声致穿孔中射流与细胞膜的相互作用及内皮组织的形态学行为

论文摘要

基于基因递送技术,进行细胞重编程是生物医学工程的强大工具。近年来发展的声致穿孔方法由于其在生物安全性方面的优势,成为学术界的前沿研究领域。不同于生物化学方法,声致穿孔通过超声波作用下空泡与细胞膜的相互作用打开细胞膜,并基于细胞膜的自修复机理使细胞膜上打开的孔道自动愈合,从而实现药物的跨膜输运。该方法以其无毒副作用、生物兼容性好等优越特性,自提出以来就受到了极大的关注,已经被证明可以广泛、有效地运用于不同种类的细胞。但由于人们对该方法中的力学机制尚存在很多不清楚之处,极大地影响了该方法的进一步发展和临床应用。声致穿孔涉及射流和剪切流场与细胞膜相互作用的复杂多尺度问题,是学术界研究的热点。声致穿孔技术作为一种系统的基因递送方法,所涉及到的生物物理过程还包括血管内皮组织在外力作用下打开细胞之间的细胞连结,以使血液中的药物得以顺利通过,抵达病灶。因此,内皮组织在受力状况下以及局部力学性质的改变,有可能引起血管整体的形态学变化,其对药物输运以及人体健康的影响也需要做进一步的科学评估。本文首先构建了含有空泡与磷脂双分子层的微观系统,通过Martini粗粒化分子动力学研究了超声波作用下,由空泡破裂引起的射流洞穿细胞膜这一非平衡态过程。本文随后基于圆筒型Vertex模型,研究了由血管内皮组织细胞间局部力学性质改变引起的组织形态学变化。本文的具体工作包括:（1）通过粗粒化分子动力学方法,研究了冲击波作用下空泡破裂所引起的射流洞穿细胞膜的过程。研究发现在这一过程中,伴随有二次空化的现象出现。该二次空化区形成于膜上孔洞附近,并呈现出环状分布。为了对该环形二次空化区域进行更为细致的定量分析,本文通过Irving-Kirkwood-Noll方法,计算了在这一微观系统的非平衡过程中,压力分布随时间的动态变化,并结合得到的压力信息,通过经典成核理论中的Rayleigh-Plesset方程澄清了这一现象产生的机理。（2）基于粗粒化分子动力学模拟的结果,本文得到了轴对称情况下射流与细胞膜相互作用的流场。结果显示,射流冲击作用是细胞膜变形乃至破裂的主要因素。随后,本文针对位于细胞膜中心位置附近的磷脂分子,统计了该位置处膜的厚度与膜两侧的伸展特征,分析了细胞膜破裂过程中的力学机制。结果表明,受到射流冲击的作用,在细胞膜剧烈地内陷变形过程中,面向射流方向的膜伸展程度小于细胞膜的另一侧。（3）利用圆筒型Vertex模型构建了由二维多边形单元网络组成的血管内皮组织。通过对这一网络中的元素（边、面和面角）定义适当的能量形式,可以刻画出细胞间的相互作用,并得到内皮组织整体的形态学特征。基于该模型,本文研究了管壁在局部内嵌收缩环作用下系统的变形情况。结果表明,随着内嵌收缩作用的增强,管壁局部发生隆起,并在收缩强度达到某个临界值后,突然发生塌陷。本文进一步分析了系统的几何非线性和材料的本构非线性对管壁变形的影响。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
•   1.1 研究背景及意义
•   1.2 空泡与细胞膜相互作用机理的研究进展
•     1.2.1 微泡诱导跨细胞基因递送方法
•     1.2.2 空泡与细胞膜的相互作用
•   1.3 细胞膜力学响应的微观机理
•     1.3.1 力敏通道
•     1.3.2 细胞膜破裂的微观机制
•     1.3.3 细胞连接的打开机制
•   1.4 空泡的宏观流体力学模型
•     1.4.1 空泡研究概况
•     1.4.2 空泡模型
•     1.4.3 Rayleigh-Plesset方程
•     1.4.4 Rayleigh-Plesset方程的非耗散形式
•   1.5 本论文的主要研究内容
• 第二章 分子动力学及粗粒化方法
•   2.1 引言
•   2.2 分子动力学
•     2.2.1 微正则系综的统计力学描述
•     2.2.2 微正则系综的分子动力学模拟
•     2.2.3 数值积分算法
•     2.2.4 边界条件
•   2.3 分子模型与粗粒化力场参数
•     2.3.1 非键合相互作用
•     2.3.2 成键相互作用
•     2.3.3 Martini粗粒化力场
•   2.4 微观粒子系统的应力张量
•     2.4.1 应力张量的微观定义
•     2.4.2 刘维尔方程
•     2.4.3 Irving-Kirkwood-Noll方法
•   2.5 本章结论
• 第三章 纳米尺度下细胞膜声致穿孔的分子动力学模拟
•   3.1 纳米尺度声致穿孔中的空化现象
•     3.1.1 纳米尺度声致穿孔的研究进展
•     3.1.2 建模方法与NPT平衡过程计算参数
•     3.1.3 分子动力学中生成冲击波的方法
•     3.1.4 纳米空泡的破裂过程及二次空化现象
•     3.1.5 初始空泡及二次空化特征
•     3.1.6 压力场的计算
•     3.1.7 微观模拟结果与经典成核理论对比
•   3.2 射流作用下细胞膜的变形特征
•     3.2.1 射流流场
•     3.2.2 细胞膜的变形特征
•   3.3 本章小结
• 第四章 环状收缩作用下血管内皮组织的形态学行为
•   4.1 引言
•   4.2 非平面Vertex模型
•   4.3 均质化过程
•     4.3.1 Vertex模型网格的Bravais晶格表示
•     4.3.2 细胞单元能量的微扰展开
•   4.4 圆筒型Vertex模型及求解算法
•     4.4.1 基于拓扑关系图的建模
•     4.4.2 圆筒型Vertex模型势能的导数形式
•     4.4.3 Armijo线搜索技术
•   4.5 环状收缩作用下胞状管组织的构型变化
•     4.5.1 能量最小化
•     4.5.2 拉伸实验与变分原理
•     4.5.3 管侧壁上有收缩环作用时的构型变化
•     4.5.4 临界现象分析
•     4.5.5 胞状圆管的几何非线性效应
•   4.6 本章结论
• 第五章 结论与展望
•   5.1 结论
•   5.2 本文创新点
•   5.3 展望
• 参考文献
• 攻读学位期间主要的科研活动与成果
• 致谢

文章来源

类型: 博士论文

作者: 南楠

导师: 胡国辉

关键词: 声致穿孔,粗粒化分子动力学,方程,方法,圆筒型模型

来源: 上海大学

年度: 2019

分类: 基础科学,医药卫生科技

专业: 力学,生物医学工程

单位: 上海大学

基金: 国家自然科学基金(项目编号:11772183,项目编号:1183000256)资助

分类号: R318;O358

DOI: 10.27300/d.cnki.gshau.2019.000091

总页数: 151

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