导读:本文包含了遗传性视网膜变性论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:视网膜,遗传性,色素,基因,细胞,通量,自发性。
遗传性视网膜变性论文文献综述
张波,张传领,牛丽丽,肖瑞[1]（2018）在《细胞周期蛋白D1、D2和D3在遗传性视网膜色素变性小鼠rd1眼球中的表达》一文中研究指出目的:研究细胞周期蛋白D1、D2和D3基因在不同发育阶段rd1小鼠眼球中的表达及意义。方法:取出生后第7d、14d、21d和28d的rd1小鼠和正常野生型对照小鼠的眼球,利用荧光定量PCR方法检测细胞周期蛋白D1、D2和D3(CCND1、CCND2、CCND3)基因在rd1小鼠眼球中的表达。结果:与正常野生型小鼠相比,CCND1、CCND2、CCND3在出生后21d rd1小鼠眼球中的表达显着上调,分别为对照组的10.75、39.8和39.52倍(P<0.05),而rd1小鼠在出生后的第7d、第14d和第28d的眼球中的表达都与C 57 BL/6 J组无显着差别。结论:Cyclin D蛋白家族在rd1小鼠眼球中的表达可能与其视网膜神经细胞凋亡进程密切相关,在视神经细胞发育中发挥着重要作用。(本文来源于《内蒙古医科大学学报》期刊2018年06期）
夏训明[2]（2017）在《美国FDA批准一种基因疗法药物治疗RPE65双等位基因突变型遗传性视网膜变性病》一文中研究指出美国FDA于2017年12月19日批准Spark公司(Spark Therapeutics Inc.)的Luxturna(voretigene neparvovecrzyl)用于成人和儿童治疗RPE65双等位基因突变型遗传性视网膜变性病,这是FDA批准的首种可直接用药的针对某个特定基因突变性疾病的基因疗法药物。(本文来源于《广东药科大学学报》期刊2017年06期）
郑浩,李根林[3]（2017）在《碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在遗传性视网膜变性小鼠视网膜内的表达》一文中研究指出目的比较碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)在出生后五个不同周龄的rd小鼠(病变组,遗传性视网膜变性小鼠)和C57BL小鼠(正常对照组)视网膜内的表达,分析小鼠视网膜发育成熟或变性的过程中bFGF表达的异同及变化特点,进而推测bFGF在视网膜神经细胞发育分化或退变中可能的作用。方法随机选取出生后0、1、2、3、4周龄的病变组小鼠和正常对照组小鼠各8只即刻处死,摘除眼球制作视网膜切片,应用免疫组织化学法和光学显微镜法及半定量分析法对视网膜内bFGF的表达量进行测定。结果两组小鼠出生后4周内的bFGF含量曲线特点基本相同:均在出生后开始下降,至出生后1周龄时达到低谷;随后开始上升,至出生后2周龄时达到高峰,此时两组小鼠视网膜的十层结构均基本形成;2周龄后开始二次下降,直至出生后4周龄,在此期间,病变组小鼠的视网膜迅速退变,而正常对照组小鼠的视网膜继续发育成熟。在出生后0~4周各周龄,bFGF在病变组小鼠视网膜内的表达量均明显低于同龄正常对照组小鼠视网膜内的表达量,差异均有统计学意义(P<0.01)。结论 bFGF可能在视网膜神经细胞的分化成熟和形态维持中起一定的保护作用,而视网膜内bFGF处于较高表达水平可能在一定程度上能防止其退变凋亡。(本文来源于《眼科新进展》期刊2017年05期）
李华晋[4]（2017）在《结晶样视网膜变性及常染色体显性遗传性视神经萎缩的临床与基础研究》一文中研究指出目的:对结晶样视网膜变性(Bietticrystallinedystrophy,BCD)的临床表现进行总结分析,通过分子遗传学研究确定致病突变,并探讨表型与基因型的联系。对部分患者进行血浆脂代谢组分析,试图探索BCD患者特异的脂代谢异常。方法:纳入1998年—2017年3月在北京协和医院眼科遗传门诊就诊的BCD患者及家系。1.临床研究:详细询问患者病史,家族史并绘制家系图。行一般眼科检查(视力,屈光度,眼前节及眼底等),共聚焦显微镜检查角膜缘,眼底彩色照相,光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT),眼底自发荧光成像,视野(visualfield,VF)以及视网膜电流图(electroretinogram,ERG)检查。2.分子遗传学研究:采集患者及家族成员静脉血,提取基因组DNA。对先证者CYP4V2基因的11个外显子及外显子-内含子交界处进行聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增及直接测序。直接测序未发现突变者将行多重连接依赖探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplication,MLPA)检测。表现不典型的 BCD患者将进行二代测序。3.脂质组学分析:采集不同年龄组的BCD患者及无亲缘关系正常对照的血浆,采用超高效液相色谱-质谱法进行非靶向脂代谢组分析。结果:共纳入来自139个家系共168名BCD患者。139名患者(先证者)中,男性65例,女性74名,年龄17～75岁。发现有近亲结婚史的家系11个(8.3%),假显性遗传14个(10.6%)及假X连锁遗传家系2个(1.5%)。1.临床表现:BCD患者中位发病年龄27岁。62.1%以夜盲为首发症状,19%以视力下降为首发症状,16.0%主诉视力下降伴夜盲为首发症状,3例患者无自觉症状(2%),1例患者主诉眼前黑影飘动。BCD患者最佳矫正视力介于LP～1.5。40.4%合并轻度近视,35.1%合并中度近视,15.8%合并高度近视,约一半的患者合并散光。17.8%的患者在裂隙灯下观察到角膜缘结晶颗粒。配合了角膜缘共聚焦显微镜检查的16例BCD患者(其中包括10例在裂隙灯下未观察到结晶的患者,及6例眼底偶见或未见结晶颗粒的患者)均观察到结晶颗粒。结晶颗粒位于角膜上皮层及浅基质层,结晶形态有针尖样,杆状或点状。BCD患者的眼底表现为数量不等的结晶颗粒沉积于视网膜,位置可以集中于后极部或散在分布,视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium,RPE)层及脉络膜毛细血管层不同程度萎缩,伴不规则色素团块沉积。共14例患者合并眼底并发症(9.5%),其中8例为黄斑区脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)(57.1%),4 例为黄斑裂孔(macular hole,MH)网脱(28.6%)。OCT表现为椭圆体带不连续或消失,RPE萎缩,透见脉络膜大血管及巩膜信号,平均黄斑中心凹厚度116.6μm。依据疾病进展模式将132例BCD患者(先证者)分为中央型(24例,占18.2%),周围型(87例,占66.9%)2个类型。21例患者因处于疾病晚期而无法分型(占15.9%)。中央型BCD以后极部视网膜受累为主,逐渐累及周边部视网膜。周围型BCD周边视网膜首先受累,逐渐发展累及后极部视网膜,进展过程类似于视网膜色素变性。两者在首发症状,平均视力,合并眼底并发症的风险,VF缺损类型及视网膜总体功能方面存在显着差异(P<0.001)。2.分子遗传学研究:一代测序联合MLPA共确定了 96.4%患者的CYP4V2致病突变,IVS6-8del17bp/insGC是最常见的突变等位基因(61.7%)。确定CYP4V2致病突变共33个,其中51.5%为新发突变。尚未发现不同突变与表型的相关性。二代测序发现2例多基因共同作用的CYP4V2相关性视网膜变性。此外,还报道了 1例合并手指异常的BCD患者,为IVS6-8de117bp/insGC和c.A761G复合杂合突变。3.血浆脂质组学分析:初步分析发现有10余种脂类化合物在BCD患者血浆中较正常对照明显升高,这些脂类化合物主要属于酰基甘油和游离脂肪酸。结论:BCD患者具有较特异的眼部表现,但轻重、形态各有差异。眼底并发症在BCD患者中并不少见。新的分型方法可以较好地解释临床表型及判断预后。共聚焦显微镜有助于BCD的诊断。一代测序可以确定绝大多数BCD患者的致病突变。中国BCD患者中也存在CYP4V2基因大片段改变的现象。对于表型不典型的BCD患者,采用二代测序的方法有助于发现潜在的多基因缺陷。CYP4V2等位基因突变频率在中国人群中较高,应建议BCD患者的配偶进行CYP4V2基因筛查。BCD患者血浆脂代谢组研究为进一步探究BCD发病机制,诊断与治疗提供了新的线索。目的:常染色体显性遗传性视神经萎缩(ADOA)是遗传性视神经萎缩最常见的类型之一。大部分ADOA是由OPA1基因突变导致的。本研究的目的在于分析一组中国ADOA家系的临床特征及基因突变情况。方法:对来自8个ADOA家系共17名患者进行了详细的临床评估。从患者外周血中提取基因组DNA。对7个典型ADOA家系进行OPA1基因全部外显子及外显子/内含子交界处进行Sanger测序。对1个表型不典型的ADOA家系进行外显子捕获联合二代测序。RT-PCR用于检测剪切突变mRNA的改变。结果:所有17名患者均表现为视力低下及视盘苍白,然而他们临床表型的轻重程度却各有差异。其中2名患者合并听力下降。本研究共确定6个OPA1新发突变及 2 个已知突变,包括 4 个错义突变(c.T2235G,c.T2340G,c.T1468C and c.A1 567G),2 个剪切突变(c.2984-1_2986del and c.2983+5G>A),1 个小片段缺失(c.2960_2968delGCGTTCAAC)以及 1 个小片段插入突变(c.3009_3010insA)。RT-PCR 结果显示 c.2984-1_2986del 将导致 mRNA 碱基缺失(r.2819_2824del)。结论:17名ADOA患者临床表型差异较大,其中2名患者合并听力下降。共确定6个OPA1新发突变及2个已知突变。二代测序有助于确诊具有不典型表型的ADOA患者。(本文来源于《北京协和医学院》期刊2017-05-01）
余方青[5]（2017）在《应用高通量测序技术进行遗传性视网膜色素变性基因诊断的临床研究》一文中研究指出目的:遗传性视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa,RP)是一种遗传的眼科致盲性疾病,已报道与该病相关的致病基因有数十个,传统一代测序技术对这些致病基因的检测耗时长且检测通量低,而高通量测序(二代测序)能一次性高效的对数百个基因甚至人的全基因组外显子进行测序,因此被广泛运用于基因组学,由于目前高通量测序技术对RP临床基因诊断的运用尚少,故本论文课题将探究高通量测序技术对RP基因诊断的有效性、可行性、敏感性、特异性、安全性。方法:收集并提取四例RP患者外周血标本,定制RP相关致病基因的捕获探针,然后利用高通量测序技术对四例病例的外周血DNA样本进行RP相关致病基因的检测。结果:最终检测出:病例A的致病基因为USH2A,对应基因突变为c.4217C>A和c.7068T>G,进一步进行家系验证,初步得出病例A的RP致病突变为c.7068T>G;病例B的致病基因为CRB1,对应基因突变为c.2172T>A和c.3708T>G;病例C的致病基因为RPE65,对应基因突变为c.1338G>T;病例D的致病基因为RPE65,对应基因突变为c.1399C>G和c.1338G>T。结论:应用高通量测序技术对四例视网膜色素变性患者外周血标本进行RP相关致病基因检测和分析,均检出致病基因突变和疑似致病基因突变,而且发现了RP新的致病基因突变,因此本论文课题研究提示,应用高通量测序技术进行RP的基因诊断是准确和可行的,在临床上具有一定的实用价值。(本文来源于《昆明理工大学》期刊2017-05-01）
张清炯[6]（2016）在《遗传性视网膜变性:突变频谱与表型变异》一文中研究指出目的遗传性视网膜变性致病基因众多、表型复杂且相互交织。本研究拟分析一组病例中这类基因的突变频谱及表型变异特点。方法从门诊收集的512个遗传性视网膜变性家系先证者及其基因组DNA,通过全外显子组测序技术检测基因变异。然后对231个已知视网膜变性致病基因的变异数据进行系统分析,结合传统测序数据及已报道数据,分析总结这类基因的突变频谱,同时对不同基因突变患者的眼底表型特点进行分析。结果基于已知231个基因的分析,可以在近60%的患者检测到致病突变,其中大多数突变位于少数致病基因,而近一半已知致病基因未检测到致病突变。不同类型遗传性视网膜病变,其主要致病基因并不相同。少数致病基因的不同突变可以导致不同类型的疾病,其中一部分是由于表型的变异导致不同的临床诊断,另一类则是突变性质完全不同。对变异数据深入分析显示,部分已报道的致病基因、部分已报道的致病突变可能有误。结论基因突变检测可以为半数以上遗传性视网膜变性提供明确的基因诊断和风险预测。一系列复杂因素会影响基因诊断的可靠性。针对更大数量样本的系统精细观察进一步明确这类基因突变频谱及其表型特征,会减少基因诊断的不确定性,有助于推进遗传性视网膜病变的精准防治。(本文来源于《中华医学会第十五次全国医学遗传学学术会议暨中国医师协会医学遗传医师分会第一届全国学术会议暨2016年浙江省医学遗传学年会论文汇编》期刊2016-11-05）
姚璐[7]（2016）在《自发性遗传性视网膜色素变性/耳聋小鼠的表型及其致病基因的研究》一文中研究指出视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)是一种遗传性视网膜变性(retinal degeneration,rd)疾病,以渐进性视杆和视锥细胞变性为特征,导致夜盲、视野缺损,甚至全盲,其全球范围内患病率约为1/4000。RP具有高度遗传异质性,目前已知有100余种致病基因以及3000余种突变位点与其相关。RP大多局限于眼部(nonsyndromic RP),如伴发非眼部病变则被称为综合征型RP(syndromic RP),其中最常见的为伴发耳聋的Usher综合征(Usher syndrome,USH),其致病基因同样具有遗传异质性,均为常染色体隐性遗传。USH是遗传性耳聋-失明最常见的的病因,根据其临床表现可分为叁型,最常见的为II型(Type II USH,USH2),表现为RP和非进行性听力下降。RP和USH的临床表现十分复杂,相关基因的功能还有许多未知之处,并且尚无有效的治疗方法。因此,对发病机制和治疗方法的研究主要依赖于相应的模式动物,其中最常见是小鼠。RP小鼠种类较多,相关研究已经取得了一定进展,但USH小鼠大多都无明显眼部表现,与患者的临床表现不同,这也给USH的研究带来了一定阻碍。我实验室利用视觉电生理的检测手段,筛查出几种昆明小鼠(Mus musculus Kun Ming,KM)来源的自发性遗传性视网膜色素变性小鼠。在进行基因初步筛查时我们发现其中有一个品系Pde6b和Ush2a基因表达显着下降,将其暂命名为KM~(ush/ush),目前已近交至F27代;另外一个品系仅表现为Pde6b表达下降,暂命名为rd/KM,目前已近交至F33代,同时,我们将其和C57/BL6J小鼠杂交并建成同源导入近交系,暂命名为rd/B6,目前也已近交至F25代。本研究在对KM~(ush/ush)小鼠的表型和基因型进行检测后,为了明确其致病基因的遗传特点以及进一步的基因检测,我实验室引入了具有听力“金标准”的CBA/Ca J小鼠,将其和KM~(ush/ush)小鼠进行杂交,拟将致病基因导入CBA/Ca J小鼠中。本研究基于KM~(ush/ush)、rd/KM和rd/B6小鼠,对其发育表型及致病基因进行研究,并建立和分析KM~(ush/ush)和CBA/Ca J小鼠杂交家系。【目的】研究KM~(ush/ush)、rd/KM和rd/B6小鼠发育过程中的视觉和听觉功能、形态等表型的变化,确定其致病基因位点,并对KM~(ush/ush)和CBA/Ca J小鼠杂交家系进行分析,明确致病基因的遗传特点。【方法】第一部分:KM~(ush/ush)小鼠的表型特征和致病基因检测随机选取出生后第7天(Postnatal day 7,P7)至P56的KM~(ush/ush)小鼠,以同龄野生型昆明小鼠作为对照。于P14、P21和P56进行视网膜电图(electroretinogram,ERG)和听觉脑干诱发电位(auditory brainstem response,ABR)检测。记录ERG暗视0.01cd.s.m-2反应、暗视3.0 cd.s.m-2反应、暗视3.0 cd.s.m-2 OPs反应、明视3.0 cd.s.m-2反应和明视3.0 cd.s.m-2 Flicker反应的幅值以及ABR阈值。于P21行眼底照相,P7、P14、P21和P56进行视网膜组织石蜡切片和H E染色。于P7、P14、P21、P28和P56进行Pde6b和Ush2a m RNA表达量的检测,并在P56时对Pde6b和Ush2a基因外显子进行测序。第二部分:KM~(ush/ush)小鼠与CBA/Ca J小鼠杂交家系的筛查与分析利用ERG和ABR对CBA/Ca J小鼠进行检测,确定其视觉和听觉功能良好,随后随机选取两只CBA/Ca J雌鼠与一只雄性KM~(ush/ush)小鼠进行杂交,余下的CBA/Ca J小鼠继续交配繁殖。杂交F1代于P30时经过ERG和ABR筛查后进行兄妹交配,所生的F2代采用同样方法于P30进行筛查。记录ERG暗视3.0 cd.s.m-2反应b波幅值和ABR阈值。第叁部分:KM~(ush/ush)小鼠与CBA/Ca J小鼠杂交F3代表型及基因表达检测将第二部分实验中筛查出的具有阳性表型的小鼠分别进行兄妹间交配,所生的杂交F3代小鼠于P30时行ERG、ABR、视网膜光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)检测,并记录ERG暗视3.0 cd.s.m-2反应b波幅值、ABR阈值和外核层(outer nuclear layer,ONL)厚度,同时利用实时荧光定量PCR的方法检测杂交F3代小鼠Pde6b和Ush2a m RNA表达量。第四部分:rd/KM小鼠和rd/B6小鼠的视网膜功能、形态改变和致病基因测序随机选取P14至P56的rd/KM和rd/B6小鼠,分别以同龄昆明小鼠和C57BL/6J小鼠作为对照。于P14和P21对rd/KM和rd/B6小鼠进行ERG检测和视网膜组织石蜡切片及H E染色,记录暗视3.0 cd.s.m-2反应b波幅值,并于P21时进行眼底照相。于P56时对rd/KM和rd/B6小鼠Pde6b外显子进行测序。【结果】1.KM~(ush/ush)小鼠的表型特征和致病基因检测:KM~(ush/ush)小鼠的ERG幅值自P14起显着下降,且无法引出明显的ERG波形,其ABR阈值自P14起即显着高于对照组昆明小鼠。P7时KM~(ush/ush)小鼠的视网膜组织结构及外核层细胞数与昆明小鼠无明显区别,P14至P21外核层细胞急剧减少,P56时基本观察不到外核层细胞。眼底照相可见视网膜变薄,视网膜血管萎缩变细。KM~(ush/ush)小鼠Pde6b和Ush2a基因表达量自P14起均显着下降。外显子测序结果显示,KM~(ush/ush)小鼠Pde6b基因共存在五个突变位点,其中第7外显子第49位的点突变产生终止密码子,使得Pde6b基因转录提前终止。Ush2a基因共有25个点突变,分布于13个外显子中,其中17个为错义突变。2.KM~(ush/ush)小鼠与CBA/Ca J小鼠杂交家系的筛查与分析:ERG和ABR检测显示,KM~(ush/ush)与CBA/Ca J小鼠杂交F1代小鼠,即CBAKMush/+小鼠具有正常的视觉和听觉功能。共检测113只杂交F2代小鼠,视觉和听觉表型出现了分离,共有四种不同的表型,即仅ERG幅值降低(ERG(+))、仅ABR阈值升高(ABR(+))、ERG和ABR检测均异常(ABR/ERG(+))和两者结果均正常(ABR/ERG(-))。四种表型小鼠无性别及毛色方面的分布差异,Pde6b和Ush2a两个致病基因均表现为常染色体隐性遗传。3.KM~(ush/ush)小鼠与CBA/Ca J小鼠杂交F3代表型及基因表达检测:ERG和ABR检测结果显示,叁种阳性表型的F2代小鼠的子代与其视觉和听觉功能表现基本相同。OCT检测显示F3代ERG(+)小鼠以及F3代ABR/ERG(+)小鼠外核层厚度显着变薄,F3代ABR(+)小鼠其外核层厚度与对照组CBA/Ca J小鼠并无明显差别。实时荧光定量PCR对Pde6b和Ush2a m RNA表达量的检测结果显示,具有ERG幅值降低表现的杂交F3代小鼠Pde6b表达量降低,具有ABR阈值升高表现的杂交F3代小鼠Ush2a表达量降低。4.rd/KM小鼠和rd/B6小鼠的视网膜功能、形态改变和致病基因测序:ERG结果显示,rd/KM和rd/B6小鼠自P14起视觉功能即显着下降。两种小鼠眼底可见视网膜萎缩,血管变细,rd/B6小鼠眼底可见斑块状脱色素改变。视网膜切片H&E染色显示,P14时rd/KM和rd/B6小鼠的视网膜厚度均显着变薄,外核层细胞均显着减少,P21时,基本观察不到外核层细胞。基因外显子测序显示,rd/KM和rd/B6小鼠的突变位点相同,共5个点突变,其中位于第7外显子第49位的无义突变产生终止密码子,使得Pde6b转录提前终止。【结论】1.KM~(ush/ush)小鼠的视觉和听觉功能下降以及视网膜形态结构改变是基于Pde6b和Ush2a两个基因的突变。KM~(ush/ush)小鼠可能为一种自发性、遗传性的双基因突变(Pde6b和Ush2a)小鼠。2.KM~(ush/ush)小鼠的突变基因为常染色体隐性遗传,在杂交过程中出现分离和自由组合,共产生了四种不同表型的杂交F2代小鼠,F3代小鼠的表型与其对应的亲代小鼠相一致。我们目前所筛查出的杂交F3代ERG(+)小鼠可能为单基因(Pde6b)突变小鼠;杂交F3代ABR(+)小鼠可能为单基因(Ush2a)突变小鼠,但还需要进一步观察是否存在视网膜退行性改变。3.rd/KM和rd/B6小鼠遗传背景不同,但表型相似,致病基因突变位点相同,均位于Pde6b基因第7外显子第49位,为一无义突变,使得Pde6b基因转录提前终止。(本文来源于《第四军医大学》期刊2016-05-01）
陈雪[8]（2016）在《遗传性视网膜变性疾病的分子诊断及致病机制研究》一文中研究指出1.遗传性视网膜变性疾病的分子遗传学研究遗传性视网膜变性疾病(hereditary retinal degeneration,HRD)是一组与遗传因素密切相关、以原发性视网膜变性为主要病理改变、以视力和视野等视功能严重受损为主要临床表型的视网膜病变。HRD正逐渐成为国内外临床上常见且危害严重的致盲性疾病,也是难治性盲目的主要原因,然而临床上尚缺乏对其公认有效的治疗手段。基因治疗是目前研究的一大热点,但基因治疗的前提是精确的遗传诊断。HRD虽为单基因病,但却有着显着的遗传异质性,目前已明确的HRD致病基因就有240个,已知的连锁位点更是高达279个,因此,如何针对众多的致病基因开发高效、精确、可行的分子诊断新技术,并尽量控制成本是目前研究的主要方向。在第一部分研究中,我们旨在探索HRD患者的分子遗传学病因。我们构建了基于高通量二代测序(next-generation sequencing,NGS)的目标区域捕获测序平台,并借助该分子诊断平台在18个HRD家系中进行了遗传突变的筛查,明确了这些家系的致病基因,辅助了临床诊断,进一步扩展了突变的遗传和临床表型谱。此外,我们还对突变的基因型和表型间的关联进行了分析,发现了一系列新的基因型和表型间的关联。我们首次发现了USH2A、EYS基因突变与无色素性视网膜色素变性(retinitis pigmentosa sino pigmento,RPSP)疾病间的关联,首次发现了 MY07A基因突变与2型Usher综合征疾病间的关联,首次发现了 LCA5基因突变与视锥细胞变性(cone dystrophy,CD)疾病间的关联。综上,我们认为基于NGS平台的目标区域捕获测序能够在HRD家系中完成高效、精准的遗传突变筛查,而HRD的遗传诊断是了解感光细胞变性机制、辅助临床诊断、进行产前诊断和指导基因替代治疗的必要前提,有重要的基础/临床转化医学意义。2.发现视网膜色素变性新致病基因PRPF4及前体mRNA剪切基因缺陷的致病机制研究视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)以感光细胞的进行性凋亡为主要特点,并表现出极大的遗传异质性。目前已有报道指出U4/U6-U5小核核糖核蛋白叁聚复合体(triple small nuclear ribonucleoprotein,tri-snRNP)相关的基因突变能够导致常染色体显性遗传的RP(autosomal dominant RP,ADRP),已知的致病基因包括 PRPF3、PRPF6、PRPF8、PRPF31 和 SNRNP200。其中,Brr2是由SNRNP200基因所编码的蛋白,是U5 snRNP的重要组成部分,在U4/U6小核RNA(small nuclear RNA,snRNA)的解链过程中起着十分重要的作用。PRPF4基因编码了 Prp4蛋白,该蛋白是U4/U6小核核糖核蛋白二聚复合体(di-snRNP)的重要组成部分,能够维持U4/U6 di-snRNP的稳定性,然而PRPF4基因突变却尚未 HRD患者中被发现过。在第二部分研究中,我们首次发现了PRPF4基因突变与RP疾病间的关联,确认了 PRPF4是一个新的RP致病基因。我们在一个散发RP患者及一个ADRP家系中分别发现了 PRPF4 c.-114_-97del及p.Pro315Leu突变,并通过基于细胞及斑马鱼模型的一系列功能实验,证实了这两个PRPF4基因突变的致病性,在斑马鱼模型中确认了其所引起的视网膜疾病表型,并进一步明确了 PRPF4 c.-114_-97del及p.Pro315Leu突变能够分别通过单倍体剂量不足及显性抑制的机制致病。此外,我们还通过遗传学研究在两个RP家系中发现了 SNRNP200基因突变为其致病突变,并首次在在体实验中证实了 SNRNP200基因缺陷与视网膜特异性损害及RP疾病间的关联,并初步了解了SNRNP200基因缺陷引起剪切缺陷的作用机制。3.发现视网膜色素变性新致病基因SPP2及其致病机制研究RP以感光细胞的进行性凋亡为主要特点,并表现出极大的遗传异质性。全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES)是指利用序列捕获技术将包括人类18134多个基因的全部CCDS区域捕获并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。该区域涵盖了蛋白质合成所需要的重要信息,涵盖了与个体表型相关的大部分功能性变异。WES可高特异性及高覆盖率的捕获全部基因的外显子区域,是一种高效的遗传测序策略,具有极大的优势。在第叁部分研究中,我们借助WES技术,在一个四代ADRP家系中发现了 SPP2基因p.Gly97Arg突变,我们首次发现了 SPP2基因突变与RP疾病间的关联,确认了 SPP2是一个新的RP致病基因。SPP2 p.Gly97Arg突变所在的第97号氨基酸位点位于SPP2基因所编码的Spp-24蛋白的第二个高度保守的二硫键键环结构中,且该突变在800个正常对照的等位基因及包含1400个对照样本的WES内部数据库中均未被发现。我们进一步通过细胞及斑马鱼功能实验,证实了 SPP2突变的致病性,发现SPP2 p.Gly97Arg突变能够导致SPP2基因所编码的Spp-24蛋白的分泌障碍,降低Spp-24蛋白对蛋白水解酶的敏感性,引起Spp-24蛋白在内质网内的异常积聚,导致内质网应激反应而引起细胞功能障碍。此外,我们还在斑马鱼模型中发现SPP2基因突变能够导致视杆细胞及视网膜色素上皮细胞特异性的损害,并进一步明确了 SPP2 p.Gly97Arg突变能够通过显性抑制的机制致病。结论:我们借助了一系列遗传及功能实验,探索了 HRD的分子遗传学病因和发病机制,明确了患者的遗传诊断,辅助了临床诊断,揭示了新的基因型-表型间的关联,找到了 HRD的新致病基因,并进一步明确了其发病机制。(本文来源于《南京医科大学》期刊2016-04-01）
梁庆玲,刘勇,孟晓红,阴正勤[9]（2016）在《ABCA4基因相关的遗传性视网膜变性疾病的表型与基因型分析》一文中研究指出目的在一组ABCA4基因相关的遗传性视网膜变性疾病(hereditary retinal dystrophies,HRD)的无关系先证者中,研究基因型与表型的关系。方法从2013年1月至2015年7月到第叁军医大学西南医院眼科就诊的病例中,选出确诊为ABCA4基因突变的6例无关系先证者,应用眼科裂隙灯检查、视力检查、眼底彩色照相、眼底荧光造影、光学相干断层扫描、电生理检查的方法来分析其表型和基因型的关系。结果 6例无关系的先证者中,3例诊断为Stargardt病(Stargardt disease,STGD),2例诊断为视网膜色素变性(视杆-视锥型,retinitis pigmentosa,RP),1例诊断为视锥细胞营养不良(cone dystrophy,COD)。其中,先证者2、6为ABCA4基因的纯合突变,先证者1、3、4、5为ABCA4基因的杂合突变。所有先证者的黄斑中心凹厚度有不同程度变薄,闪光视网膜电图及多焦视网膜电图的各波形也有不同程度的幅值下降及峰时延迟,且临床表现为视网膜色素变性(视杆-视锥型)的患者黄斑区变薄的程度、电生理各波幅值下降程度及峰时延迟程度更显着。结论 ABCA4基因突变可以产生多种临床表型,且同一基因突变方式、同一临床诊断的不同个体病情严重程度有所差异。(本文来源于《第叁军医大学学报》期刊2016年08期）
金子兵[10]（2015）在《遗传性视网膜变性的大规模基因检测研究》一文中研究指出遗传性视网膜变性(IRD)是引起儿童盲和中青年失明的主要病因之一。随着新一代测序技术的高度发展,通过基因检测开展精确基因诊断已经成为临床应用。本专题将聚焦于遗传性视网膜变性的遗传学特征、基因筛查技术发展标志性技术以及我院在该病上开展的首项大规模基因检测研究结果,来详细阐(本文来源于《2015年浙江省眼科学术年会暨国际眼科临床前沿技术论坛论文汇编》期刊2015-11-26）
遗传性视网膜变性论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
美国FDA于2017年12月19日批准Spark公司(Spark Therapeutics Inc.)的Luxturna(voretigene neparvovecrzyl)用于成人和儿童治疗RPE65双等位基因突变型遗传性视网膜变性病,这是FDA批准的首种可直接用药的针对某个特定基因突变性疾病的基因疗法药物。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
遗传性视网膜变性论文参考文献
[1].张波,张传领,牛丽丽,肖瑞.细胞周期蛋白D1、D2和D3在遗传性视网膜色素变性小鼠rd1眼球中的表达[J].内蒙古医科大学学报.2018
[2].夏训明.美国FDA批准一种基因疗法药物治疗RPE65双等位基因突变型遗传性视网膜变性病[J].广东药科大学学报.2017
[3].郑浩,李根林.碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在遗传性视网膜变性小鼠视网膜内的表达[J].眼科新进展.2017
[4].李华晋.结晶样视网膜变性及常染色体显性遗传性视神经萎缩的临床与基础研究[D].北京协和医学院.2017
[5].余方青.应用高通量测序技术进行遗传性视网膜色素变性基因诊断的临床研究[D].昆明理工大学.2017
[6].张清炯.遗传性视网膜变性:突变频谱与表型变异[C].中华医学会第十五次全国医学遗传学学术会议暨中国医师协会医学遗传医师分会第一届全国学术会议暨2016年浙江省医学遗传学年会论文汇编.2016
[7].姚璐.自发性遗传性视网膜色素变性/耳聋小鼠的表型及其致病基因的研究[D].第四军医大学.2016
[8].陈雪.遗传性视网膜变性疾病的分子诊断及致病机制研究[D].南京医科大学.2016
[9].梁庆玲,刘勇,孟晓红,阴正勤.ABCA4基因相关的遗传性视网膜变性疾病的表型与基因型分析[J].第叁军医大学学报.2016
[10].金子兵.遗传性视网膜变性的大规模基因检测研究[C].2015年浙江省眼科学术年会暨国际眼科临床前沿技术论坛论文汇编.2015
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