石墨烯量子点在生物医学中应用的分子动力学研究

论文摘要

近年来,石墨烯量子点（GQDs）作为一种准零维纳米材料表现出优异的光电特性、低毒性、良好的生物相容性和生物可降解性。石墨烯量子点同时结合了石墨烯和量子点两者的优良性能,在生物成像、生物传感和药物载体等生物医学领域方面具有潜在的应用价值。研究发现GQDs是优异的输送载体,能有效负载并向细胞内输送药物、基因等。但是,针对石墨烯量子点的研究尚处于起步阶段,GQDs在药物运输中的作用、GQDs与阿霉素的相互作用机理及其细胞毒性等基础性问题仍不明确,这在一定程度上限制了其实际应用。分子动力学（MD）模拟的方法是一种被广泛用于研究纳米材料和生物分子之间原子水平机制的有效工具。本论文使用全原子力场对石墨烯量子点在药物运输中的作用、石墨烯量子点对阿霉素的吸附,以及对蛋白结构的影响进行模拟,全面研究了石墨烯量子点在生物医药中的应用。此外,我们还模拟了碳酸钙表面SCA-1蛋白的吸附以加深对无机材料-生物分子相互作用的理解。本论文的主要研究内容及结果如下:1、我们研究了模型药物阿霉素和脱氧腺苷在GQD辅助下转移进入POPC脂质膜这一过程的结构、热力学和动力学特性。模拟结果表明,GQD19能促进模型药物在纳米时间尺度内渗透到脂质膜中,且对细胞膜结构破坏较小。自由能计算进一步证实,在GQD19的帮助下,阿霉素或脱氧腺苷渗透到脂质双层膜中的转移自由能显著降低。合适尺寸的GQD可以通过降低药物渗透到生物膜中的转移自由能来辅助药物进入细胞膜。2、研究不同尺寸大小、氧化程度和不同残基的氧化石墨烯量子点（GOQD）对抗癌药物阿霉素的吸附行为。研究表明,GOQD氧化程度较低,尺寸较大时有利于两者的吸附。不同残基对吸附的影响研究发现GOQD边缘羧基的增加有利于增强两者之间的相互作用,而中心羟基的作用具有两面性,需要控制其在表面中的含量。3、探究不同尺寸大小、氧化程度的GOQD对绒毛蛋白片段HP35结构的影响。研究表明HP35不仅通过芳香族残基与GOQD表面形成π-π堆积作用,其表面的含氧基团也会与赖氨酸等残基相互作用。自由能计算结果证实HP35与尺寸更大、氧化程度更小的rGOQD275相互作用更强。但是由于GOQD尺寸较小,HP35不容易和被氧化的表面形成很稳定的吸附,从而不能够对HP35结构进行破坏,对于蛋白质的毒性并不明显。4、对SCA-1在方解石（104）表面的吸附行为进行了系统研究。研究结果表明,正电荷残基是蛋白质吸附在方解石（104）表面的主要残基,强的静电吸引作用是驱动力;桥连氢键在界面作用中扮演重要角色;蛋白质的偶极矩倾向于和表面保持平行。

论文目录

• 致谢
• 摘要
• Abstract
• 1 研究背景与文献综述
•   1.1 引言
•   1.2 石墨烯及氧化石墨烯概述
•     1.2.1 石墨烯及氧化石墨烯简介
•     1.2.2 石墨烯及氧化石墨烯的应用
•     1.2.3 石墨烯及氧化石墨烯细胞毒性的实验研究
•     1.2.4 石墨烯及氧化石墨烯细胞毒性的理论研究
•   1.3 石墨烯量子点概述
•     1.3.1 石墨烯量子点简介
•     1.3.2 石墨烯量子点的制备方法
•     1.3.3 石墨烯量子点的特性
•     1.3.4 石墨烯量子点的细胞毒性
•   1.4 石墨烯量子点在药物和基因运输中的应用
•     1.4.1 抗癌药物简介
•     1.4.2 基因治疗简介
•     1.4.3 靶向运输系统
•     1.4.4 石墨烯量子点在药物和基因运输中的应用研究
•   1.5 本论文研究工作
• 2 分子动力学模拟计算研究方法
•   2.1 引言
•   2.2 分子动力学模拟原理
•     2.2.1 分子动力学模拟的基本原理
•     2.2.2 牛顿运动方程求解算法
•     2.2.3 分子力场
•     2.2.4 周期性边界条件
•     2.2.5 统计系综
•   2.3 分子动力学模拟流程
•     2.3.1 模型构建
•     2.3.2 给定初始条件
•     2.3.3 平衡计算
•     2.3.4 轨迹分析与结构性质计算
•     2.3.5 GROMACS软件
•   2.4 伞形取样计算自由能
•   2.5 本章小结
• 3 石墨烯量子点辅助药物穿膜的应用研究
•   3.1 引言
•   3.2 模型与方法
•     3.2.1 模型构建
•     3.2.2 模拟细节和分析方法
•   3.3 药物在石墨烯量子点GQD19辅助下的动力学表现
•     3.3.1 GQD19辅助药物穿膜现象
•     3.3.2 药物穿膜后对膜结构的影响
•     3.3.3 两种不同药物穿膜表现的异同
•   3.4 石墨烯量子点GQD19对药物转移自由能的影响
•   3.5 石墨烯量子点GQD19在药物转移中的作用
•   3.6 石墨烯量子点尺寸的影响
•   3.7 石墨烯量子点与药物比例的影响
•   3.8 本章小结
• 4 氧化石墨烯量子点的模型构建和表面阿霉素吸附的理论研究
•   4.1 引言
•   4.2 氧化石墨烯量子点模型及力场构建
•   4.3 模型与方法
•     4.3.1 模型构建
•     4.3.2 模拟细节和分析方法
•   4.4 氧化石墨烯量子点与阿霉素的相互作用
•     4.4.1 阿霉素的吸附行为
•     4.4.2 氢键相互作用
•     4.4.3 相互作用能
•   4.5 不同残基对氧化石墨烯量子点表面阿霉素吸附的影响
•     4.5.1 羧基对GOQD表面DOX吸附的影响
•     4.5.2 羟基对GOQD表面DOX吸附的影响
•     4.5.3 环氧基对GOQD表面DOX吸附的影响
•   4.6 本章小结
• 5 氧化石墨烯量子点与绒毛蛋白片段HP35的相互作用研究
•   5.1 引言
•   5.2 模型与方法
•     5.2.1 模型构建
•     5.2.2 模拟细节和分析方法
•   5.3 氧化石墨烯量子点与HP35的相互作用
•     5.3.1 HP35的吸附行为
•     5.3.2 结合自由能
•     5.3.3 吸附对HP35结构的影响
•   5.4 本章小结
• 6 碳酸钙表面SCA-1蛋白的吸附行为研究
•   6.1 引言
•   6.2 模型与方法
•     6.2.1 模型构建
•     6.2.2 模拟细节和分析方法
•   6.3 SCA-1蛋白与碳酸钙（104）表面的相互作用
•     6.3.1 碳酸钙（104）表面的水结构
•     6.3.2 关键吸附残基及结合模式
•   6.4 吸附对于蛋白质结构的影响
•   6.5 SCA-1蛋白在碳酸钙（104）表面的取向
•   6.6 本章小结
• 7 总结与展望
•   7.1 总结
•   7.2 展望
• 参考文献
• 攻读学位期间发表论文

文章来源

类型: 博士论文

作者: 薛正扬

导师: 王琦

关键词: 生物医药,石墨烯量子点,阿霉素,药物转移,蛋白,生物毒性,分子动力学模拟,相互作用机理,自由能计算

来源: 浙江大学

年度: 2019

分类: 基础科学,工程科技Ⅰ辑,医药卫生科技

专业: 生物学,化学,有机化工,生物医学工程

单位: 浙江大学

基金: 国家自然科学基金项目

分类号: R318;O613.71;TQ460.1

DOI: 10.27461/d.cnki.gzjdx.2019.002111

总页数: 152

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