1.福建中医药大学；福建福州350004；2.福建中医药大学附属人民医院；福建福州350004
3.福建省中西医结合肾病重点实验室，福建福州350004；
【摘要】越来越多的证据表明，不对称性二甲基精氨酸（ADMA）已成为促进慢性肾衰竭（CRF）进展的独立危险因素。肾脏作为ADMA生成及代谢的重要器官，其结构和功能的改变会影响ADMA的生成及代谢。因而ADMA可视为CRF相关的一种良好的生物指标。笔者对ADMA的生成、降解及与CRF等之间关系等方面的研究做一综述。
【关键词】慢性肾衰竭；生物标志物；不对称二甲基精氨酸；综述
【中图分类号】R692.5【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-2-073-01
慢性肾衰竭是指各种慢性肾脏疾病，或全身性疾病累及肾脏，使肾脏受损，肾脏参与和调节的排泄和内分泌功能减退，而致体内代谢产物潴留，水、电解质及酸碱平衡紊乱，多系统受累的一系列临床表现综合征。据统计，我国的慢性肾脏病的患病率约为10%，其中20%左右的患者将发展为慢性肾衰竭，一旦进入终末期肾功能衰竭（ESRD），将严重影响患者的生活质量和寿命，同时也给家庭和社会带来严重的经济负担。
1不对称二甲基精氨酸的合成
研究表明人体内存在3种甲基化的精氨酸，分别是：ADMA、对称性二甲基精氨酸（SDMA）和N一单甲基左旋精氨酸(NG—monomethyl—L—arginine，L—NMMA)。它们均由含精氨酸残基的蛋白质在关键酶蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)催化降解而来。其中关键酶PRMT又存在两种形式：PTMTⅠ和PTMTⅡ。在PTMTⅠ甲基化下，含精氨酸残基蛋白质转化成ADMA和L—NMMA；在后者甲基化下，则转化为SDMA和L—NMMA。研究表明L－精氨酸(L－arginine)作为广泛分布于生物体内各组织中的强有效的内源性血管舒张因子NO的前体物质，其在一氧化氮合酶的作用下催化生成NO和L－瓜氨酸。
2不对称二甲基精氨酸的降解
关于ADMA的代谢大多数通过二甲基精氨酸－二甲胺水解酶代谢，仅少数部分以原形从肾脏排泄。前者因DDAH存在两种亚型（DDAHⅠ和DDAHⅡ），其中DDAHⅠ主要分布于高表达神经型NOS的组织中，如大脑和肾脏，DDAHⅡ主要分布于内皮型NOS表达占优势的组织中，如心血管、肾脏，有研究表明DDAH在肾小球、肾小管内皮细胞和肾小管细胞中含量丰富，故DDAH与肾脏联系密切，因而在慢性肾脏病时，DDAH的表达受到相应影响，加之蛋白尿及营养不良等因素，使DDAH表达进一步减少，从而使后者代谢途径受阻及调节L-精氨酸的摄入和NO生成异常。后者在肾功能损伤时，随着肾小球滤过率的减低而代谢减少，从而使体内ADMA水平升高。总而言之，不论ADMA的哪条代谢途径，均与肾脏紧密联系。
3不对称二甲基精氨酸与慢性肾衰竭
生理情况下肾脏的抗氧化能力与氧自由基的氧化能力相平衡,保持细胞的正常生存,不会引起组织细胞的损伤。肾功能损害时因残余肾单位代谢负担加重,耗氧量增加,故氧自由基产生增多，且代谢产物、尿毒症毒素在体内蓄积，使抗氧化应激能力减退。在氧自由基产生异常增多或抗氧化应激能力下降时,就会引起肾脏的损伤,重者导致细胞死亡氧化应激在肾病的发生和发展及其并发症的发生中具有十分重要的作用，是多种病理损伤的共同途径。慢性肾衰时代谢产物、尿毒症毒素在体内蓄积致使抗氧化应激能力减退，同时抗氧化物质的摄取减少和（或）生物利用度下降，增强的氧化应激反应导致脂质过氧化和脂蛋白结构及功能的改变，产生特征性的晚期氧化蛋白产物，如氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）。OX-LDL可通过氧化还原反应相关的机制使内皮细胞Ⅰ型蛋白甲基转移酶(PRMT－Ⅰ)基因表达上调，从而导致其不对称二甲基精氨酸（ADMA）产生和释放增加。
最初，ADMA仅被认为是一种小分子尿毒症毒素，ESRD患者血液ADMA明显升高，约为正常对照组的2-6倍，升高的ADMA与尿毒症透析患者高心血管合并症有关。Kielstein等对44例不同分期CKD未经治疗患者的ADMA水平进行检测，结果发现，所有患者的平均血浆ADMA水平显著升高，对于IgA肾病和常染色体显性遗传多囊肾病患者，即使在CKD病程的早期，ADMA水平就已有所升高，这一现象甚至发生在肾功能减退之前。Zoccali等的一项包括225例血液透析患者的前瞻性研究表明，在众多全因死亡率和心血管疾病终点的危险因素中，升高的血浆ADMA水平是仅次于年龄的第2位预测因子。近年来，有项关于老年CKD患者的队列研究发现，血浆ADMA水平是进展为ESRD及死亡的独立危险因素，同时其也表明，ADMA可能参与了肾脏疾病的进展，并提出高水平的ADMA预示着肾功能加速减退。
上述研究结果提示，CKD患者血浆ADMA水平明显提高，其水平亦能较好地预测发展成为ESRD的危险程度，成为CRF早期诊断的良好生物标志物。
4结语
综上所述，肾脏作为ADMA生成及代谢影响的重要器官，其结构和功能的改变会影响ADMA的生成及代谢。因而ADMA可视为CRF相关的一种良好的生物指标。然而ADMA作为氧化应激的产物，目前在肾脏病领域国内的研究颇少，特别在中医药治疗肾病研究方面尚未见涉及ADMA的报告。前面已经了解了氧化应激在慢性肾功能衰竭的发病机制中起了关键作用，氧化应激可直接或间接引起肾脏的损伤,重者导致细胞死亡。而现代药理研究也证实，许多中药及方剂均具有抗氧化作用，因而笔者提出猜想运用中医中药及方剂治疗慢性肾衰是否也有通过干预氧化应激这个病理过程从而而达到延缓慢性肾衰。为了证实这一观点，尚需开展大规模大样本的中医药临床研究，在今后临床研究中这也为我们中医药发展提供了一条新的思路。
参考文献
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基金项目：福建省卫生计生委中医药科研课题“温阳活血法治疗阳虚血瘀型慢性肾功能衰竭对血清ADMA的影响”（合同号即课题编号：wzsb201303）。