（1.陕西省中医医院陕西西安710003；2.西电公司西安高压开关厂医院陕西西安710077）
【摘要】目的：观察化痰活络法对脑梗死后轻度认知功能障碍（痰瘀阻窍型）患者在真实世界研究（RWR）中的临床疗效。方法：采用RWR方法纳入脑梗死后轻度认知障碍患者，非随机开放式分为治疗组和对照组，两组均给予内科基础治疗，治疗组给予化痰活络饮200ml，2次/日、对照组给予口服尼麦角林片10mg/次，3次/日。连续治疗1个月。观察治疗前后两组组内和组间患者报告的临床结局（PRO）、中医症征积分变化及化痰活络饮在真实世界中对认知障碍患者预后的影响。结果：1、临床总疗效：治疗组总有效率为84.00%，显效率为28.00%；对照组总有效率50.00%，显效率为12.00%，两组总疗效统计有显著差异（p<0.05）。2、患者报告的临床结局（PRO）：治疗后两组组间差异明显（p<0.05）；试验组治疗前后组内差异明显（p<0.05）；对照组治疗前后组内差异不明显（p>0.05）。3、中医症征积分：治疗后两组组间差异明显（p<0.05）；试验组治疗前后组内差异明显（p<0.05）；对照组治疗前后组内差异不明显（p>0.05）。结论：化痰活络饮能够提高脑梗死后轻度认知功能障碍患者Pro量表得分、显著降低中医症征积分，提示“化痰活络法”可改善认知障碍患者的临床结局，表明在真实世界研究中，化痰活络法是治疗脑梗死后轻度认知障碍患者的有效法则
【关键词】轻度认知功能障碍；脑梗死；化痰活络法；真实世界研究；PRO量表
【中图分类号】R749.1【文献标识码】A【文章编号】1004-6194（2015）02-0001-02
【abstract】objective：Toobservethephlegmadjustablemethodformildcognitivedysfunctionaftercerebralinfarction(typeofphlegmandbloodstasisresistanceandtheorifices)patientsintheclinicalcurativeeffectintherealworldresearch(RWR).Methods：PatientswithmildcognitiveimpairmentaftercerebralinfarctionwereenrolledinthroughtheRWRmethodandpidedintotreatmentgroupandcontrolgroupintheopenrandomly.Twogroupsweregivenmedicalfoundationtreatment,thepatientsintreatmentgroupweregivenphlegmadjustabledrink200ml,2times/day,andthepatientsincontrolgroupweregivenoralergotLinpieceof10mg/time,3times/dayfor1months.Toobservetheinfluenceonpatientsreportoutcome(PRO)withintwowayofclinical,TCMsyndromeintegralchangeandphlegmadjustabledrinkintherealworldimpactontheprognosisofpatientswithcognitiveimpairmentbeforeandaftertreatmentintwogroups.Results1,clinicalcurativeeffect:thetotaleffectiverateintreatmentgroupwas84.00%,significantefficiencyis28.00%;thetotaleffectiverateinthecontrolgroupwas50.00%,significantefficiencyis12.00%,thereissignificantstatisticaldifferencesofthetotalcurativeeffectintwogroups(p<0.05).2,patientsreportoutcome(PRO):thereissignificantstatisticaldifferencesintwogroups(p<0.05);Thedifferencesinexperimentalgroupbeforeandafterthetreatmentgroupwasobviously(p<0.05);Noobviousdifferencewithinthecontrolgroupbeforeandaftertreatmentgroup(p>0.05).3,TCMsyndromeintegral,thereissignificantstatisticaldifferencesintwogroups(p<0.05);Thedifferencesinexperimentalgroupbeforeandafterthetreatmentgroupwasobviously(p<0.05);Noobviousdifferencewithinthecontrolgroupbeforeandaftertreatmentgroup(p>0.05).Conclusion:phlegmadjustabledrinkcanimproveProscalescoreandreducetheTCMsyndromesignificantlyinpatientswithmildcognitivedysfunctionaftercerebralinfarction.Itcanimproveclinicaloutcomeinpatientswithcognitiveimpairment,showthatinthestudyoftherealworld,phlegmisadjustablemethodinthetreatmentofmildcognitiveimpairmentaftercerebralinfarctionpatientswitheffectiverule.
研究显示[1]脑卒中后2年内发生轻度认知功能障碍（MCI）的患者超过30%,随访6年约80%的患者转化为痴呆。而现代医学对如何防治MCI向痴呆转归目前还尚无定论。根据目前MCI中医体质及证候演变规律研究[2]，在疾病发展的最初阶段，主要体现的病理改变是痰饮、瘀血闭阻脑窍的特点，在疾病后期才逐渐出现肾虚髓减并向痴呆转化的演变规律。这说明“化痰活络法”对脑梗死后早期出现的认知受损有着重要意义。我们前期采取的随机对照实验（RCT）发现，化痰活络饮能显著改善MCI患者的中医症征积分，但在认知的客观评定上没有统计学意义，我们认为主要原因在于RCT研究下的中医辨证论治个体化诊疗优势被淡化，且客观评定数据与病人反馈的临床疗效数据不符所致。故本研究采取真实世界研究方法（RWR），重新评价化痰活络饮对MCI患者的影响，以期为中医药治疗MCI提供一种疗效确切的方法。
1资料与方法
1.1病例选择
本次研究病例均来源于陕西省中医医院脑病科住院部2013年09月到2014年05月符合纳入标准的患者。连续纳入病例100例。
1.2纳入病例
诊断标准：按照2008年田金洲等[3]起草的“轻度认知损害临床研究指导原则(草案)”来判定轻度认知功能障碍的诊断标准及中医证候诊断标准。纳入标准为：(1)符合脑梗死诊断者；（2）符合上述认知障碍的西医及中医诊断标准者；（3）认知障碍发生在脑梗死后者；（3）签署知情同意者；排除标准：（1）意识障碍者；（2）正在参加其它临床试验或拒绝参加本研究者；（3）其它原因无法完成本试验者。
1.3试验方法
1.3.1分组
采取真实世界研究方法，连续纳入符合纳入标准的住院患者，分为治疗组和对照组，不能挑选、漏选纳入患者，直至预先设计好的病例数完成。
1.3.2治疗方法
基础治疗：两组病人入院后给予脑血管病内科基础治疗。治疗组：基础治疗上，给予口服化痰活络饮200ml，2次/日，以1个月为1疗程，共服用1个疗程。对照组：基础治疗上，给予口服尼麦角林片(昆山龙灯瑞迪制药有限公司生产，批号:H20000482,规格:每粒5mg,每盒24粒)，每次10mg，3次/日，共服用1个月。
1.3.3观察指标
基线（年龄、性别等）；患者报告的临床结局评价量表（PRO）；中医症征积分。后两个指标于治疗前、治疗后1月各记录、采集1次。
1.3.4疗效评价
疗效评定以提高分率计算。提高分率=(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分×100%。显效：提高分率≥20%；有效：12%≤提高分率≤20%；无效：提高分率＜12%。
1.3.5统计学方法
计数资料用X2检验；计量资料用t检验；等级资料用Wilcoxon符号秩和检验。在统计前病例进行均衡性检验；治疗前的基线分析；治疗前后组间、组内疗效统计分析；定性资料数据采用率（%）表示，定量资料数据采用（±S）表示，并分别采用卡方检验（X2）的方式、t检验的方式进行比较。P<0.01表示极其显著性差异，P<0.05为显著性差异，P>0.05为无显著性差异。
2结果
基线比较：两组患者在年龄、性别、观测指标基线比较上无差异（p>0.05），具有可比性。（见表1-表3）；临床总疗效：经秩和检验，两组总疗效无差异（p<0.05）（见表4）；患者报告的临床结局（PRO）：经t检验，两组组间疗效有差异（p<0.05），治疗组组内差异明显（p<0.05），对照组组内无差异（p>0.05）（见表5）；中医症征积分：经t检验，两组组间疗效有差异（p<0.05），治疗组组内差异明显（p<0.05），对照组组内无差异（p>0.05）（见表6）。
2.1基线比较
表1各组患者年龄分布比较表
注：经t检验，治疗前后中医症征积分组内比较有差异(P<0.05)，对照组组内比较无差异（P＞0.05），两组组间比较有差异(P<0.05)。
2.3不良反应比较
两组治疗过程中均未发生不良反应。
3结果
化痰活络饮能够显著提高脑梗死后轻度认知功能障碍患者Pro量表得分、降低中医症征积分，提示“化痰活络法”可改善认知障碍患者的临床结局，表明在真实世界研究中，化痰活络法是治疗脑梗死后轻度认知障碍患者的有效法则。
4讨论
4.1化痰活络法治疗MCI的理论基础
化痰活络饮是以温胆汤为基础，针对中风病内风、痰浊、瘀血三大病理产物而设，我们前期研究证实，本方可以改善痰瘀阻络型脑梗死患者的神经功能缺损，有效提高脑梗死后发生的轻度认知障碍患者的中医症征积分。本方基本组成为半夏10g、银杏叶10g、胆南星10g、僵蚕10g、全蝎6g、枳实10g、九香虫10g、陈皮12g、白芥子4g、茯苓15g、竹茹10g、甘草6g、葛根15g、威灵仙10g。随证加减：肢体僵硬强直不舒者加白芍30g、桑枝15g、黄芩10g；肢体萎软无力加制马钱子0.3g、海风藤30g。方义分析：君药分别是半夏与银杏叶体现化痰与活血并重。臣药有两组，一组为化痰组辅助君药治疗主病：茯苓健脾化痰、竹茹清热化痰、白芥子温里化痰、陈皮理气化痰、胆南星燥湿除痰；一组为行气组以加强君药治疗效果：枳实理气消痞、九香虫理气止痛。佐药是僵蚕、全蝎熄风通络、葛根、威灵仙疏经通络以协助君臣药治疗主病，并兼治肢体功能障碍。甘草调和诸药为使药。药理研究：本方以温胆汤为基础方，设立以化痰、活血法为主。经研究证实[4]温胆汤在抗衰老和治疗痴呆等方面与抑制SOD反应、抗氧化、清除老化产物、强化乙酰胆碱的作用有关。而活血药方、化痰药方[5]均可减少自由基生成、干预脑缺血引起的神经毒性从而保护脑组织，最终起到改善学习和记忆的作用。
4.2真实世界研究方法是中医科研设计的必由之路
随机对照试验（RCT）是常规科研设计多采用的方法，其强调的是标准化样本人群。这种高度选择限制了许多RCT结果的应用。这些研究中所包含的病患往往与全体患病人群不同，不能代表日常医疗中遇到患者的真实情况，导致RCT所获得的疗效不能代表疾病的全貌，例如真实世界中肿瘤患者生存率低于临床试验。而真实世界研究则放宽各类限制条件，在可控范围之内，拓展研究的外在真实性。实践证明[6、7]，RCT研究的中医辨证论治个体化诊疗往往会出现中医的优势被淡化、病人反馈的临床疗效和试验数据不符等问题。而真实世界中医临床科研范式的核心是以人为中心、以数据为导向，以问题为驱动，医疗实践与科学计算交替，从临床中来到临床中去，建立基于患者报告结局评价量表（PRO）[8]，为真实世界中医临床研究范式提供一种量化、国际公认的疗效评价指标数据，从而彻底解决临床研究与临床实际脱节、基础研究与临床脱节等问题；将隐含在辨证论治个体诊疗背后的医学规律、诊疗观点以及医生间疗效、经验的差异展示在人们面前；中医的优势特色也会进一步明确并得到弘扬。故[9]中医辨证论治、综合疗法的优势特色，只有在真实世界的条件下，才能充分得到实施和发挥；真实世界的临床科研必将成为中医临床研究的主要模式[10]。
参考文献：
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[3]田金洲，时晶，王永炎等.《轻度认知损害临床研究指导原则(草案)》[J].JournalofChineseIntegrativeMedicine，2008，1(6)：9-13.
[4]万红娇，贺又舜.温胆汤的现代实验研究进展[J].江西中医学院学报，2010，19（6）：93-95.
[5]侯仙明，王亚利，牛冰等.活血、补肾、化痰三种方法对血管性痴呆大鼠脑组织中超氧化物歧化酶活性和一氧化氮含量的调整[J].中国临床康复，2006，10(43)：52-54.
[6]田峰，谢雁鸣.真实世界研究:中医干预措施效果评价的新理念[J］.中西医结合学报，2010，8（4）：301－306．
[7]谢琪，江丽杰，刘保延，等.开展真实世界中医药效果比较研究的关键问题及对策的探讨[J].世界中医药杂志，2014，9（1）：28-31.
[8]张艳宏，刘保延，刘志顺，等.PRO与中医临床疗效评价[J].中医杂志，2007，48（8）：680-682.
[9]商洪才,李幼平,张伯礼.中医药临床疗效评价实践中的几点思考[J].天津中医药,2007,24(4)：275-277.
[10]刘保延.真实世界的中医临床科研范式[J].中医杂志，2013，54（6）：451-455.
作者简介：
陈杰，男，1981-11，职称：主治中医师，学历：博士研究生，研究方向：脑血管病临床与基础研究
课题编号：
陕西省中医管理局攻关课题《中风病刚柔相济综合康复方案的临床研究》（项目编号：Ic86）