐药性。目前药敏试验采用的方法有三磷酸腺苷生物荧光抗肿瘤药敏试验（ATP-TCA），邹青峰等[9]使用ATP-TCA方法测定60例非小细胞肺癌组织肿瘤细胞的化疗药物敏感性，并依据敏感结果选择化疗方案；对照组选择长春瑞滨-顺铂（NP）方案。观察临床近期疗效和远期生存率。结果显示，试验组有效率43.48％，2年生存率34.78％，高于NP方案组的37.04％和25.92％。虽然目前2组之间尚未出现明显差异，但认为体外药敏试验结果指导化疗方案的制订有望提高肺癌化疗疗效。
另外，靶向药物目前已成为NSCLC术后辅助化疗的可行方案之一，靶向药物主要可分为表皮生长因子受体（EGFR）抑制药物和血管生长因子（VEGF）抑制药物两类，前者主要以吉非替尼、厄洛替尼等为代表，后者主要以贝伐单抗为代表。Lynch等[10]2004年关于16例接受吉非替尼治疗的NSCLC患者的报告指出，9例有效者中8例有EGFR基因突变，7例无效患者EGFR基因均为野生型，首次揭示了EGFR基因突变与吉非替尼疗效的关系；同一年5月ASCO会议上，Shepherd等[11]报道一项Ⅲ期临床试验结果，731名过往经过一线或二线化疗的NSCLC患者在随机接受厄洛替尼（150mg/d）或安慰剂治疗后，两者相比较，安慰剂组病人的中位生存期为4.7个月，厄洛替尼用药组病人中位生存期6.7个（P=0.001），较前者改善了42.5%，这个随机试验首次证实了靶点药物能延长一线和二线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者生存期。目前，诸如此类抗EGFR药物用于术后NSCLC辅助化疗的研究仍在继续。
抗VEGF药物则从新的角度以VEGF为靶点，通过抑制能刺激肿瘤新血管形成的VEGF而发挥其抗肿瘤作用。美国东部肿瘤协作组（ECOG）[12]4599实验纳入878例非鳞型NSCLC患者的研究证实，贝伐单抗（15mg/kg）联合紫杉醇加卡铂一线治疗非鳞型晚期NSCLC与单纯紫杉醇加卡铂化疗比较，不仅能显著提高反应率（联合贝伐单抗组35％，单纯不联合贝伐单抗组15％，P<0.001）及无病生存期（前者6.2个月，后者为4.5个月，P<0.001），同时也能显著延长患者生存时间，中位生存期分别为12.3和10．3个月（P=0.003），与传统NSCLC化疗疗效相比更高，鉴于此，美国FDA批准贝伐单抗用于NSCLC治疗。
六、小结
术后辅助化疗是多学科综合治疗NSCLC这个体系中的一个重要组成部分，它的发展已经取得了长足的进步和令人鼓舞的疗效。目前，全面评估患者病情及机体耐受能力等后，在术后4-6周，不超过8周，以第三代铂类化疗新药为基础的一线联合化疗可显著提高Ⅱ～ⅢNSCLC患者的远期生存率，业已成为标准方案；多西他赛和培美曲塞作为二线治疗治疗用药已取得美国FDA批准；近年来，分子靶向治疗为NSCLC的术后辅助化疗增加了新的选择，给患者带来了新的希望，也逐渐成为学术研究的热点，尽管单药靶向药物治疗较一线化疗无明显优势，但是单药（贝伐单抗、厄洛替尼或吉非替尼等）靶向作为复发患者的二线或三线治疗可使患者临床获益，和其它化疗药物联用也有不错的效果。至于具体治疗模式的变更和确立尚需进行更深层次研究。
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