肖锋肖茂良（通讯作者）唐友斌颜学军
（湖南中医药高等专科学校附属第一医院肿瘤一科412000）
【摘要】目的：评价重组人血管内皮抑素（恩度）联合顺铂腹腔注射治疗恶性腹腔积液的疗效与安全性。方法：76例经病理确诊的晚期恶性肿瘤合并腹腔积液患者，行腹腔穿刺引流后，随机分为两组。试验组：腹腔注射重组人血管内皮抑素60毫克，顺铂40毫克D1,4,7，三次为1周期；对照组：单用顺铂40毫克腹腔注射D1,4,7，其余同试验组。按照WHO胸腹水疗效评价标准和NCI-CTCAE4.0标准分别评估疗效及毒副反应。结果：试验组和对照组的客观有效率分别是65.7%和41.4%,，差异有统计学意义(p<0.05)；疾病控制率分别是94.2%和58.5%，差异有统计学意义(p<0.05)。试验组与对照组相比生活质量有改善的趋势。不良反应主要是白细胞减少，血小板下降，心脏毒性，恶心呕吐，两组无统计学差异(p>0.05)。结论：重组人血管内皮抑素（恩度）联合顺铂腹腔注射治疗恶性腹腔积液疗效好，毒副反应小，值得临床推广。
【关键词】重组人血管内皮抑素顺铂恶性腹腔积液
【中图分类号】R45【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）15-0043-02
Clinicalresearchonrhendostatincombinedwithcis-platinumonpatientswithmaliganantperitonealeffusion
XIAOFengXIAOMao-LiangTANGYou-Bin,YANXue-Jun
(No.1OncologyDepartmentTheFirstAffiliatedHospitalofHunanCollegeforTCMZhuzhou,412000,China)
【ABSTRACT】OBJECTIVE：Toobservetheclinicalefficacyofrecombinanthumanendostaincombinedwithcis-platinuminthetreatmentofpatientswithmaliganantperitonealeffusion.METHODS:76patinetswithmaliganantperitonealeffusion,whowerediagnosedbypathology,wererandomlypidedintotwogroupsafterabdominocentesis.Trialgroupweretreatedwithendostain60mgandcis-platinum40mgeachtimeond1,d4,d7；controlgroupweretreatedwithmonotherapyofcis-platinum40mgwiththesameprocedure..TheefficacywasevaluatedaccordingtoWHOcriteriaandsafetyaccordingtoNCICTCAE4.0versioncriteria..RESULTSTheobjectiveresponseratewas65.7%fortrialgroupand41.4%forcontrolgroup,thedifferencewasstasticalsignificance(p<0.05).Thediseasecontrolratewas94.2%fortrialgroupand58.5%forcontrolgroup,thedifferencewasstasticalsignificance(p<0.05).Trialgroupshowedatendencytoimprovethequalityoflifecomparedtocontrolgroup..Toxicitiesmainlyincludedneutropenia、thrombocytopenia、Cardiactoxicityandnausea/vomiting，butthedifferencewasnotsignificant(p>0.05).CONCLUSION:Recombinanthunanendostatincombinedwithcis-platinumisaneffectiveandsafetytherapyformalignantperitonealeffusion,withfewertoxicreaction,whichiswothyofspreadingintheclinic.
【keywords】:rh-endostatincis-platinummaliganantperitonealeffusion
恶性腹腔积液是多种晚期恶性肿瘤，如卵巢癌、胃癌、肝癌等的常见并发症，其严重影响患者预后及生活质量。长期以来，穿刺抽液后行腔内注射化疗药物或生物制剂是患者的主要治疗手段，但疗效已达瓶颈期。最近的研究表明：恶性腹腔积液的产生与肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）增多引起血管渗透性增加密切相关[1]。重组人血管内皮抑素（恩度）可有效的通过抑制肿瘤新生血管内皮细胞达到抗癌作用。已有动物模型研究发现：浆膜腔内直接注射恩度可有效的防治恶性胸腹水的形成与再发，且与化疗药物有一定的协同作用[2]。近年来本院采用恩度联合顺铂腹腔注射治疗恶性腹腔积液取得了较好效果，现将其疗效及安全性报告如下：
1资料与方法
1.1临床资料
2011年5月至2013年12月在我院住院的晚期恶性肿瘤病人76例，其中男性41例，女性35例，年龄27～71岁，中位年龄51岁，均经腹水脱落细胞学明确诊断为恶性中量以上腹腔积液，其中胃癌14例，卵巢癌24例，大肠癌12例，肝癌17例，非小细胞肺癌3例，小细胞肺癌2例，乳腺癌2例，原发灶不明肿瘤1例。卡氏功能评分（KPS）>70分，预期生存时间大于2个月，血常规，肝肾功能，心电图等指标基本正常，近1个月来未接受任何药物局部腹腔注射。所有病人均自愿接受恩度及顺铂腹腔注射，签署知情同意书。采用数字随机法分为试验组（35例）和对照组（41例）。
1.2治疗方法
患者平卧位，超声定位最佳穿刺点，局部消毒铺巾，予2%利多卡因局部麻醉，用中心静脉导管通过穿刺针及导丝置入腹腔引流，外接引流袋，置管后1-3天内尽量放尽腹水，后随机分组。试验组：恩度60毫克+顺铂40毫克腹腔注射q3d(d1,4,7)；对照组：顺铂40毫克腹腔注射q3d(d1,4,7)。腹腔给药后嘱咐患者每半小时变换卧位以利药物在腹腔内均匀分布，每3次为一治疗周期，最多治疗2周期，每周复查B超评价腹腔积液情况。所有患者腹腔注射药物期间常规予以止吐、护胃等对症支持治疗。
1.3评价标准
1.3.1客观疗效：采用世界卫生组织（WHO）制定的恶性浆膜腔积液通用疗效标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。其中，CR是指治疗后恶性腹腔积液完全消失，维持4周以上；PR是指恶性腹腔积液减少50%以上，维持4周以上；SD是指恶性腹腔积液减少不足50%或增加不超过25%，维持4周以上；PD是指恶性腹腔积液增加超过25%[3]。以CR+PR计算客观有效率（ORR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。
1.3.2生活质量：生活质量评价（QOL）参考KPS评分：治疗后KPS评分增加10分为改善，无改善为稳定，减少10分为下降。其中改善+稳定/病例总数为改善率。
1.3.3毒副反应：按照美国国立癌症研究所常见毒性反应标准（NCICTCAE3.0）进行评价，分为1-5级。
1.4统计学处理
采用SPSS13.0统计软件进行分析，计数资料用χ2检验，P<0.05视为有统计学差异。
2结果
76例恶性腹腔积液患者一共完成了105个周期的治疗，平均为1.38个治疗周期。完成超过1个周期治疗即可评价疗效。
2.1疗效评价
试验组中CR5例、PR18例、SD10例、PD2例，对照组中CR3例、PR14例、SD15例、PD9例。两组间的客观有效率分别是65.7%和41.4%；疾病控制率分别是94.2%和58.5%。两组间无论是ORR还是DCR均有统计学差异（p<0.05）。见表1。
表1两组间的疗效比较n(%)
Tab1comparisonofefficacybetweentwogroupsn(%)
3讨论
合并恶性腹腔积液是多种晚期癌症常见的并发症，此类患者往往处于疾病终末期，生存时间短，生活质量差。因此，针对恶性腹腔积液的治疗是癌症患者晚期姑息治疗的重要环节。既往的治疗方法主要包括：利尿、限盐、热疗、穿刺引流局部注射化疗药物、生物制剂等，但治疗效果多不理想，复发率高。[4]近年来的研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)增加引起肿瘤毛细血管通透性增加是恶性浆膜腔积液形成的重要机制之一[1]。重组人血管内皮抑素（恩度）是我国学者自主研发的一类抗肿瘤血管生成的新药，近年来不但是动物实验[2]还是临床研究均表明其无论是单药腹腔注射[5]还是联合化疗药物腹腔注射[6]均对恶性胸腹水具有良好的疗效，且不良反应少，但恩度的最佳给药方式及剂量尚未明确，值得进一步探讨。
在本研究中，恩度联合顺铂腹腔注射组客观有效率明显优于顺铂单药组（65.7%vs41.4%，p<0.05）；疾病控制率也有明显的统计学差异（94.2%vs58.5%,p<0.05），说明恩度与顺铂联合腹腔注射具有良好的协同作用。周荣伟[7]等以恩度联合顺铂治疗恶性腹腔积液，有效率达76.5%，其疗效与本研究相近。我们还发现，试验组与对照组相比，生活质量亦有一定程度的提高，这与何义富[8]等的报道相近，虽无统计学差异，可能与本研究样本量偏小有关。
我们还发现，联合治疗组中，高血压、心律失常、心电图ST-T段改变等心脏毒性有所增加，刘秀峰[9]等亦有报道恩度治疗恶性浆膜腔积液时心脏不良事件上升。这种现象考虑与恩度抑制毛细血管生成有关，但与对照组相比，并无统计学差异，说明恩度联合顺铂腹腔化疗是安全的，但对于高龄且既往有心脏病史的患者，使用恩度时应注意提高警惕.
综上所述，重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗恶性腹腔积液，有效率高，安全性好，值得临床推广。在腹腔注射的基础上加用恩度静脉滴注是否能进一步提高疗效，本课题组准备在以后的工作中进一步加以验证。
参考文献
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[7]周荣伟，章卫华，叶敏等.恩度联合PDD腔内注射治疗恶性腹腔积液17例[J].临床医药实践，2008，30（1）：165-166.
[8]何义富，孙玉蓓，陈健，等.腹腔内应用重组人血管内皮抑制素联合5-FU治疗恶性腹水初步探讨[J].临床肿瘤学杂志，2009，14（3）：252-255.
[9]刘秀峰，秦叔逵，等.重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2010，15（10）937-943.