广西壮族自治区桂平市人民医院神经内科537200
【摘要】尿激酶溶栓治疗急性缺血性脑血管病的应用十分普遍，临床研究证实其具有较好的治疗效果。随着尿激酶静脉溶栓治疗研究的深入，急性缺血性脑血管病高龄患者的溶栓治疗取得一定进展。本文就高龄患者尿激酶静脉溶栓治疗的疗效及安全性的相关进展作一综述，以期为患有急性缺血性脑血管病的高龄患者治疗及尿激酶静脉溶栓的应用研究提供参考依据。
【关键词】脑血管病；尿激酶；溶栓治疗
急性缺血性脑血管病是威胁人类生存质量的重大疾病，其具有较高的致残率和致死率，且预后较差。80%的存活患者可出现不同程度的功能障碍，对其身心健康及生活质量具有较大影响。目前，普遍认为急性缺血性脑血管病与脑损伤机制的参与有关，而溶栓治疗是急性缺血性脑血管病治疗的有效方法。目前，指南推荐的静脉溶栓治疗药物主要包括rt-PA和尿激酶等，其中尿激酶的时间窗较长、价格低廉，在基层医院得到普遍使用。但由于临床研究多集中在rt-PA的应用上，而与尿激酶治疗急性脑梗死疗效及安全性的相关研究较少。特别是高龄患者的病情十分特殊，是否进行静脉溶栓一直保持谨慎态度，这对高龄急性脑梗死患者的治疗造成一定困惑。对此，本文通过对高龄患者尿激酶静脉溶栓治疗特点、方法及相关内容的描述，对急性脑梗死的溶栓治疗进行了分析。现综述如下。
1急性脑梗死的发病机制
急性脑梗死的发病机制还有待进一步研究，目前，普遍认为血栓形成引起的脑血管闭塞是急性脑梗死发生的根本原因。所以，促使闭塞脑血管再开通是治疗脑梗死的重要举措，同时也是溶栓治疗的关键所在。研究指出急性脑梗死的发病机制主要为：①血栓蔓延：原发动脉血栓蔓延产生新的狭窄造成血管闭塞，脑缺血区域增大促进病情发展；②侧支循环供血不足：梗死灶侧支循环血管功能受损造成供血不足；③血液流变学异常：纤溶酶原、凝血因子X活性增强，血液黏稠度增高，造成凝血、纤溶活性异常，发病时局部血流中断，纤维蛋白原浓度发生改变，血栓蔓延导致缺血缺氧面积扩大。
2溶栓治疗
有效时间窗内（3-6h）血管再通，促使血流灌注恢复，缓解神经细胞元损害，保护缺血半暗带是溶栓治疗的主要内容。溶栓治疗是目前治疗急性缺血性脑血管病的特异性疗法，主要包括动脉溶栓和静脉溶栓两种方式，其中静脉溶栓适用于远端血管再通。公认的溶栓药物常见有重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、尿激酶（UK）和链激酶（SK），其中尿激酶的价格更为低廉，无过敏反应，因而成为使用广泛的溶栓剂。根据“治疗时间窗”理论[1]，首次溶栓应在3-6h内进行，但在限制因素的影响下，“治疗时间窗”内进行溶栓的患者数量并不多。此外，动脉导管介入与静脉滴注两种给药途径的优劣尚无定论，局部介入能够证实血管再开通状况，有助于血栓快速溶解。但有研究认为局部介入的操作比较复杂，而静脉滴注实施简单，能够较好的争取溶栓治疗时间，且两种给药途径的疗效无明显差异[2]。因此，静脉给药的应用比较广泛。
3溶栓治疗并发症的处理
3.1脑出血
脑梗死后出血性梗死的发生率为5-10%，实质性脑出血约为5%；溶栓治疗后出血性梗死主要发生在缺血区内，远离梗死灶区域则发生实质性脑出血。有关资料显示[3]：溶栓后颅内出血的发生率为6.4-19.8%；脑出血的死亡率为5%。溶栓后出现出血性梗死，其临床症状未见加重，经CT扫描可以发现，一般无需特殊处理。脑出血发生于治疗后24h内，溶栓后神经功能恶化则有出血发生的可能，需要急诊证实。证实存在出血后，需要停用溶栓药，并采取措施进行处理。
3.2再灌注损伤
溶栓再通后，神经功能缺损及形态改变加重，形成再灌注损伤。再灌注损伤的治疗方法主要包括：清除自由基，预防脂质过氧化，减轻损伤可获得满意疗效；抗炎“无再流”与白细胞聚集有关，采用抗细胞间黏附分子抗体可减轻损伤，但多数患者易出现发热反应；亚低温，亚低温对再灌注出现损伤具有保护作用。
3.3血管再闭塞
残余血栓的促凝作用较强，溶栓停止后血浆升高，出现纤溶后的高凝状态，易引起再闭塞发生，其发生率为10-20%。研究表明，低分子量肝素预防血管再闭塞的作用明显，可促使梗死体积缩小，但在使用时需要注意时间窗。
4应用现状
4.1大剂量尿激酶
目前，针对急性缺血性脑血管病的高龄患者一般应用尿激酶静脉溶栓治疗，推荐用量为100万U。尿激酶是第一代溶栓药，由两条分子量分别为34KD和20KD的多肽链组成。其半衰期较短（14±6min），可直接作用于纤溶酶原（PLG）。尿激酶作用于纤维蛋白，也溶解纤维蛋白，因此可引起出血。大剂量尿激酶溶栓约为100-250万U，经动脉或静脉介入进行治疗，监测D-二聚体、凝血四项等可知尿激酶溶栓的成功率为70%。优点：可对残疾程度进行本质上的改善，患者的预后、回归社会比率、生活质量均有所改善和提高[4]。缺点：①脑出血发生率为20%-30%；②脑动脉粥样硬化可引起脑梗塞，动脉狭窄＞80%时脑血流降低，血流下降脑电图变为等电位；缺血组织细胞泵衰竭，短期内灌流恢复，神经元功能仍可以恢复；梗塞灶中心区血流造成不可逆损害，但中心区周围有缺血半暗带区域，血流量处于膜衰竭两个阈值之间，可发展为如下两个方向：血流降至膜衰竭阈值以下可促进梗塞扩大或血流马上恢复可促进功能恢复；③脑组织较软，对血管无直接压迫作用，因血管壁缺血，梗塞区域的小血管破损，血液经此处进入脑组织。
4.2小剂量尿激酶
小剂量尿激酶溶栓治疗脑梗死也取得一定疗效，严格来讲小剂量尿激酶（50万U）是溶栓药物，因剂量小对脑梗死无明显的溶栓作用。其特点是能够控制进展型脑梗死进一步发展，但又与大剂量尿激酶溶栓不同，仅仅只是对进展型脑梗死的病情进行控制。尿激酶具有溶解纤维蛋白、纤维蛋白原的双重作用，溶栓的同时可控制血栓的加大；另外，小剂量尿激酶引起的出血现象并不多见，且非脑梗死病灶部位的出血容易被控制，因而出血相对要少。
4.3高龄患者的应用研究
有关研究[5]将281例急性脑梗死患者分为年龄＜60岁组、60-70岁组、年龄＞70岁组，并对老年急性脑梗死患者的近期预后进行分析，结果显示尿激酶溶栓100万U的病死率、再通率与150万U相近，认为尿激酶100万U是高龄患者的安全剂量；尿激酶200万U的再通率与100万U、150万U相似，但病死率明显较高，且出血现象比较严重，因此200万U不宜作为尿激酶的常规剂量。另外，2例使用尿激酶200万U的高龄患者均发生脑出血，所以认为高龄患者应慎用这一剂量。研究认为高龄急性脑梗死患者的病死率逐年增加，即使溶栓治疗也无法改变这一现状，但溶栓者的病死率低于同龄不溶栓者。随着患者年龄的增长，其血管再通率逐渐下降，出血并发症、病死率均有所提高。即便这样，高龄患者尿激酶溶栓治疗的价值依旧很高，与同龄不溶栓者相比，接受溶栓治疗的患者预后明显获得改善。故在符合指征，且无禁忌证的情况下予以高龄患者尿激酶溶栓治疗具有一定效果。
5应用前景
目前，静脉溶栓研究相对较少，主要集中在r-pt溶栓上，尿激酶溶栓的研究更少，以后可以进一步深入探讨其治疗效果及安全性，为基层医院提供依据。
利用非溶栓剂量的尿激酶治疗失去超早期溶栓机会的患者，可对进展型脑卒中的进展进行有效控制。同时，对于非进展型脑卒中患者而言，其具有一定的降纤酶作用。针对用量为100万单位尿激酶用于治疗高龄急性脑梗死患者的静脉溶栓效果及安全性评价情况已经有了较为详细的掌握。在未来的治疗中，针对急性脑梗死的高龄患者，采用静脉溶栓进行治疗，有了更为规范化的治疗依据。同时，高龄急性脑梗死患者的年龄可宽到了75岁，也为基层卫生机构对高龄急性脑梗死患者的治疗提供了科学的依据。
由于尿激酶价格便宜，溶栓时间窗（6个小时内）比r-pt的溶栓时间窗（4.5小时内）长，更适合在基层推广应用。这对于降低降低急性脑梗死的患者的死亡率大有帮助。尿激酶治疗其技术要求简单、给药时间快、创伤相对小、费用低、患者容易接受，成为了国内外应用最广泛的溶栓方法。
我们探索出尿激酶的最佳极限用量为100万u，一旦血管再通或尿激酶总量达100万u，应停止溶栓。在今后的治疗过程中，应该注意降低溶通后再闭塞率，强化巩固溶栓效果，使血管内皮细胞得以充分修复。同时，也要防止脑缺血后再灌注损伤，避免脑组织损伤过高。我国的溶栓治疗率与国外的水平相比，远远不足。因此，在基层单位仍需继续加强脑血管病的宣教，以提高群众对该病的预防意识，把握最佳治疗时机。与此同时，还要做好非创伤性检查对治疗前患者诊断，为扩大溶栓治疗安全有效的比例做基础，相信将有更多的脑梗死患者从中受益。
6小结
急性缺血性脑血管疾病的病情复杂，特别是高龄患者的合并症较多，机体脏器功能明显下降，治疗期间潜在的危险因素较多。因此，早期积极诊治是改善患者预后的关键。尿激酶静脉溶栓作为急性缺血性脑血管疾病的治疗方法，在缓解患者症状、提高生存率、减少致残率方面具有明显效果。但溶栓治疗方法比较特殊，必须严格掌握适应症、禁忌症及时间窗，同时根据患者病情进行个体化治疗，才能使高龄脑梗死患者的溶栓治疗更加安全和有效。
参考文献：
[1]孟雪莲，赵军旗.尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死40例临床分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2012，10（1）：116-117.
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[3]邝志斌.疏血通注射液联合尿激酶对急性心肌梗死进行静脉溶栓的临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2011，09（12）：1421-1422.
[4]郭刚，吴先正，苏立杰等.尿激酶溶栓治疗急性心肌梗死临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2014，22（11）：1407-1408.
[5]周俊山，徐梦怡.尿激酶动脉溶栓与重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中的疗效比较[J].中国脑血管病杂志，2011，08（7）：352-357.