导读:本文包含了胸苷酸合成酶抑制剂论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:苷酸,抑制剂,分子,酶抑制剂,叶酸,分析法,药物。
胸苷酸合成酶抑制剂论文文献综述
郑培根[1]（2016）在《喹唑啉—嘧啶酮类新型胸苷酸合成酶抑制剂的合成》一文中研究指出叶酸依赖酶——胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase,TS)在脱氧胸腺嘧啶核苷(dTMP)合成中起到关键作用,而dTMP是DNA合成和修复的必需物质,抑制TS会导致肿瘤细胞因缺乏dTMP而使DNA的合成和修复受阻,从而阻碍肿瘤细胞的扩散与繁殖。因此TS已成为抗肿瘤药物的重要作用靶点,目前临床使用的TS抑制剂容易产生耐药性且有较强的副作用,因此寻找选择性高、毒副作用低、不易产生耐药性的新型TS抑制剂是治疗肿瘤的重要途径。本课题的目的是合成出喹唑啉-嘧啶酮类化合物,用于后续的活性测定,以期获得对胸苷酸合成酶具有良好抑制作用的化合物,本文主要做了以下几个工作:1 2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸的合成:以2-氨基-6-甲基苯甲酸为原料,经过成环、氧化反应生成了一系列2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸化合物,并优化了合成反应条件,使其收率可以达到66%。2 5-取代-3-苄基尿嘧啶类化合物的合成:首先以尿嘧啶为原料,经过硝化反应、还原反应合成了5-氨基尿嘧啶,然后溴化苄可以和叁种5-取代尿嘧啶生成相应的5-取代-3-苄基尿嘧啶类化合物。同时优化了其合成路线,提高了各步反应收率,积累了有关此类化合物合成的宝贵经验。3目标化合物的合成:以前两部分合成的重要中间体为原料,合成出了以亚甲基相连的目标产物M 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-亚甲基-5’-嘧啶-3’-苄基-2’,4’-二酮并探索了以酰胺键相连的目标产物N 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的合成。合成出的目标化合物M经过核磁共振氢谱等手段确认。目前目标化合物M正在处于TS抑制活性的测定中。(本文来源于《青岛科技大学》期刊2016-06-01）
刘婷婷,韩玉民,张永凤,郎靖瑜[2]（2015）在《胸苷酸合成酶靶向抑制剂药物敏感性差异的分子调控机制》一文中研究指出背景肿瘤细胞由于生长特别旺盛,高度依赖于DNA复制、细胞增殖等过程,而胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase,TS)作为负责胸腺嘧啶脱氧核苷(dTMP)的关键酶,它的抑制会导致dTMP减少,引起DNA合成障碍、使细胞阻滞于S期并最终引起细胞死亡,即所谓的"胸腺嘧啶饥饿"现象。因此,以TS为靶点促使肿瘤细胞死亡的治疗策略一直以来都是癌症药物研发的重要方向,其靶向抑制剂研发基于其两种底物尿嘧啶脱氧核苷(dUMP)和亚甲基四氢叶酸(mTHF)。在胃癌研究中,除5FU外其他靶向TS的抑制剂的相关研究极为缺乏。目的系统评价TS抑制剂在胃癌中的抗肿瘤作用及其药物敏感性差异的分子调控机制,鉴定可用于判定TS抑制剂治疗有效性的分子标志物。方法采用MTT和CCK8等方法系统评价TS抑制剂的抗肿瘤效果;利用Real-time PCR及免疫印迹方法检测TYMS的mRNA及蛋白水平;结合Chip-Seq数据分析辅以shRNA功能验证候选基因对药物反应的影响。结果通过系统的筛选TS抑制剂,发现叶酸类似物普遍比dUMP类似物能更有效抑制胃癌细胞的生长,其中以雷替曲塞(Raltitrexed,RTX)最为有效,其抑制效果比5FU高出近1000倍。重要的是,RTX对胃癌细胞的抑制作用可以被TS的产物dTMP所逆转,提示TS是RTX的最主要药物作用分子靶点。结合RTX的药效学和TS的mRNA-蛋白质表达水平分析,发现TS高表达的细胞株倾向于对RTX更敏感,但也有将近叁分之一的TS高表达细胞株对RTX原发性耐受,表现为极不敏感。通过已知Chip-seq数据库分析,发现作为转录中介复合物成员之一的Med12可结合到胸苷酸合成酶编码基因TYMS启动子序列上,我们的实验亦证实Med12敲低的细胞中TS的mRNA水平确实有所减少并能在极大程度上逆转RTX对TGFβRII缺失的胃癌细胞株生长的抑制作用。免疫印迹实验发现Med12在不同胃癌细胞株中的表达水平存在较大的差异,提示Med12可能存在DNA翻译后修饰改变导致其蛋白表达丧失的可能。结论 TS抑制剂的抗肿瘤作用与TS蛋白表达水平正相关,其药物敏感性的机制调控的部分原因是Med12调控TS转录水平。(本文来源于《2015医学前沿论坛暨第十四届全国肿瘤药理与化疗学术会议摘要汇编》期刊2015-04-24）
江刘平[3]（2014）在《新型胸苷酸合成酶抑制剂喹唑啉酮衍生物合成》一文中研究指出胸苷酸合成酶（Thymidylate synthase，TS）是一种叶酸依赖性酶，其参与胸苷嘧啶核苷酸的起始合成过程，胸苷嘧啶核苷酸是脱氧核糖核酸（DNA）生物合成的所必需物质，抑制胸苷酸合成酶的活性将引起胞内胸苷嘧啶的缺失，这样会使肿瘤细胞内的DNA合成不能正常进行，随后会产生缺陷的DNA合成、裂解以及细胞凋亡。因此，胸苷酸合成酶已经成为化疗药物一个非常重要的作用靶点，其抑制剂是抗肿瘤药物研究的重要方向。本研究的目的是合成新型的胸苷酸合成酶抑制剂喹唑啉酮类抗肿瘤先导药物，通过对其中间体及其衍生物中间体的合成筛选获得具有一定活性和自主知识产权的化合物，用于进一步的活性研究。本文主要进行了以下方面的工作：1对新型喹唑啉-嘧啶酮类衍生物A2-氨基-5-[2-（二氢嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮-5-基）乙基]喹唑啉-4-酮进行合成探索，通过逆向合成分析，设计了其合成路线。以苯为原料，经付克酰基化、硝化、酯化、硝基还原、羰基还原、缩合成肟、闭环成靛红开环等8步反应，全合成抑制剂A的重要中间体4-（3-氨基-2-羧基苯基）丁酸。对每一步的反应条件进行了优化，提高了各步反应的收率。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。2对新型喹唑啉-嘧啶酮类衍生物B5-[3-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)丙基]-二氢嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮进行合成探索，其主要合成路线和A相似，以苯和戊二酸酐为原料，经过对付克酰基化反应、硝化反应、硝基还原、酯化、羰基还原等反应的实验条件探索，掌握了化合物B的中间体5-（3-氨基苯基）戊酸乙酯的合成方法。3对3,4-二氨基苯甲酸乙酯进行了合成探索。我们以对氨基苯甲酸为原料，经酰基化、硝化、水解、硝基还原、酯化合成了3,4-二氨基苯甲酸乙酯。对每一步的反应条件进行了优化，提高了各步反应的收率。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。4对6-(3-氨基苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪-2-酮进行了合成探索。以3-(3-硝基苯甲酰基)-丙酸为原料，与水合肼在雷尼镍的催化下合成了目标化合物。此反应一步完成了硝基还原和成环，减少了反应步骤，提高了产率。目标产物经过通过1HNMR和红外确认。(本文来源于《青岛科技大学》期刊2014-04-10）
王巧燕[4]（2013）在《尿嘧啶衍生物的合成及胸苷酸合成酶抑制剂活性测定方法的建立》一文中研究指出胸苷酸合成酶(Thymidylate Synthase,TS)是一种叶酸依赖性酶,催化生物体内2’-脱氧尿苷-5’-磷酸(dUMP)甲基化形成2’-脱氧胸苷-5’-磷酸(dTMP),后者进一步代谢为脱氧胸苷叁磷酸(dTTP),dTTP是DNA合成所必需的前体物质,因此TS在细胞增殖中起着非常重要的作用,抑制TS等同于抑制DNA的生物合成,从而抑制肿瘤细胞的生长。近年来,胸苷酸合成酶成为肿瘤化学治疗的热门靶点之一,其抑制剂是抗肿瘤药物研究的一个重要方向。本文主要进行了以下方面的工作：1TS蛋白的高效表达及纯化：本部分利用实验室自制重组菌株TS-pET-28b(+)/Rosseta(DE3)表达TS蛋白,实验结果得变性条件下TS分子量大小为36.0kDa,目的蛋白在细胞总蛋白中含量占42.1%左右,TS最佳表达条件是：温度37℃,IPTG浓度为1.5mM,诱导时间为8h；重组蛋白中含有6×His-tag标记,用Ni-NTA亲和层析进行纯化,最终得到纯度为90%以上的重组TS蛋白。2胸苷酸合成酶辅因子mTHF的合成：实验中通过正交试验优化反应条件,对反应条件进行探索。从四氢叶酸纯度的角度分析四氢叶酸合成的最佳反应条件为：温度60℃、反应时间1.5h、Na2S2O4加入量为1.5g,四氢叶酸纯度达到66.1%。3胸苷酸合成酶抑制剂重要中间体的合成：化合物A由尿嘧啶衍生物和喹唑啉环两部分组成。所设计化合物结构新颖无文献记载,查阅了大量的相关文献,总结经验设计如下合成路线。实验两部分分别以尿嘧啶和间甲基苯胺为原料,经羟醛缩合、肟化、水解、氧化、闭环以及自由基溴化等反应,合成了抑制剂A。各步中间体均测定熔点,经过'HNMR等方法得到确证。4TS蛋白复性及抑制剂活性测定：以提取纯化的人TS为原料,利用氧化-还原转化透析系统进行复性,通过紫外分光光度法测定酶活力,复性后hTS的酶活力为0.0137U,比活力为0.11U/mg。通过测定已知抑制剂培美曲塞(LY231514)和雷替曲塞(Tomudex)IC50值分别为：6.5×10-6M、7.4x10-5M,中间体6-9的IC50值分别为：3.45×10-2M、4.62×10-4M、7.84×10-5M、4.62×10-5M。(本文来源于《青岛科技大学》期刊2013-05-20）
康从民,赵绪浩,王新宇,程家高,吕英涛[5]（2013）在《五元杂环并嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的构效关系和分子对接》一文中研究指出用比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)研究了38个五元杂环并嘧啶衍生物类胸苷酸合成酶抑制剂的叁维定量构效关系(3D-QSAR),建立了相关预测模型.CoMFA和CoMSIA模型的交互验证相关系数q~2分别为0.662和0.672、非交互验证相关系数R~2分别为0.921和0.884、外部交互验证相关系数Q_(ext~2)分别为0.85和0.81.分子对接得到的结合模式与叁维定量构效关系得到的结果一致.结果表明这两种模型都具有良好的预测能力,可应用于指导化合物的设计和结构修饰,为进一步设计新型胸苷酸合成酶抑制剂提供了理论依据.(本文来源于《物理化学学报》期刊2013年02期）
张德华[6]（2010）在《新型胸苷酸合成酶抑制剂的设计与合成》一文中研究指出胸苷酸合成酶(TS)是一种叶酸依赖性酶,是合成DNA的必需前体物胸腺嘧啶脱氧核苷(dTMP)的关键酶,在细胞增殖中起重要的作用。抑制TS能抑制DNA的生物合成,进而抑制肿瘤细胞的增殖和生长。因此,胸苷酸合成酶是肿瘤化学治疗的热门靶点,其抑制剂是抗肿瘤药物研究的重要方向。本研究的目的是设计和合成新型的胸苷酸合成酶抑制剂,通过筛选获得具有一定活性和自主知识产权的化合物,用于进一步的活性研究。本文主要进行了以下方面的工作:1运用分子力学、量子化学方法理论研究了胸苷酸合成酶催化反应的过程,优化了酶催化反应中间体及过渡态的结构。找到脱氧尿苷酸(dUMP)和5-亚甲基四氢叶酸(5-CH2-THF)结合形成中间体的方式,分析了dUMP和5-CH2-THF结合在一起的中间体整体作为药物分子设计模板的可行性,设计出了一系列结构新颖、未见报导的双底物中间体类似物抑制剂AQP,组建成虚拟化合物库。2将新型胸苷酸合成酶双底物抑制剂分子用分子对接软件DOCK6.0与人的胸苷酸合成酶进行分子对接研究。通过对接能量大小的比较,筛选出活性较高的10个小分子。分析了抑制剂分子与受体的结合位点的情况。3以对甲基苯胺为原料,经加成、氧化、水解、溴化等反应合成了胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞及其衍生物的重要中间体6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉。优化了其合成工艺,积累了合成此类胸苷酸合成酶抑制剂药物的相关经验。4对新型胸苷酸合成酶抑制剂分子aa进行合成探索,通过逆向合成分析,设计了其合成路线。以苯为原料,经付克酰基化、硝化、酯化、硝基还原、羰基还原、缩合成肟和闭环成靛红等7步反应,全合成抑制剂aa的重要中间体4-丁酸靛红。对每一步的反应条件进行了优化,提高了各步反应的收率。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。5对新型胸苷酸合成酶抑制剂ag进行合成探索。以对乙酰氨基酚为原料,经甲基化、付克酰基化、水解等反应合成ag中间体ASOC。对每一步的反应条件进行了优化,提高了各步反应的收率。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。(本文来源于《青岛科技大学》期刊2010-06-10）
康从民,张德华,孙宗彬,王新宇[7]（2010）在《胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双抑制剂的研究进展》一文中研究指出胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶在肿瘤、病菌的化学治疗中都是重要靶点,已有多种抑制剂应用于临床。近年来,随着对胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶作用机制和抑制剂的耐药机制的不断阐明,人们设计和合成了一系列新的抑制剂,其中胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双抑制剂成为研究的热点之一。文中对胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶抑制剂药物临床应用进行综述,并介绍胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双抑制剂的研究进展。(本文来源于《中国新药杂志》期刊2010年02期）
张成江,欧阳贵平[8]（2009）在《胸苷酸合成酶抑制剂的研究进展》一文中研究指出胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase,TS)系由相同亚基构成的同源二聚体胞浆酶,它参与体内脱氧核糖核酸(DNA)生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始合成过程,是该过程的限速酶。细胞在没有外源性的胸腺嘧啶供应时,这一限速反应是体内胸腺嘧啶脱(本文来源于《中国药房》期刊2009年31期）
高丽梅,楼晨光,宋丹青[9]（2008）在《胸苷酸合成酶抑制剂——Nolatrexed的合成工艺改进》一文中研究指出以2-溴-4-硝基甲苯为起始原料,经还原、缩合、成环、过酸氧化、氨解、缩合、取代等反应合成了胸苷酸合成酶抑制剂——Nolatrexed(总收率9.5%),其结构经1HNMR,IR和MS表征。(本文来源于《合成化学》期刊2008年02期）
楼晨光,高丽梅,宋丹青[10]（2006）在《胸苷酸合成酶抑制剂—Nolatrexed及其类似物的设计与合成》一文中研究指出目的:合成Nolatrexed及其类似物,并对其抗肿瘤活性进行研究。方法:2-溴-4-硝基甲苯为原料经7步反应合成Nolatrexed,再分别以中间体4、5为原料,合成2个类似物,并进行活性结果的测定。结果:合成的化合物 Nolatrexed及2个类似物的结构经1HNMR,IR,MS等谱图确证无误,初步的活性结果表明:化合物Ⅱ的活性与 Nolatrexed相当。结论:化合物Ⅱ值得进一步研究。(本文来源于《第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集》期刊2006-10-01）
胸苷酸合成酶抑制剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
背景肿瘤细胞由于生长特别旺盛,高度依赖于DNA复制、细胞增殖等过程,而胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase,TS)作为负责胸腺嘧啶脱氧核苷(dTMP)的关键酶,它的抑制会导致dTMP减少,引起DNA合成障碍、使细胞阻滞于S期并最终引起细胞死亡,即所谓的"胸腺嘧啶饥饿"现象。因此,以TS为靶点促使肿瘤细胞死亡的治疗策略一直以来都是癌症药物研发的重要方向,其靶向抑制剂研发基于其两种底物尿嘧啶脱氧核苷(dUMP)和亚甲基四氢叶酸(mTHF)。在胃癌研究中,除5FU外其他靶向TS的抑制剂的相关研究极为缺乏。目的系统评价TS抑制剂在胃癌中的抗肿瘤作用及其药物敏感性差异的分子调控机制,鉴定可用于判定TS抑制剂治疗有效性的分子标志物。方法采用MTT和CCK8等方法系统评价TS抑制剂的抗肿瘤效果;利用Real-time PCR及免疫印迹方法检测TYMS的mRNA及蛋白水平;结合Chip-Seq数据分析辅以shRNA功能验证候选基因对药物反应的影响。结果通过系统的筛选TS抑制剂,发现叶酸类似物普遍比dUMP类似物能更有效抑制胃癌细胞的生长,其中以雷替曲塞(Raltitrexed,RTX)最为有效,其抑制效果比5FU高出近1000倍。重要的是,RTX对胃癌细胞的抑制作用可以被TS的产物dTMP所逆转,提示TS是RTX的最主要药物作用分子靶点。结合RTX的药效学和TS的mRNA-蛋白质表达水平分析,发现TS高表达的细胞株倾向于对RTX更敏感,但也有将近叁分之一的TS高表达细胞株对RTX原发性耐受,表现为极不敏感。通过已知Chip-seq数据库分析,发现作为转录中介复合物成员之一的Med12可结合到胸苷酸合成酶编码基因TYMS启动子序列上,我们的实验亦证实Med12敲低的细胞中TS的mRNA水平确实有所减少并能在极大程度上逆转RTX对TGFβRII缺失的胃癌细胞株生长的抑制作用。免疫印迹实验发现Med12在不同胃癌细胞株中的表达水平存在较大的差异,提示Med12可能存在DNA翻译后修饰改变导致其蛋白表达丧失的可能。结论 TS抑制剂的抗肿瘤作用与TS蛋白表达水平正相关,其药物敏感性的机制调控的部分原因是Med12调控TS转录水平。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
胸苷酸合成酶抑制剂论文参考文献
[1].郑培根.喹唑啉—嘧啶酮类新型胸苷酸合成酶抑制剂的合成[D].青岛科技大学.2016
[2].刘婷婷,韩玉民,张永凤,郎靖瑜.胸苷酸合成酶靶向抑制剂药物敏感性差异的分子调控机制[C].2015医学前沿论坛暨第十四届全国肿瘤药理与化疗学术会议摘要汇编.2015
[3].江刘平.新型胸苷酸合成酶抑制剂喹唑啉酮衍生物合成[D].青岛科技大学.2014
[4].王巧燕.尿嘧啶衍生物的合成及胸苷酸合成酶抑制剂活性测定方法的建立[D].青岛科技大学.2013
[5].康从民,赵绪浩,王新宇,程家高,吕英涛.五元杂环并嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的构效关系和分子对接[J].物理化学学报.2013
[6].张德华.新型胸苷酸合成酶抑制剂的设计与合成[D].青岛科技大学.2010
[7].康从民,张德华,孙宗彬,王新宇.胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志.2010
[8].张成江,欧阳贵平.胸苷酸合成酶抑制剂的研究进展[J].中国药房.2009
[9].高丽梅,楼晨光,宋丹青.胸苷酸合成酶抑制剂——Nolatrexed的合成工艺改进[J].合成化学.2008
[10].楼晨光,高丽梅,宋丹青.胸苷酸合成酶抑制剂—Nolatrexed及其类似物的设计与合成[C].第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集.2006
论文知识图
