精神疾病全基因组数据整合分析

论文摘要

在过去十年中,全基因组关联分析成为探索常见疾病遗传基础的有力工具。然而,由全基因组关联研究（GWAS）预测的基因座的致病机制及其所呈现的遗传风险的实际价值依然让研究人员困惑,因此,开展Post-GWAS分析对GWAS的发现进行深入诠释显得尤为重要。目前,通过将GWAS数据与多组学数据相结合的多种分析方法已被广泛用于探索GWAS的发现。最近精神疾病GWAS研究的的新进展更为我们提供了探索与精神疾病相关生物学机制和分子途径的基础。本文作者注意到,迄今为止,注意力缺乏障碍（ADHD）的病理生理机制,以及精神疾病与例如饮食摄入/生活方式因素和维生素补充等复杂因素的因果关系仍未被充分研究并揭示。在本论文中,我们使用最新的全基因组关联分析数据,探索了ADHD的致病基因及基因表达情况;与此同时,我们还深入探讨了饮食摄入、生活方式与精神疾病的因果关系;也分析了精神分裂症（SZ）与维生素补充的因果关系,并进行了功能注释和数据整合,进一步探讨了SZ相关SNP（包括LD代理SNP）的生物学机制和分子机制。基于本论题进行了以下四项研究。研究一:目标:最近的全基因组荟萃分析鉴定了12个注意缺陷多动障碍（ADHD）的独立基因座。然而,与ADHD相关的致病基因的表达和途径仍然不清楚。方法:我们整合了GWAS、e QTL及基因表达数据,以找出不同脑组织和全血细胞中的致病基因,基因表达情况,并确定基因优先级。结果:总共47个基因进行优先级排序,最有希望的基因是LSG1,HYAL3,PIDD,PNPLA2,BLOC1S2,PLK1S1,CALN1,KAT2B,CTNNB1和WDR11。然而,CALN1,KAT2B和WDR11已报道与精神分裂症（SZ）,双相情感障碍（BP）以及药物滥用有关。基因本体（GO）分析显示谷氨酸受体信号通路（P=8.009E-07,假阳性发现率（FDR）<5%）,GRIK5子网（P=2.887E-06,FDR<5%）,步态异常（P=3.657E-06,FDR<5%）,REACTOMESIGNALINGBYERBB2（P=5.161E-06,FDR<5%）和神经系统生理学异常（P=5.239E-06,FDR<5%）与ADHD相关。此外,这些致病基因在胎儿星形胶质细胞,神经元和小胶质细胞/巨噬细胞中高度表达。结论:本研究开展了基于ADHD的GWAS等组学数据的整合方法并发现了新的潜在致病基因。基于上述结果,仍需要进一步的遗传和功能研究来验证这些基因在ADHD病因学中的作用,最终为理解这种疾病提供新的见解。研究二:目标:SZ是一种具有多因素神经生物学背景和异质性特点的遗传疾病,影响全世界大约1%的人群。全基因组关联研究确定了超过100个SZ易感位点。这些SNP主要位于非编码区,这使得确定其与特定功能的关联十分困难。在这项研究中,我们进行多元数据分析,尝试对SZ相关SNP进行功能注释。方法:从最近发表的Li等研究者检索到SZ-GWAS相关的SNPs数据。同时,千人基因组数据用于获取SZ相关SNPs的代理SNPs。首先通过Regulome DB和Depict对这些SNP数据集进行功能优先排序。然后通过SZDB,DAVID,Ri Net和STRING服务器对优先化的SNP进行功能注释。结果:总共335个代理SNP通过Regulome DB优先排序。而SZDB分析显示,在m QTL（DNA甲基化数量性状基因座P值>5e08）中发现94个代理SNP（206个关联）,其与40个基因相关,总甲基化位点总数为38个,而10个代理SNP为与13个e QTL基因表达相关。类似地,6个功能性SNP与mi RNA结合5’UR1区域相关,其影响DRG2,LSM1,UBE2Q2P1,APH1A和CISD2基因的表达。基因本体论（GO）分析表明,这些代理SNP关联的基因在SZ中高度富集。此外,优先级高的代理SNPs参与细胞粘附和离子结合过程。结论:当前的研究分析通过对对SZ相关proxy SNP的深入探讨,发现这些代理SNP参与了SZ相关基因的表达、mi RNA基因和mi RNA分子的相互作用等。下一步我们认为需要对这些代理SNP指向的基因以及相关mi RNA在SZ发病机制中的作用进行功能实验以阐明机理。研究三:目标:观察性研究证明,不健康的生活方式与精神疾病有关。然而,不健康生活方式与精神疾病发病的因果关系,例如,饮食摄入和生活方式因素仍然模糊不清。在此项研究中,我们进行了孟德尔随机化（MR）分析,以探讨本研究中不健康生活与精神疾病的因果关系。方法:采用双样本MR方法评估每日常量营养素摄入量,吸烟,睡眠持续时间和睡眠障碍与精神障碍的因果关系。通过消除多效性和混淆偏差来进行敏感性分析以评估结果的精度。结果:我们没有发现不健康生活方式相关SNPs与SZ之间的因果关系,即（碳水化合物摄入量β=-0.068,SE=0.111,P值=0.541,蛋白质摄入量增加,β=-0.039,SE=0.111,P值=0.727,吸烟开始,β=0.019,SE=0.011,P值=0.083,每天卷烟减少,β=-0.001,SE=0.02,P值=0.962,而异常睡眠,β=0.001,SE=0.003,P值=0.704）,类似地,我们的分析不支持不健康生活方式与认知功能和抑郁（MDD）的因果关系。然而,饮食摄入被认为是BPD的致病风险（饮食常量营养素百分比减少-摄入量β=-0.639,SE=0.2132,P值=0.0027,饮食常量营养素%减少脂肪摄入量β=-0.4292,SE=0.115,P值=0.00018）。结论:我们的结果支持不健康的饮食摄入是BPD的因果风险。这些证据为应适当监测有精神疾病风险的个体的饮食摄入需求提供了进一步的逻辑支持。研究四:目标:观察性研究报告了SZ患者中必需维生素的营养不良和缺乏,这可能导致严重的代谢综合征并降低抗精神病药物的效果。然而,目前尚不清楚SZ是否存在与营养不良和异常维生素补充的任何因果关系。方法:我们进行双样本孟德尔随机分析,以评估SZ对维生素补充的因果效应,然后进行敏感性分析,以获得精确的结果,并消除混杂因素偏倚。结果:我们发现精神分裂症对维生素A,B,C和E的因果作用,即SZ/维生素Aβ=0.003（0.002,0.004）,SE=0.001,P值=0,异质性P值=0.8481,SZ/维生素Bβ=0.004（0.002,0.005）,SE=0.001,P值=0,异质性P值=0.8002,SZ/维生素Cβ=0.004（0.002,0.006）,SE=0.001,P值=0,异质性P值=0.6759,SZ/维生素Eβ=0.003（0.002,0.005）,SE=0.001,P值=0,异质性P值=0.4321,表明SZ是导致维生素缺乏和维生素补充异常的原因。结论:这些证据为临床工作提供了监测精神分裂症患者维生素水平和补充的合理依据,并揭示了这可能会影响抗精神病药物治疗的治疗效果。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• Abbreviations
• Chapter 1 an overview of GWAS-integration analysis
•   1.Introduction
•     1.1 Post-GWAS analysis
•     1.2 GWAS and gene expression
•     1.3 Recent advancement in GWAS data-mining
•     1.4 General approaches used for integration of GWAS and omic data
•     1.5 Mendelian Randomization（MR）analysis
•   2.An overview of psychiatric GWASs
•     2.1 Genome-wide association finding for schizophrenia
•     2.2 Bipolar Disorder（BPD）GWASs finding
•     2.3 Major Depressive Disorder（MDD）GWASs finding
•     2.4 Attention Deficit Hyperactivity Disorder（ADHD）GWASs overview
•   3.Aims and Objectives
•     3.1 GWAS data integration analysis of ADHD
•     3.2 Mendelian randomization analysis
•     3.3 Functional annotation of SZ-associated SNPs along with proxy SNPs
•   4.NOTE
• Chapter 2 Prediction of Causal Genes and Gene Expression Analysis of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder in the Different Brain Region,a Comprehensive Integrative Analysis of ADHD
•   1 Introduction
•   2 Materials and methods
•     2.1 GWAS summary data set of ADHD
•     2.2 Expression Quantitative Trait Loci（eQTL）data sets
•     2.3 Main analytical methods
•   3 Results
•     3.1 GTEx eQTL（V7）summary data and ADHD GWAS data integration analysis
•     3.2 Causal genes prediction and prioritization using eQTL summary datasets
•     3.3 DIPECT Analysis
•     3.4 Gene ontology analysis
•     3.5 Protein-protein interactions via GeneMANIA
•     3.6 RNA-base causal gene expression analysis
•   4 Discussions
•   5 Conclusions
• Chapter 3 Functional annotation of regulatory single nucleotide polymorphisms associated with schizophrenia
•   1.Introduction
•   2.Material and methods
•     2.1 SNPs selection and retrieving proxy SNPs
•     2.2 RegulomeDB search,functional annotation and prioritization
•     2.3.Association analysis with schizophrenia and other diseases
•     2.4.DEPICT analysis of the prioritized SZ associated functional SNPs
•     2.5.Effect of the prioritized functional SNPs on the mi RNA binding and mi RNA-gene interaction network analysis
•     2.6.Protein-protein interaction analysis
•     2.7.Gene set enrichment analysis and prediction of disease-associated pathways
•     2.8.Gene expression pattern
•   3.Results
•     3.1.Proxy SNPs function prediction,prioritization,and association with SZ
•     3.2 Depict analysis
•     3.3 Effect of SZ functional SNPs on the miRNA binding
•     3.4.Protein-protein interaction analysis
•     3.5.Gene ontology analysis
•     3.6.Gene expression pattern analysis
•   4.Discussion
•   5.Conclusion
• Chapter 4 Causality Effect of Poor Diet-intake and Unhealthy Lifestyle on Psychiatric Disorders:A Mendelian Randomization Study
•   1.Introduction
•   2.Methods
•     2.1.Genetics instrumental variable for dietary-intake/lifestyle and its outcomes
•     2.2.Statistical analysis
•     2.3 Following methods were used to carry out this analysis
•     2.4.Addition sensitivity analysis
•   3.Results
•     3.1 SNPs selection
•     3.2 SNPs association with outcomes
•     3.3 Mendelian randomization estimates
•   4.Discussion
•   5.Conclusion
• Chapter 5 Scrutinizing the Causal Relation of Schizophrenia with Vitamin Supplementation:A Mendelian Randomization Study
•   1.Introduction
•   2.Methods and materials
•     2.1.Instrumental variable selection and its outcomes
•     2.2.Statistical analysis
•   3.Results
•   4.Discussion
•   5.Conclusion
• Chapter 6 Conclusion and Prospects
•   Study1.ADHD GWAS integration analysis
•   Study2.Functional annotation of schizophrenia-GWAS SNPs
•   Study3.The Causal relationship of SZ with diet-intake/lifestyle factor
•   Study4.The causality effect of the SZ on the vitamins supplementation
• References
• Acknowledgements
• List of Publications
• Submitted Papers

文章来源

类型: 博士论文

作者: Aamir Fahira

导师: 师咏勇

关键词: 整合分析,多动症,精神疾病,致病基因表达,蛋白质蛋白质相互作用网络,膳食摄入量,不健康的生活方式,孟德尔随机化研究,代理,注释

来源: 上海交通大学

年度: 2019

分类: 基础科学,医药卫生科技

专业: 生物学,精神病学,生物医学工程

单位: 上海交通大学

分类号: Q811.4;R749

DOI: 10.27307/d.cnki.gsjtu.2019.000465

总页数: 136

文件大小: 4198K

下载量: 54