丁剑午1汪育林2万小云3蒋为民1刘安文1郭武华1
（1南昌大学二附医院肿瘤科江西南昌330006）
（2宜丰县中医院江西宜丰336300;3万载县中医院江西万载336100）
【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）32-0293-03
【摘要】目的探讨动脉灌注吉西他滨和多西他赛治疗四肢骨和软组织恶性肿瘤化疗疗效和副反应的临床研究。方法24例四肢骨和软组织恶性肿瘤患者用储存疗法进行动脉灌注吉西他滨和多西他赛化疗。每3周重复，至少完成2周期。结果1例因药泵阻塞1个周期后行全身化疗，1例因置药泵处皮肤感染未行储存化疗。其余22例经药泵动脉化疗（2～4周期）共72个周期，化疗完全有效者8例，部分有效者10例，化疗反应无效的2例。结论使用储存疗法动脉灌注吉西他滨和多西他赛化疗在四肢骨和软组织恶性肿瘤的治疗中发挥了较好的作用，副作用能耐受，值得临床的进一步推广应用。
【关键词】动脉灌注化疗四肢骨软组织恶性肿瘤
骨和软组织恶性肿瘤一直是危害人类健康，特别是青少年致残，甚至致命的重要原因之一。近20年来，随着化疗的开展及逐步完善，骨及软组织恶性肿瘤的治疗也取得了很大进展，新辅助化疗为骨及软组织恶性肿瘤的患者保留肢体及功能带来了希望。特别是近10年来，随着储存疗法在临床上的应用日趋完善，使化疗药物能反复通过动脉灌注方式给予，大大提高肿瘤局部的药物浓度，提高肿瘤坏死率，从而降低局部复发，提高患者保肢率。同时，降低全身毒副反应。该疗法的使用为四肢骨和软组织恶性肿瘤患者保留肢体及功能带来了更大的希望。吉西他滨和多西他赛为广谱抗癌新药，用于骨和软组织恶性肿瘤的治疗鲜见报道。我们使用储存疗法动脉灌注吉西他滨和多西他赛治疗四肢骨和软组织恶性肿瘤24例，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料我院2006年1月至2009年12月收治的24例四肢骨和软组织恶性肿瘤患者，其中男性15例，女性9例，年龄12～36岁。在这当中，滑膜肉瘤4例，横纹肌肉瘤3例，恶性纤维组织细胞瘤8例，骨肉瘤5例，尤文氏肉瘤4例。肿瘤部位包括：骨盒3例，股骨正端4例，股骨运端8例，胫骨迈端3例，肱骨迈端5例，肩胛骨2例，术前均给予选择性肿瘤供血动脉灌注化疗2～4周期。全部病例都于化疗前穿刺活检病理确诊。
1.2治疗方法常规采用Seldinger技术，上肢肿瘤取锁骨下切口，显露锁骨下动脉，同时显露胸肩峰动脉并结扎其远端，于迈断端口向锁骨下动脉方向播入导管，并在邻近部位皮下埋入药泵。肱骨迈端肿瘤将导管播至锁骨下动脉远端，肘部及前臂肿瘤则将导管插至肱动脉中段，下肢多为顺动脉血流方向往股动脉远端插入。骨盆、臀部肿瘤也可经患侧股动脉逆行向上导入到髂总动脉水平。药泵埋藏的部位，以不影响患者的日常活动为宜。此外，还应注意导管与皮下药泵的连接及动脉导管入口处的衔接要紧密，避免由此引起的药液外漏及动脉渗血，保持药泵的通畅。按吉西他滨和多西他赛化疗常规处理，吉西他滨1200mg/m2,30-60分钟动脉灌注；多西他赛75mg/m2，2小时动脉灌注。
1.3疗效评价两周期以上评估灌注化疗疗效。
（1）临床评估主要依据患者主观症状减轻，特别是疼痛缓解和一般情况改善，以及邻近关节活动度的改善。
（2）影像学方面化疗前后X线平片对比，肿瘤的钙化，骨化增加，软组织肿块影界限，肿块的大小变化，增加CT及血管造影检查。显示肿瘤新生血管减少或消失是观察疗效的客观指标。
（3）肿瘤对化疗反应及药物的组织学反应分为Ⅳ级。
Ⅰ级几乎没有肿瘤细胞坏死；
Ⅱ级化疗轻度有效，肿瘤细胞数减少，坏死率>60%，部分区域尚存肿瘤活细胞；
Ⅲ级化疗有效，肿瘤细胞坏死率>99%，尚存极少肿瘤活细胞；
Ⅳ级肿瘤细胞全部坏死，未见活的肿瘤细胞。
（4）副作用的评价是否有药泵致局部皮肤坏死、溃烂，药物渗漏、动脉损伤、出血、血栓形成等以及药泵堵塞。化疗毒性反应按WHO抗癌药物急性、亚急性、毒性分级标准评价。
1.4根据评估标准综合评估化疗效果分为3类。
（1）完全有效：临床评估，主观症状明显减轻或消失，疼痛缓解，临床检查肿瘤体积明显缩小，肿瘤周围肿胀消失，邻近关节活动改善。影像学方面，化疗前后X线平片对比，肿瘤的钙化、骨化增强，软组织肿块影缩小。术后肿瘤标本组织学分级为Ⅲ—Ⅳ级。
（2）部分有效临床评价患者疼痛等主观症状减轻。临床检查肿瘤体积缩小不明显。肿瘤周围肿胀减轻，影像学方面软组织肿块略缩小。术后肿瘤标本组织学反应分级为Ⅱ级。
（3）无效临床疼痛未减轻，临床检查肿瘤体积无缩小反而增大。肿瘤周围肿胀明显，影像学检查软组织肿块增大。术后肿瘤标本组织学反应为Ⅰ级。
2结果
2.1疗效24例患者，一例因药泵阻塞一个周期后行全身化疗，一例因置药泵处皮肤感染未行储存化疗。其余22例经药泵动脉化疗（2～4周期）共72个周期，化疗完全有效者8例，部分有效者10例，化疗反应无效的2例。总有效率为：81.8%（18例/22例）。
2.2毒副反应化疗药物的主要毒副作用见下表。
3讨论
在骨和软组织恶性肿瘤的临床化疗中，化疗剂量强度与治疗效果和预后呈明显正相关。然而单纯提高化疗药物的剂量来提高疗效，全身毒副反应亦随之大幅增加。储存疗法（reservoirtherapy，RT）即继经动脉内留置特制的导管（组织相容性好，出口有活瓣液体能出不能进）后，于患者皮下埋入连接导管的特制的药液注入装置，即平常所说的药泵，而使用储存方法进行化疗可以达到提高肿瘤局部化疗药物的浓度，最大程度地提高化疗效果，同时尽可能达到降低全身毒副反应的目的，实验和临床研究表明：用储存疗法进行动脉灌注化疗，可使灌注区化疗药物浓度比经静脉全身用药高6-10倍，这样的浓度不但能对肿瘤直接杀灭，而且还可以对肿瘤周围组织，包括区域淋巴结内的肿瘤细胞有杀灭作用，同时减少全身中毒反应。Picci等对79例骨肿瘤患者分成两组分别经动脉灌注，静脉使用DDP化疗进行研究，两组患者同时静脉全身应用HDMTX和ADM，两方案所用的3种药物剂量相同，结果显示，动脉灌注给药DDP致使肿瘤坏死率大于90%者占78%，明显高于静脉给药DDP的46%，而Bacci等长期随访结果表明，肿瘤坏死率大于90%者，5年生存率可达91%；而坏死率小于90%者则只有38%，故目前骨和软组织恶性肿瘤的术前化疗中，提倡DDP通过动脉灌注给药。余文昌等研究发现通过动脉灌注化疗，副作用小、损伤小。师英强等研究发现术前动脉内灌注化疗对四肢骨与软组织恶性肿瘤的近期疗效满意,是一种能显著提高保肢率的有价值的新辅助化疗方法。而使用储存方法进行化疗同时还避免了反复动脉穿刺介入损伤。其术中、术后对患者所致的创伤小，其并发症容易预防，应用安全。
吉西他滨为一新的胞嘧啶核苷衍生物。主要杀伤处于S期的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡。它在细胞内由核苷激酶代谢成有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，其细胞毒性就来源于这两种核苷抑制DNA合成的联合作用。它还可抑制核糖核苷酸还原酶，而该酶催化DNA合成过程中生成三磷酸脱氧核苷的化学反应，从而导致脱氧核苷酸的浓度降低。因此抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，起到自我增效作用。其抗瘤谱较广，对大多数实体瘤均有一定疗效。多西他赛为植物碱类抗癌药，属细胞周期特异性药物。其促使微管聚合，形成稳定的无活性微管聚合物，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，造成细胞死亡。它们被广泛用于各种肿瘤的治疗，取得了很好的效果。我们通过储存疗法动脉灌注吉西他滨和多西他赛化疗对四肢骨和软组织恶性肿瘤的治疗，总有效率为：81.8%。临床疗效好。Ⅲ+Ⅳ度中性粒细胞减少45.4%；Ⅲ+Ⅳ度血小板减少27.2%。给以重组人粒细胞集落因子和白介素Ⅺ治疗恢复正常，能按时完成动脉灌注化疗。
概括地说，储存疗法有以下特点。（1）留置于动脉内的导管末端与储存器（药泵）相连并可安全地埋藏于体内，从而使监护变得容易。使用时，类似肌肉注射，简便易行，不需反复动脉穿刺，可按化疗方案反复经泵注入化疗药物。（2）随着医用介入性材料的日趋完善，置入血管后导管及储存器的组织相容性好，相关并发症少，储存器小巧，埋藏于体内不影响患者的日常生活，患者乐于接受。通过储存疗法动脉灌注吉西他滨和多西他赛化疗对四肢骨和软组织恶性肿瘤的治疗取得了较理想的疗效。副作用尚能耐受。
总之，通过储存疗法动脉灌注吉西他滨和多西他赛化疗在四肢骨和软组织恶性肿瘤的治疗中发挥了较好的作用，同时经济方便实用，值得临床的进一步推广应用研究。
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