刘东强
广东医科大学广东湛江524023
摘要:目的综述Notch信号通路与白血病干细胞的关系和以Notch离子通道为靶点的抗癌化合物的研究，为开发新的抗癌药物提供理论依据。方法对国内外文献进行归纳总结。结果与结论Notch信号通路靶点可能成为治疗白血病及克服其耐药性和复发性的新靶点。
关键词:白血病干细胞;Notch信号通路;Notch抑制剂
白血病干细胞(leukemiastemcells，LSCs)是白血病的起源和维持细胞，具有自我更新和增殖的能力[1,2]。研究发现，白血病干细胞的组成具有层次结构，与正常的造血系统类似[2]，白血病干细胞产生相对成熟的白血病祖细胞，白血病祖细胞不具备自我更新的能力，但可以定向增殖以及有限分化，产生大量的白血病原始细胞，阻滞在不同的分化阶段，是构成白血病的主要细胞群，能够被化疗药物作用。但大部分白血病干细胞处于G0细胞周期，不易被常规化疗药物作用，从而造成疾病复发[3]。在白血病干细胞中发现了Notch信号的异常表达，表明Notch信号通路在白血病发生及中发挥着重要的作用，研发针对Notch信号通路为靶点的新的抗癌药物有望减少白血病的耐药和复发。
1Notch信号通路
Notch信号通路包括Notch受体，Notch配体CSL及DNA结合蛋白调节分子。人类Notch家族包括四个受体(即Notch1－4)和五个配体(Jagged1、Jagged2、Dll1、Dll3、Dll4)。Notch信号通路的激活过程如下：首先在细胞内，内质网内合成的受体蛋白单链前体分子在高尔基体内被furin-like蛋白酶酶切，酶切形成ECN和NTM2个片段，两者以Ca2+依赖性的非共价键形成二聚体形式，转运至细胞表面从而形成成熟Notch受体，与Notch配体结合后，被ADAM金属蛋白酶家族的ADAM10/Kuz或ADAM17/TACE切割为2个片段，释放部分胞外片段，粘连在细胞壁上剩余的部分(NTM)被早老素依赖性γ分泌酶水解，然后释放Notch胞内结构域(NICD)并转移至细胞核内。进入细胞核后与转录因子CSL结合，形成NICD/CSL转录激活复合体，激活HERP、HES、HEY等转录抑制因子家族的靶基因从而发挥作用。
2Notch信号与白血病干细胞的关系
2.1Notch和粒细胞白血病干细胞
在急性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病中存在各种信号通路的异常激活，研究表明信号通路的异常激活而引起的细胞异常增殖或不能正常凋亡与白血病的发生及发展过程密切相关。体内的研究显示Notch信号有致癌和抑癌的功能[4]。MLL－AF9诱导的小鼠AML模型中，促进Notch信号表达可抑制细胞增殖。此外，用人工合成Notch配体，体外激活Notch信号导致了AML启动细胞的细胞周期快速停滞、促进细胞分化和增加凋亡[5]。研究报道指出抑制Notch信号的传导会导致CMML疾病的发生[4]。
2.2Notch和淋巴细胞白血病干细胞
ALL的白血病干细胞拥有自我更新、处于静止期、无限增殖等正常造血干细胞的一些生物学特征。有报道指出，Notch信号通路异常激活是在T-ALL发病过程起到重要作用[6-8]。Chiang等[9]研究表明Notch信号的激活引起造血干细胞和T细胞祖细胞的扩增，使造血干细胞失去长期造血干细胞的特性及干细胞静止期丧失。此外，后续研究还获得相似的结果:造血干细胞异常活化Notch信号促进了在T祖细胞的白血病干细胞的活性，但是它抑制了长期造血干细胞的自我更新的能力。这些结果为将来靶向治疗急性T淋巴细胞白血病提供依据，同时也表明调控Notch信号在正常造血干细胞扩增的临床应用的作用。
3Notch和白血病干细胞治疗
研究发现使用γ分泌酶抑制剂DAPT在48h内就可以抑制小鼠骨髓瘤细胞和人体骨髓瘤细胞Notch信号通路，在小鼠体内实验中观察到，使用DAPT的骨髓癌诱导小鼠模型的体内未发现骨髓瘤[10]。急性T淋巴细胞白血病患者有接近一半的人存在Notch1基因的激活突变，用γ分泌酶抑制剂治疗，可以阻断配体诱导Notch蛋白酶解，从而引起细胞生长停滞和急性T淋巴细胞白血病细胞凋亡[11]。进来研究发现DAPT抑制白血病干细胞细胞的增殖及自我更新、破坏细胞增多，并可显著减少Ｓ期(分裂期)细胞比例，使细胞分裂停滞于Ｇ1/Ｇ2期，并促进其向成熟阶段分化[12]。ꎮ
4结语
白血病是一种造血系统的恶性增生性肿瘤，常规治疗效果不佳，病人最终因耐药及复发而死亡。越来越多研究显示Notch信号在白血病及实体瘤中有重要作用，提示Notch信号通路的靶向治疗具有巨大的潜在意义。目前研究Notch信号与白血干细胞的研究仍处于初期阶段，还有很多的问题都未阐明，但随着科技的发展及研究，Notch信号通路与白血病干细胞的关系将可能会逐渐得以研究透彻，Notch信号在各类白血病干细胞的具体作用和它们的具体机制是什么，从而达到靶向治疗白血病而根除疾病。
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References:
[1].Lapidot,T.,etal.,AcellinitiatinghumanacutemyeloidleukaemiaaftertransplantationintoSCIDmice.Nature,1994.367(6464):p.645-8.
[2].Bonnet,D.andJ.E.Dick,Humanacutemyeloidleukemiaisorganizedasahierarchythatoriginatesfromaprimitivehematopoieticcell.NatMed,1997.3(7):p.730-7.
作者简介：刘东强，男，1990年08月，汉族，广东梅州，硕士研究生，医师，小儿血液