（徐州医科大学附属连云港医院重症医学科江苏连云港222002）
【摘要】目的：系统评价平衡液与生理盐水治疗危重症患者肾脏损伤。方法：依据PRISMA声明，通过检索PubMed、EMbase、TheCochraneLibrary、万方和中国知网数据库，搜集关于平衡液与生理盐水治疗危重症患者的随机对照试验，检索时限从建库至2018年06月10日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入4个RCT，共计19105例患者。Meta分析显示：平衡液组和生理盐水组在30天内严重肾脏不良事件率［RR=0.94，95%CI（0.87，1.01），P=0.07］、急性肾损伤率［RR=0.94，95%CI（0.87，1.02），P=0.12］、肾脏替代治疗率［RR=0.91，95%CI（0.77，1.07），P=0.26］、总病死率［RR=0.94，95%CI（0.87，1.01），P=0.10］的差异均无统计学意义。结论：在重症监护患者液体复苏的肾脏安全性方面，平衡液和生理盐水治疗并无差异。
【关键词】晶体液；重症监护；系统评价；Meta分析；随机对照试验
【中图分类号】R574【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）31-0136-04
液体治疗是指通过补充或限制某些液体以能维持体液平衡或纠正体液平衡失常的治疗方法[1]。临床液体治疗包括两大类，即胶体液和晶体液。晶体液指直径<1nm的溶质分子或离子溶液，输入血管后，绝大部分渗透于组织间隙，只有大约1/5～1/3的液体能够保留在血管内，主要作用是补充功能性的细胞外液缺失[2]。目前，常用的临床晶体液主要包括：0.9%氯化钠注射液（生理盐水）、林格液和平衡液（乳酸钠林格液及醋酸钠林格液）[2]。晶体液输入治疗作为液体复苏重要组成部分，已经广泛用于危重症患者，但是何种晶体液输注更具有优势，目前尚无定论[3]。生理盐水的渗透压同人体相似，是临床最常用的晶体液[4-5]，但其钠离子和氯离子浓度较高，大量输注会导致高氯性代谢性酸中毒、高钠血症[6]，急性肾损伤（autekidneyinjury,AKI）[7]甚至死亡[8-9]。平衡液含有与正常血浆相近浓度的离子成分，对肾功能损害较小，因此临床使用率逐渐超过生理盐水[10]。多项研究结果显示，平衡液治疗较生理盐水具有更低的30天内严重肾脏不良事件（majoradversekidneyeventwithin30days，MAKE30）率[11]、AKI率、肾脏替代治疗（renalreplacementtherapy,RRT）率及总体死亡率[12-13]，但多项随机对照研究却得出相反的结论[14-16]。因此本研究对平衡液与生理盐水治疗危重症患者肾脏损伤进行系统评价，以期为临床实践提供依据。
1.资料与方法
1.1纳入与排除标准
1.1.1研究类型随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）。
1.1.2研究对象符合重症监护（intensivecareunit,ICU）收治条件的成年危重症患者（年龄＞18岁）；性别不限。
1.1.3干预措施试验组：平衡液静脉滴注治疗，包括乳酸林格氏液、醋酸林格氏液、钠钾镁钙葡萄糖注射液、Plasma-lyte。对照组：生理盐水静脉滴注治疗，即0.9%氯化钠注射液。
1.1.4结局指标①MAKE30率；②AKI率；③RRT率；④总病死率。
1.1.5排除标准①对数据重叠或重复发表的研究，只纳入最全、最新数据的文献；②数据无法提取的文献；③联系作者仍无法获取数据的文献。
1.2文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、TheCochraneLibrary、中国知网和万方数据库，获取有关平衡液与生理盐水治疗危重症患者的随机对照研究。检索时限从建库至2018年06月10日。同时追溯已纳入文献的参考文献，以扩大检索范围。如临床试验数据不详或资料缺乏，则通过E-mail与作者取得联系，向其获取相关数据。中文检索词包括：林格、钠钾镁钙葡萄糖、随机对照等；英文检索词包括：fluid、solution、crystalloid、crystalloids、balancedcrystalloid、balancedcrystalloids、saline、ringer、ringer's、hartman、hartman's、hartmann's、plasma-lyte、critical、critically、intensive、intensivecare、intensivecareunit、intensivecareunits、icu、random、randomly、randomize、randomised、randomizedcontrolledtrial、randomizedcontrolledtrials、RCT、cluster-randomized、clusterrandomized。
1.3文献筛选与资料提取
由2名研究者独立进行，内容包括筛选文献、提取资料并交叉核对。若遇分歧，则通过讨论或纳入第三方共同协商解决。筛选文献时首先审阅题目，排除明显不符文献，进一步研读文献摘要及全文以明确是否纳入。如有需要，通过E-mail联系相关研究者，取得无法获取但对本研究至关重要的信息。资料提取内容包括：①纳入文献的基本信息：第一作者、时间、国家等；②研究对象的基线资料和干预措施；③随机对照研究的偏倚风险评价要素；④所关注的研究数据。
1.4纳入研究的偏倚风险评价
2位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。本研究偏倚风险评价选取Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具。
1.3统计学处理
通过RevMan5.3软件进行统计分析。二分类变量采用优势比（oddsratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%CI。通过χ2检验评价纳入研究结果间的异质性（检验水准为α=0.1），采用I2定量判断异质性大小，I2大于50%时，纳入的研究间存在异质性。若各研究间不存在统计学异质性，则选取固定效应模型进行合并分析；若各研究结果间有统计学异质性，需进一步分析异质性来源，排除明显临床异质性的影响，选取随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。采用亚组分析或敏感性分析等方法对明显的临床异质性进行处理，或只行描述性分析。
2.结果
2.1文献筛选流程及结果
初检共获得相关研究23732篇，经过逐层筛选，最终纳入4个RCT[11,14-16]，包括19105例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图5平衡液与生理盐水治疗重症监护患者总死亡率比较的Meta分析
2.3.5回肠肌条与空白对照组比较，1×10-8mol/LBDNF可以增强肌条的收缩振幅，但差异无统计学意义（1.06±0.03vs1.00±0.01，P＞0.05）。1×10-7mol/LBDNF对肌条的收缩有明显的兴奋效应，与对照组比较差别有统计学意义（1.29±0.07vs1.00±0.01，P＜0.05）。
3.讨论
平衡液和生理盐水治疗危重症患者的策略，已被临床医生广泛接受，然而晶体液成分对临床结局的影响研究相对较少[3]。生理盐水的主要成分包括钠离子和氯离子，其中氯离子浓度比正常细胞外液高50%以上。因此，多项临床前研究结果显示，大量输注0.9%氯化钠溶液会导致高氯性代谢性酸中毒[19]、炎症[20]、肾血管收缩[21]、AKI[22]、低血压[23]甚至死亡[24]。Chowdhury等[25]研究者发现，与Plasma-lyte148比较，输注2L生理盐水的健康志愿者的肾动脉平均血流速及肾皮质灌注下降明显，提示有肾损害的风险。有关成人危重症患者的观察性研究显示，对比平衡液治疗，接受生理盐水治疗的患者具有更高的AKI率[26]、RRT率[7,13]及病死率[8-9,12,27]。近些年，陆续开展了3项大型RCT（SPLIT[14]、SLAT[16]、SMART[11]），仅有SMART研究证实，平衡液治疗危重症患者较0.9%氯化钠溶液降低了MAKE30率；但在AKI率、RRT率和病死率方面，两组并无显著差异[11,14,16]。
本研究纳入的4个RCT均采用了分配隐藏，且数据完整，选择性偏倚风险较小。本研究系统分析结果显示，平衡液和生理盐水在治疗危重症患者时，两者在MAKE30率、AKI率、RRT率和总病死率上无显著差异，表明两种晶体液对肾脏损伤和疗效影响等同。但值得注意的是，SLAT[16]和SARMT[11]研究的亚组分析结果提示，两组脓毒症患者的MAKE30率差异有统计学意义（27.7%vs40.8%，P=0.027；33.8%vs38.9%，P=0.01）。一项关于液体复苏的网状meta分析研究发现[9]，脓毒症患者的生理盐水输注量的范围为2100ml～6137ml，提示脓毒症患者液体复苏量更多；同时SLAT研究[16]结果显示，大量输注生理盐水的MAKE30率更高（P=0.026），表明0.9%氯化钠溶液的输注量增加可能进一步加重脓毒症患者的肾功能损害。但是，本研究按照临床诊断（脓毒症vs非脓毒症）进行亚组分析，结果提示存在较大的异质性（I2=71%）且差异无统计学意义（P=0.40），有待PLUS[28]和BaSICS[29]研究进一步证实。
本次Meta分析仍然存在部分局限性：①由于AKI评价标准和随访时间存在差异，可能导致选择偏倚；②未纳入非中英文和灰色文献，可能会导致发表偏倚；③纳入研究的治疗药物和危重症诊断并不完全相同，由于纳入研究数量少不能进行亚组分析，研究间具有临床异质性。
综上所述，在重症监护患者液体复苏的肾脏安全性方面，平衡液和生理盐水治疗并无差异。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。
【参考文献】
[1]马宇，王天龙，王英伟，等.醋酸钠林格液围手术期临床应用专家共识[J].国际麻醉学与复苏杂志,2018,39(1):1-5.
[2]中华医学会急诊医学分会.脓毒症液体治疗急诊专家共识[J].中华急诊医学杂志,2018,27(1):30-38.
[3]MyburghJA,MythenMG.Resuscitationfluids[J].NEnglJMed,2013,369(13):1243-51.
[4]FinferS,LiuB,TaylorC,etal.Resuscitationfluiduseincriticallyilladults:aninternationalcross-sectionalstudyin391intensivecareunits[J].CritCare,2010,14(5):R185.
[5]AwadS,AllisonSP,LoboDN.Thehistoryof0.9%saline[J].ClinNutr,2008，27(2):179-88.
[6]YunosNM,KimIB,BellomoR,etal.Thebiochemicaleffectsofrestrictingchloride-richfluidsinintensivecare[J].CritCareMed,2011,39(11):2419-24.
[7]YunosNM,BellomoR,HegartyC,etal.Associationbetweenachloride-liberalvschloride-restrictiveintravenousfluidadministrationstrategyandkidneyinjuryincriticallyilladults[J].JAMA,2012,308(15):1566-72.
[8]RaghunathanK,ShawA,NathansonB,etal.AssociationbetweenthechoiceofIVcrystalloidandin-hospitalmortalityamongcriticallyilladultswithsepsis[J].CritCareMed,2014,42(7):1585-91.
[9]RochwergB,AlhazzaniW,SindiA,etal.Fluidresuscitationinsepsis:asystematicreviewandnetworkmeta-analysis[J].AnnInternMed,2014,161(5):347-55.
[10]HammondNE,TaylorC,FinferS,etal.Patternsofintravenousfluidresuscitationuseinadultintensivecarepatientsbetween2007and2014:aninternationalcross-sectionalstudy[J].PLoSOne,2017,12(5):e0176292.
[11]SemlerMW,?SelfWH,?WandererJP,?etal.Balanced?Crystalloids?versus?Salin?inCriticallyIllAdults[J].NEnglJMed,?2018,378(9):829-839.
[12]ShawAD,RaghunathanK,PeyerlFW,etal.Associationbetweenintravenouschlorideloadduringresuscitationandin-hospitalmortalityamongpatientswithSIRS[J].IntensiveCareMed,2014,40(12):1897-905.
[13]ShawAD,BagshawSM,GoldsteinSL,etal.Majorcomplications,mortality,andresourceutilizationafteropenabdominalsurgery:0.9%salinecomparedtoPlasma-Lyte[J].AnnSurg,2012,255(5):821-9.
[14]YongP,BaileyM,BeasleyR.Effect?ofa?Buffered?Crystalloid?Solution?vs?Salineon?Acute?KidneyInjuryAmong?Patients?inthe?Intensive?Care?Unit:TheSPLITRandomizedClinicalTrial[J].JAMA,?2015,314(16):1701-10.
[15]VermaB,?LuethiN,?CioccariL,?etal.A?multicentre?randomised?controlled?pilotstudy?of?fluid?resuscitation?with?saline?or?Plasma-Lyte148?in?criticallyill?patients[J].CritCareResusc,2016,18(3):205-12.
[16]SemlerMW,?WandererJP,?EhrenfeldJM,etal.?Balanced?Crystalloids?versus?Saline?inthe?IntensiveCareUnit.TheSALTRandomizedTrial[J].AmJRespirCrit?Care?Med,2017,195(10):1362-1372.?
[17]BellomoR,?RoncoC,?KellumJA,etal.Acute?renal?failure-definition,?outcomemeasures,?animalmodels,fluidtherapy?and?informationtechnology?needs:the?Second?International?Consensus?Conference?ofthe?Acute?Dialysis?QualityInitiative?(ADQI)Group[J].CritCare,2004,8(4):R204-12.?
[18]KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)AcuteKidneyInjuryWorkGroup.KDIGOclinicalpracticeguidelineforacutekidneyinjury[J].KidneyInt2012,2:Suppl:1-138.
[19]KellumJA,BellomoR,KramerDJ,?etal.Etiologyofmetabolicacidosisduringsalineresuscitationinendotoxemia[J].Shock,1998,9(5):364-8.
[20]KellumJA,SongM,AlmasriE.Hyperchloremicacidosisincreasescirculatinginflammatorymoleculesinexperimentalsepsis[J].Ches,2006,130(4):962-7.
[21]WilcoxCS.Regulationofrenalbloodflowbyplasmachloride[J].JClinInvest,1983,71(3):726-35.
[22]ZhouF,PengZ-Y,BishopJV,?etal.Effectsoffluidresuscitationwith0.9%salineversusabalancedelectrolytesolutiononacutekidneyinjuryinaratmodelofsepsis[J].CritCareMed,2014,42(4):e270-e278.
[23]KellumJA,SongM,VenkataramanR.Effectsofhyperchloremicacidosisonarterialpressureandcirculatinginflammatorymoleculesinexperimentalsepsis[J].Chest,2004,125(1):243-8.
[24]KellumJA.Fluidresuscitationandhyperchloremicacidosisinexperimentalsepsis:improvedshort-termsurvivalandacid-basebalancewithHextendcomparedwithsaline[J].CritCareMed,2002,30(2):300-5.
[25]ChowdhuryAH,CoxEF,FrancisST,etal.Arandomized,controlled,double-blindcrossoverstudyontheeffectsof2-Linfusionsof0.9%salineandPlasmaLyte148onrenalbloodflowvelocityandrenalcorticaltissueperfusioninhealthyvolunteers[J].AnnSurg,2012,256(1):18-24.
[26]KrajewskiML,RaghunathanK,PaluszkiewiczSM,etal.Meta-analysisofhigh-versuslow-chloridecontentinperioperativeandcriticalcarefluidresuscitation[J].BrJSurg,2015,102(1):24-36.
[27]SenA,KeenerCM,SileanuFE,etal.Chloridecontentoffluidsusedforlargevolumeresuscitationisassociatedwithreducedsurvival[J].CritCareMed,2017,45(2):e146-e153.
[28]HammondNE,BellomoR,GallagherM,etal.ThePlasma-Lyte148vSaline(PLUS)studyprotocol:amulticentre,randomisedcontrolledtrialoftheeffectofintensivecarefluidtherapyonmortality[J].CritCareResusc,2017,19(3):239-246.
[29]ZampieriFG,AzevedoLCP,CorrêaTD,etal.StudyprotocolfortheBalancedSolutionversusSalineinIntensiveCareStudy(BaSICS):afactorialrandomisedtrial[J].CritCareResusc,2017,19(2):175-182.
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