陈海霞(综述)崔振泽黄燕(审校)
(大连市儿童医院呼吸科辽宁大连116012)
【摘要】儿童间质性肺疾病是儿童呼吸系统的重要疾病，包括一大类疾病谱，发病率呈增加趋势，有较高的致死率，且10%的病例为家族性患病。可以为原发性肺部疾病，又可以是全身性系统性疾病的肺部表现，与基因突变和环境因素密切相关。本文就儿童间质性肺疾病的病因、病理、临床特征，诊治新进展作一综述。
【中图分类号】R72【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）04-0081-03
Acquaintancewiththechildren’sinterstitiallungdisease，(ILD)andthepolicyofdiagnosisandtreatment
Chenhaixia,Cuizhenze,Huangyan
(DepartmentofRespiratory,DalianChildren’sHopital,Dalian116012LiaoningProvince,China)
【Abstract】Interstitiallungdisease(ILD)ininfantsandchildrenisamajordiseaseofrespiratorysystemwithhighermorbiditythanbefore.Itcomprisesalargespectrumofrespiratorydisordersthatareassociatedwithhighmortality.Itisanimportantdiseasethreateningthelivesofchildrenand10%ofcasesarefamilialdisease.Eitheritistheprimarylungdisease,relatedtogeneticmutations,andenvironmentalfactorsarecloselyrelated,theremaybeapulmonarymanifestationsofsystemicdisease.Inthispaper,theetiology,pathology,clinicalfeatures,diagnosisapproaches,aswellastreatmentprogressofILDarereviewed.
【Keywords】childreninterstitiallungdiseasediagnosistreatment
儿童间质性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD）逐渐引起临床医师高度重视，其发病有增加趋势，且有较高的致死率，关于发病率的统计，已知的为英国和爱尔兰的1995～1998年间的数据估计，儿童ILD发病率约为每百万儿童3.6例，以年幼男孩居多，其中10%的病例为家族性患病[1]。德国有研究报告，大多数病例于生后1年内诊断，存活率87%[2]。我国目前虽无确切发病率统计数据，但国内已有相关病例报道[3]。
1.定义
儿童ILD是一组累及肺泡、肺泡旁组织的异质性疾病，常导致乏氧和弥散障碍，临床症状以咳嗽、气促、呼吸困难、运动不耐受为主，且进行性加重，查体可有三凹征、杵状指，持续性低氧血症、肺细爆裂音，病程大多为慢性，与吸入、药物及感染等因素有关，也包括一大类罕见的呼吸系统疾病，肺功能检查可见限制性肺通气功能障碍和气体交换障碍[4]，胸部影像学表现为累及肺泡壁的炎性和纤维性改变，呈弥漫性浸润[5]。
2.分类
儿童ILD有很多分类方法：
2.1按病因可分为如下4类，见表1：
表12011年源于美国学者的分类方法[6]
婴儿特有ILD神经内分泌细胞增生征
肺泡发育简单化
先天性表面活性物质代谢缺陷
肺间质糖原累积症
肺泡毛细血管发育异常
原发于肺部的ILD特发性间质性肺炎
特发性肺含铁血黄素沉着症
肺泡蛋白沉着症
肺泡微石症
伴肺浸润的系统疾病结缔组织病
肿瘤
组织细胞增生症
结节病
神经皮肤综合征
其他先天性代谢紊乱
已知原因的ILD蓄积性疾病
吸入综合征
感染后闭塞性细支气管炎
药物诱发肺疾病
过敏性肺炎等
2.2按病变解剖位置分类（麻省总医院儿童呼吸中心）（见表2）[7]：
表2病变位置分类方法
气道疾病神经内分泌细胞过度增生
滤泡性支气管炎
毛细支气管炎
支气管中心型肉芽肿
闭塞性细支气管炎
间质细胞增加疾病非特异性间质性肺炎-纤维母细胞和淋巴细胞
细胞间质性肺炎/肺间质糖原累积-间充质细胞
淋巴间质性肺炎-淋巴细胞
肺泡内脂质沉积肺泡蛋白沉着症
表面活性物质旁路突变
婴儿慢性肺炎
3.病因及病理
3.1遗传因素：
3.1.1肺表面活性物质先天性代谢异常，多为足月婴儿，为基因突变所致，包括ATP结合盒转运蛋白A3（ABCA3）基因、表面活性蛋白B（SP-B）和表面活性蛋白C（SP-C）[8]。先天性肺泡蛋白沉着症、脱屑性间质性肺炎、婴儿慢性肺泡炎和非特异性间质性肺炎常与这些基因异常有关。
SP-B基因突变是一种常染色体隐性遗传病，病理表现为生后不久出现肺泡蛋白沉着症或脱屑性间质性肺炎。
SP-C基因突变为常染色体显性遗传病，比较少见，可引起婴儿、儿童甚至于成年期的急、慢性肺部疾病，逐渐出现呼吸功能不全、低氧血症及生长困难，病理表现为婴儿慢性肺泡炎。
ABCA3基因突变的临床表现可类似于SP-B缺乏症，可表现为肺泡蛋白沉积症、脱屑性间质性肺炎或非特异性间质性肺炎，病理为Ⅱ型肺泡细胞的过度发育，肺泡腔内有泡沫细胞，电镜检查可见板层体的异常。
3.1.2肺泡发育简单化（alveolarsimplification）：多为早产的婴儿、有先天性心脏病或唐氏综合症的患儿。
3.1.3神经内分泌细胞增生症（Neuroendocrinecellhyperplasisofinfancy，NCHI）是神经内分泌细胞过度增生所致的呼吸急促。
3.1.4肺间质糖原累积症（PulmonaryinterstitialglycogenosisPIG)，为儿童生长发育过程中，肺细胞分化异常，糖原细胞累积在肺部，病程呈良性过程[9]，病理表现为间质部位间充质细胞成熟障碍,细胞浆内糖原累积[10]。
3.1.5滤泡性支气管炎是支气管周围的淋巴组织过度发育，压迫支气管腔，淋巴细胞的生发环围绕细支气管。
3.2吸入因素
儿童在生活环境中吸入有害性刺激物，可引起脱屑性肺炎，影像学早期可表现为双肺颗粒、网格状或小结节阴影，随着病情进展，可以出现粗条索样影，可进展形成蜂窝肺[11]。
急性类脂质性肺炎为短时间内吸入大量油性物质所致，刺激肺部组织，肺细胞的脂肪酶将其水解成游离脂肪酸，导致弥漫性的实质性反应，从而引起炎症反应及组织坏死，脂质被肺泡巨噬细胞吞噬，继而削弱其抗感染能力，容易导致继发感染。
药物治疗主要包括抗炎药，免疫抑制剂、化疗药、抗生素、心血管系统药物及毒品[12、13]。
过敏性肺炎为继发性ILD，为细胞免疫介导，易感者吸入暴露于家庭环境中的抗原[14]，最常见为鸟类（如鸽子接触有关），加湿器相关和化学物质相关肺部疾病，确诊依据病理找到非干酪样肉芽肿或多核巨噬细胞。
3.3感染因素
感染后闭塞性细支气管炎：可为肺炎支原体[15]、腺病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒、巨细胞病毒[16]、人类免疫缺陷病毒等，感染后导致小气道炎症[17]，病理特点：病原体引起细支气管炎症、周围纤维化，粘膜下瘢痕导致细支气管管腔狭窄阻塞。
3.4特发性肺含铁血黄素沉着症
是一种较少见的铁代谢异常疾病，特点为广泛的肺毛细血管出血，肺泡中有大量的含铁血黄素沉着。支气管肺泡灌洗液中或肺活检找到典型的含铁血黄素巨噬细胞可明确诊断。
3.5肺泡蛋白沉积症
为类脂质性肺炎，特征性表现为肺泡灌洗液液体呈乳白色，过碘酸雪夫氏染色阳性。
其它引起类似表现的疾病有肺脓疡、结核病、脂质贮积症，如尼曼匹克病，霍奇金病等[18]。
3.6肺泡微石症
是一种罕见的慢性肺疾患，特征为肺泡内广泛存在的播散性小结石。病因不明确，无钙、磷等代谢障碍。部分病人有家族聚集性，提示有遗传因素。
病理：肺泡内可见颗粒沉着，直径为0.1～0.3mm，为不同钙磷复合物，不伴明显炎性反应及间质变化。
4.诊断
儿童ILD的诊断包括完整的病史采集、症状、体征及无创检查和有创检查，其中肺活检是诊断儿童ILD的“金标准”。
4.1临床初步诊断
在肺疾病原因不明的前提下，至少满足以下4项中的3条即可诊断：（1）临床呼吸道症状：咳嗽、气促及活动不耐受；（2）体征：气促、肺部啰音、杵状指/趾、生长发育迟缓及呼吸衰竭；（3）持续性低氧血症；（4）胸部影像提示弥漫性异常。
4.2病史采集
4.2.1首先要详细询问病史，确定是继发性或原发性，包括出生史，有无环境因素的暴露（吸入有害气体、真菌孢子及大量有机过敏原），是否有感染性因素，病变局限于肺部还是多系统，是否伴有咯血、贫血。
4.2.2相关病史分析：（1）既往体健患儿，如与感染、环境因素有关的过敏性肺炎、吸入综合征等；（2）免疫缺陷病患儿，机会感染、与介入治疗相关等弥漫性肺泡损伤：（3）全身性疾病相关，如蓄积性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等。
4.2.3年龄特点：
诊断儿童间质性肺疾病首要分析年龄因素,以便初步判断，不同年龄组儿童的好发疾病有明显区别[19]，发病年龄<2岁或起病较早且治疗效果差的儿童ILD要考虑到可能存在SP基因突变。
婴儿的小气道疾病，应考虑到神经内分泌细胞增生症、滤泡性支气管炎，NCHI大多在生后第一年发病，可于生后2～3月起病，平均诊断年龄是8月龄，80%为足月儿。滤泡性支气管炎与NCHI有一定重叠，生后不久可出现症状，6和18月龄症状达高峰。肺间质糖原累积发病年龄与NCHI一致，均<1岁。大多数BO发病较晚，多发生于1岁以后。
4.3非侵入性检查
4.3.1进一步首先进行非侵入性检查，如检测HIV、巨细胞病毒、EB病毒等指标；免疫沉淀抗体检测过敏性肺炎，NCHI胃肠肽的免疫组化可发现神经内分泌细胞过度发育不协调，可结合血清免疫学检查诊断结缔组织病、血管炎、原发性免疫缺陷病。
4.3.2影像学检查
最常用的影像学检查为胸部X线，主要表现为间质改变，小结节影、混合性网格影和肺过度通气为特征性改变。
对于肺部X线无异常或无特征性发现者，可行高分辨率CT(high-resolutioncomputedtomography,HRCT)检查，可以确定病变特征及分布，多见磨玻璃影。
淋巴细胞间质性肺炎特点为磨玻璃影及囊泡影[20]，囊泡影的形成与淋巴滤泡压迫小气道有关。
BO或气管中央性肉芽肿病，可见透过度增加区域伴或不伴支气管扩张，马赛克灌注征、树芽征和小叶中心型结节。NCHI的特征为区域性过度通气和磨玻璃影交替出现。吸入综合征和血管炎多见实变，肺部蓄积性病变（如尼曼匹克病等）HRCT表现为小叶间隔增厚及少许磨玻璃阴影[21]。过敏性肺炎可表现弥漫性实质浸润，多为细小结节影及磨玻璃影，慢性者可有小气道阻塞的表现[22]。特发性肺含铁血黄素沉着症的X线表现为两肺中、下野多个边缘不清的融合性斑点状阴影，胸部CT表现为弥漫性小结节状阴影，以双侧中下肺为著。持续性中等出血者，肺内病变可呈粟粒状。卵石征（磨玻璃影及间隔增厚）见于肺泡蛋白沉积症[23]。肺泡微石症X线肺片有典型之细砂粒粟粒播散钙化影，以中肺野及肺底部最著，以后阴影于肺门融合，并蔓延到肺尖及周边，有时可见气肿大泡。
4.3.3基因筛查表面活性物质蛋白（SP-B、SP-C）和ABCA3基因突变测序。
4.3.4侵入性检查肺活检包括支气管肺泡灌洗液、经皮肺活检、经支气管肺活检、开胸肺活检和电视胸腔镜手术。支气管肺泡灌洗液属于液体肺活检，从中找到含铁血黄素细胞确诊肺泡出血。液体呈乳白色，过碘酸雪夫氏染色阳性，有助于诊断肺泡蛋白沉着症。细胞分析对诊断有帮助，支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞,分类是CD8为主可协助诊断过敏性肺泡炎[24]。结节病表现为CD4增加。另外，检测细菌、真菌、病毒可协助病原诊断。
肺活检为确诊依据，经皮肺穿刺或经纤维支气管镜肺活检取材均不理想，开胸或经胸腔镜肺活检标本充足。经胸腔镜肺活检创面小、无并发症[25]，在儿科应用较多。肺活检不仅可确诊是否为ILD，还可明确病理分型。通过对肺组织病理检测EB病毒、巨细胞病毒和腺病毒核酸,还可进一步寻找感染原因。
4.4临床诊断分析
当遇到ILD患儿，临床医师从两方面着手，一是肺部听诊有无爆裂音，二是从影像学特点来判断。如听诊有爆裂音，肺部CT上有高灌注区和低灌注区交替的现象，则考虑小气道病变。
最近国际儿科间质性肺疾病指南中指出，大多数病例不需要肺活检来诊断NCHI，婴儿肺部听诊有爆破音，X线胸片有过度通气，肺CT提示通气不均，足以做出NEHI的诊断。NEHI是目前为止的第一诊断，第二诊断是BO。
5鉴别诊断
NCHI通常误认为RSV感染，其它注意排除类似ILD的疾病，如肺血管异常、先心病、静脉畸形等。
6治疗
6.1对症治疗
氧疗处理低氧血症，保证营养能量摄入，流感疫苗接种，治疗呼吸道感染，避免烟草及其它空气污染。NCHI一般是良性过程，可采取对症治疗。
6.2药物治疗
6.2.1糖皮质激素治疗，过敏性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症、急性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、对糖皮质激素治疗反应好。
6.2.2肺间质糖原累积预后较好，呼吸快可持续4～18个月，对羟氯喹治疗有反应。
6.2.3目前无明确的BO治疗方法，可采用激素、支气管扩张剂、以及阿奇霉素，强调早期诊断早期治疗，避免病变不可逆。
7判断预后
气道疾病，婴儿多数是NEHI、滤泡性细支气管炎，病情可自行缓解，大多数症状在3年内有改善，也有部分患儿持续到青春期，可不需治疗。影像学表现可指导预后，非特异性间质性肺炎中，弥漫性磨玻璃影预后较好[26]。肺动脉高压可预测死亡风险。
脱屑性间质性肺炎、婴儿慢性肺炎预后差，对糖皮质激素治疗反应差，基因突变所致的ILD预后很差，存在SP-B基因突变的患儿，大多数在生后6个月内死亡，SP-C和ABCA3基因突变的大多于18岁以前死亡。
8小结
儿童间质性肺疾病是导致儿童喘息的重要疾病，儿科临床医师首先应该充分认识这一疾病，方能掌握进一步检查时机，应做到临床（氧合障碍）-病理（炎症和纤维化）-放射（弥漫性病变征象）的综合诊断，规范化治疗,判断预后。
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