导读:本文包含了病生理论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:生理,根肿病,大豆,西瓜,抗病性,胆酸,鉴定。
病生理论文文献综述
陈红光,谢克亮,于泳浩[1]（2019）在《线粒体自噬的调控分子在不同病生理过程中的作用机制研究进展》一文中研究指出线粒体自噬与许多疾病的病理过程相关联,了解细胞自噬在不同疾病的病理过程中的具体机制具有重要意义。本文拟对细胞自噬的叁种调控方式在不同疾病的病理生理过程中的作用进行综述。探讨线粒体自噬受体NIX/BNIP3和FUDNC1以及PINK1/Parkin途径在神经退行性疾病、糖尿病、细胞死亡、炎症和缺血再灌注损伤中调控机制。明确细胞自噬在疾病中的调控机制,为疾病的诊治提供理论基础。(本文来源于《中国中西医结合外科杂志》期刊2019年05期）
张帆[2]（2019）在《叁种病生理条件下大/小鼠体内胆酸盐的变化及机制研究》一文中研究指出目的胆酸盐作为体内重要的内源性物质,具有非常广泛的生物学活性,参与体内多种生理和病理过程,其作为信号分子与核受体包括法尼醇X受体(FXR)、G蛋白偶联胆酸盐受体(TGR5)、孕烷X受体(PXR)、组成型雄甾烷受体(CAR)等结合,在转录水平对下游的代谢酶和转运体等功能蛋白的基因表达进行调控,且相互之间形成信号通路网络,以维持体内物质代谢平衡及机体内稳态。现研究表明,胆酸盐对其自身、葡萄糖和脂类等的代谢平衡均发挥核心调控作用,其体内代谢紊乱是导致机体生理环境改变乃至诱发肝内胆汁淤积、糖尿病尤其是2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化等疾病的关键因素。此外,胆酸盐在不同的生理条件和病理进程中,其浓度和组成存在明显差异,利用此特点,有望实现对相关疾病的早期诊断和分型。然而,目前有关胆酸盐与相关疾病之间的关联性尚未完全阐明,仍需要进行多方面的研究。为此,本论文以大/小鼠为研究对象,基于胆酸盐及其相关信号通路,探究胆囊摘除后的生理条件改变情况下,以及雌激素紊乱型肝内胆汁淤积和2型糖尿病的疾病条件下,机体内胆酸盐的变化及其机制,并以此为基础,探讨胆酸盐代谢紊乱与上述疾病发生和转归之间的关系,以期为寻找相关疾病防治的新靶点和新措施提供思路。方法本论文涉及3部分实验方法和内容:(1)小鼠胆囊摘除后体内胆酸盐及其昼夜节律的变化与机制昆明种雄性小鼠,分别实施胆囊摘除手术和假手术,手术后恢复2周,收集血清、肝脏、回肠、胆囊、小肠(含内容物)及粪便样本。采用紫外法测定上述各样本中的总胆酸盐浓度和胆酸池含量,并考察其昼夜节律性;观察肝脏和回肠的病理学变化;采用HPLC/MS/MS方法定量分析血清、肝脏组织、回肠组织和粪便中各胆酸盐的浓度和比例,并考察其昼夜节律性;使用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)和Western Blotting技术,分别检测肝脏和回肠中胆酸盐相关核受体、代谢酶和转运体的mRNA表达量和蛋白表达量,并分析相关功能蛋白mRNA水平的昼夜节律性。(2)基于胆酸盐“肠-肝轴”和“肝-肾轴”阐释雌激素诱导肝内胆汁淤积的致病、代偿与失代偿机制以Wistar雄性大鼠及人类HepaRG肝细胞为研究对象。首先,以常用雌激素17α-炔雌醇(EE)为模型诱导药物,于大鼠颈部皮下分别注射EE丙二醇溶液7、14和28天,诱导致病期、代偿期和失代偿期叁个不同病程阶段的雌激素紊乱型肝内胆汁淤积模型。其次,于诱导结束后,分别采集大鼠血清、肝脏、回肠、肾脏、胆汁、粪便和尿液样本,使用相应方法分别测定并分析:血清转氨酶和胆红素水平;上述各样本中总胆酸盐的浓度以及胆酸池含量;肝脏病理学变化;血清和胆汁样本以及肝脏和回肠组织样本中各胆酸盐的浓度和比例;肝脏、回肠和肾脏部位胆酸盐相关核受体、代谢酶和转运体的mRNA表达量。最后,采用计算机模拟分子对接技术及HepaRG细胞实验对所得结论进行验证。(3)2型糖尿病模型大鼠体内胆酸盐的变化与机制及其对葡萄糖代谢紊乱的影响初探Wistar雄性大鼠,采用高脂饲料致肥胖后,联合小剂量链脲佐菌素诱导2型糖尿病模型,即:高脂饲料喂养大鼠7周诱导肥胖后,一次性腹腔注射小剂量链脲佐菌素(30 mg/kg)后,再用高脂饲料喂养1周,以制备2型糖尿病大鼠模型。模型诱导成功后,分别采集大鼠血清、肝脏、回肠、结肠、胰腺、小肠(包含内容物)和粪便样本,采用相应方法分别测定并分析:血清中的转氨酶、葡萄糖、胆固醇和甘油叁酯的水平;血清、肝脏、小肠(包含内容物)和粪便样本中总胆酸盐的浓度以及胆酸池的含量;肝脏病理学变化;血清、肝脏、回肠、结肠和胰腺组织样本中各胆酸盐的浓度和比例;肝脏、回肠、结肠和胰腺部位胆酸盐及与葡萄糖代谢相关的核受体、代谢酶和转运体的mRNA表达量。结果小鼠胆囊摘除后:体内总胆酸池显着减小,其与回肠Na+依赖性胆酸盐转运体(Asbt)蛋白表达量降低导致的胆酸盐回肠吸收障碍及大量胆酸盐经粪便流失有关;胆囊收缩节律消失导致胆酸盐回肠重吸收的昼夜节律消失,并最终造成总胆酸池的节律性消失;胆酸盐合成限速酶Cyp7a1基因表达的昼夜节律消失,导致初级胆酸盐肝脏合成的节律性明显消失;回肠Fxr及其调控下游的功能蛋白-促进成纤维生长因子(Fgf15)基因表达的昼夜节律发生了明显改变,且此通路决定了肝脏Cyp7a1 mRNA水平的昼夜节律特征;肝药酶Cyp3a11 mRNA和蛋白表达量均显着下调,同时Cyp3a11以及肝脏药物转运体Oatp2和Mrp2 mRNA水平的昼夜节律性明显消失。EE诱导的大鼠肝内胆汁淤积:动物实验、分子对接实验和HepaRG细胞实验结果均表明,EE通过抑制Fxr后,在转录水平下调肝细胞胆管侧膜的胆酸盐输出泵(Bsep)的表达,从而造成胆酸盐经胆汁排泄障碍,最终导致肝内胆汁淤积的发生;在代偿期,模型大鼠回肠和肝脏组织中胆酸盐浓度和比例发生了差异性变化,进而通过影响Fxr“肠-肝轴”,上调肝脏胆酸盐合成酶Cyp7a1与Cyp27a1的基因表达并下调Cyp8b1的基因表达,从而增加了肝组织中鹅去氧胆酸(CDCAs)的水平,CDCAs作为Fxr的强效激动剂逆转了EE对Fxr-Bsep通路的抑制作用,从而促使胆酸盐经胆汁外排能力恢复并增强,以发挥代偿效应;胆酸盐“肝-肾轴”适应性改变,包括肝脏Pxr-硫酸化转移酶2a1(Su1t2a1)/多药耐药相关蛋白3(Mrp3)通路的激活、肾脏外排转运体Mrp4表达的上调以及肾脏重吸收转运体Asbt和有机溶质转运体β(Ostβ)表达的下调,促使胆酸盐经尿液排泄显着增加,从而发挥代偿作用;失代偿期的模型大鼠,肝脏病理变化加重,肝细胞死亡增多,肝脏中多数功能蛋白的基因表达下调,与此同时,肝组织中具较高毒性的胆酸盐CDCAs的水平升高,同时Fxr拮抗剂β-鼠胆酸(β-MCAs)比例的增加,可能是造成其向失代偿期发展的原因;分子对接实验显示,内源性雌二醇与EE分子对Fxr存在非常接近的结合模式和结合力。2型糖尿病模型大鼠体内:血清中胆酸盐的浓度和组成与对照组存在明显差异,其中以12α-OH/non-12α-OH胆酸盐比例的升高为主要特征,且其与肝脏介导12α-OH胆酸盐合成的Cyp8b1基因表达比例升高有关,此外,模型大鼠体内次级胆酸盐水平明显降低;在模型大鼠的结肠、胰腺和肝脏组织中,Fxr和Tgr5激动剂型胆酸盐的水平下降,同时,在Fxr和Tgr5介导调控葡萄糖代谢的相关信号通路上,部分功能蛋白的mRNA表达水平也下调,这种改变可能将进一步加重体内葡萄糖的代谢紊乱并促进2型糖尿病的发展。结论胆囊摘除、雌激素紊乱型肝内胆汁淤积和2型糖尿病条件下,机体内胆酸盐出现了明显的代谢紊乱,这与相关核受体-代谢酶-转运体组成的信号通路的变化有关。与此同时,胆酸盐及其信号通路的改变与胆囊摘除后相关疾病、雌激素紊乱型肝内胆汁淤积和2型糖尿病的发生与转归关联。实验所得结论,为胆酸盐代谢紊乱与相关疾病之间关系的阐明提供了新的依据。(本文来源于《兰州大学》期刊2019-03-01）
姬万丽[3]（2018）在《四倍体西瓜抗枯萎病生理小种1的机理研究》一文中研究指出西瓜枯萎病是由尖孢镰刀菌西瓜专化型引起的一种世界性土传真菌病害。近年来由于西瓜重茬种植面积的不断扩增,导致西瓜连作障碍普遍发生,枯萎病已经成为限制西瓜生产的主要因素之一。田间观察发现四倍体(4x)西瓜较其二倍体(2x)抗枯萎病。为了揭示四倍体西瓜抗枯萎病的优势机理,本试验以同基因型的郑州3号2x和4x西瓜幼苗为材料,通过苗期接种鉴定,比较2x和4x西瓜幼苗的病菌侵染过程差异、与抗病有关代谢物的含量变化、DNA甲基化变化及基因表达差异,通过不同层面关联分析,揭示4x西瓜抗枯萎病的优势机理,为西瓜多倍体育种和抗病育种提供可靠的理论依据。本实验的主要研究成果如下:在西瓜幼苗一叶一心时期接种枯萎病生理小种1后,与枯萎病抗性鉴定对照品种surgarlee相比,虽然郑州3号2x和4x均感病,但是4x比2x延迟3 d感病,明显延缓了枯萎病的发病时间,4x相对同源2x抗枯萎病。用带绿色荧光蛋白标记(GFP)的枯萎病菌生理小种1侵染郑州3号西瓜2x及其同源4x幼苗,并通过激光共聚焦显微镜观察病菌的侵染过程,结果显示:病原菌主要是从断根伤口、主根侧根间的自然缝隙、根毛等部位侵染植物根系,并在其中迅速扩散;在4x西瓜幼苗中的枯萎病菌定殖率比同源2x低,在接种后4 d和7 d的幼苗根部差异显着,在叶柄部差异极显着。4x幼苗明显延缓了枯萎病菌的侵染时间。接种枯萎病菌后分别对不同时期西瓜根系丙二醛(MDA)、过氧化物酶(POD)、苯丙氨酸解氨酶(PAL)、总酚和类黄酮的含量进行测定,结果显示4x根系POD、PAL、总酚及类黄酮的含量整体高于其同源2x,MDA含量比2x低。枯萎病菌侵染后,4x比2x西瓜幼苗根系细胞膜损伤程度小,抗病有关酶及次生代谢物质的含量增加,更有利于抵抗枯萎病菌的侵染。未接种枯萎病菌前不同倍性西瓜幼苗间DNA甲基化水平差异不大。但枯萎病菌侵染后,根系总甲基化水平和全甲基化水平都随之降低,去甲基化和过甲基化模式增加,不同倍性西瓜相比,2x比4x有更多的位点发生了去甲基化和过甲基化变化,4x总甲基化率高于2x。接种枯萎病菌后4x西瓜幼苗根系MYB、MPK7、PAL、Chitinase等抗病基因的最大表达量分别是2x同时期的80倍、3倍、6倍、10倍。4x西瓜幼苗中这些基因的上调表达,在基因表达水平上说明了4x西瓜的抗枯萎病优势。(本文来源于《中国农业科学院》期刊2018-06-01）
朱星昀,刘杉杉,闫军浩[4]（2017）在《脂肪栓塞综合征肺损伤病生理机制浅析》一文中研究指出脂肪栓塞综合征(fat embolism syndrome,FES)是指创伤后脂肪进入循环系统后引起的一系列症状和体征。其中,肺是主要受累的靶器官。目前的研究认为,广泛的炎症反应可能在FES后的损伤过程中起到了重要作用。本文从脂肪栓子的来源与清除、参与炎症损伤的分子及损伤后变化这叁个方面对FES后肺的病理生理改变及其可能的损伤机制进行了总结与探讨。(本文来源于《生理科学进展》期刊2017年05期）
冯涛,谢丽华,陈明丽,高虹[5]（2017）在《大豆疫霉根腐病生理小种抗病性鉴定》一文中研究指出大豆疫霉根腐病生理小种众多、危害性大,对大豆品种进行抗病性鉴定意义重大,试验通过不同大豆品种对疫霉根腐病主要生理小种的抗病性鉴定,以期获得抗病性高的品种。结果表明:供试品种中抗疫霉根腐病的品种所占比例大,并筛选出高感品种1个、中感品种12个。抗病性鉴定有利于品种的合理布局,对大豆生产具有重要意义。(本文来源于《现代化农业》期刊2017年06期）
李娜,王吉明,尚建立,李楠楠,徐永阳[6]（2017）在《西瓜枯萎病生理小种1抗性QTL精细定位与InDel标记开发》一文中研究指出【目的】通过QTL初定位检测栽培西瓜枯萎病生理小种1抗性的主效QTL,验证枯萎病抗性基因Fon-1的存在,结合亲本重测序信息开发紧密连锁易于检测的InDe1(insertion/deletion)分子标记,为西瓜枯萎病分子标记辅助育种提供技术支撑,并实现该QTL的精细定位,加速Fon-1的克隆和功能验证进程。【方法】以高抗枯萎病的栽培西瓜‘ZXG01478'和高感病的栽培西瓜‘14CB11'为亲本构建的F_2群体为试验材料,利用WinQTL cartographer 2.5软件基于复合区间作图法对枯萎病生理小种1抗性进行QTL定位。依据两个亲本材料进行高通量的重测序,并利用重测序信息,获取位于QTL置信区间的InDe1信息,利用自编的Per1程序提取参考基因组中插入缺失相应位置前后500 bp的序列,并利用Primer 5.0软件设计对应的InDe1引物对,开发InDe1标记。利用开发的InDe1标记进行精细定位(根据基因型鉴定结果找到群体中的交换单株,逐步缩小QTL区间)、图谱(利用JoinMap 4.0计算标记的连锁关系)和QTL的重新分析。并利用具有广泛代表性的130份不同抗性的西瓜种质资源的基因型和表型鉴定结果进行验证分析。【结果】F_2群体的病株率频率分布呈现明显的双峰分布且抗病和感病两种类型的株系分离比基本符合3:1的分离比(χ~2=0.52,P=0.47),表明西瓜枯萎病生理小种1抗性主要受一个主效QTL控制。F_2群体的QTL初定位在LG1鉴定到一个枯萎病抗性相关的主效QTL(fon1),其LOD峰值为26.05,解释80.18%的表型变异,置信区间对应的物理位置为1号染色体的193 333-2 775 577 bp。通过两个亲本重测序在QTL置信区间发现19个插入缺失片段大于20 bp的InDe1s,经引物设计与亲本筛选,获得理想引物12对,根据位于端点位置的插入缺失选取了6对InDe1引物利用F_2群体进行验证。初步的精细定位利用群体中的5个交换单株将QTL的置信区间锁定到InDe12_fon1的上游区域,连锁和QTL的重新分析结果显示新开发的一个分子标记InDe11_fon1出现在该QTL的峰值,LOD值为31.65,解释91.46%的表型变异。新开发的分子标记InDe11_fon1与已应用于枯萎病抗性研究的CAPS标记7716_fon在130份不同抗性的西瓜种质资源中的基因型鉴定结果完全一致,且基因型鉴定结果与田间抗病表型性状的符合率达70.8%。利用QTL峰值附近的SNP和InDe1标记与群体中的9个交换单株最终将fon1精细定位至246 kb的物理区间。【结论】主效QTL(fon1)验证了1号染色体上Fon-1的存在,并实现了精细定位。新开发的标记InDe11_fon1与Fon-1紧密连锁,且检测简单,成本低廉,能够更好的用于栽培西瓜枯萎病的分子标记辅助育种。(本文来源于《中国农业科学》期刊2017年01期）
杨柳,田中艳,周长军,李建英,吴耀坤[7]（2015）在《大庆、安达地区大豆胞囊线虫病生理小种鉴定》一文中研究指出本研究选择大庆、安达地区24个试验点,采用病土盆栽法和田间病圃法相结合应用鉴别寄主进行大豆胞囊线虫生理小种的鉴定,确定大庆地区生理小种主要以3号小种为主,并混合有6号,13号和1号等生理小种,而安达地区则以14号小种为主,4号和9号小种为辅。(本文来源于《吉林农业科学》期刊2015年06期）
张亚楠,王兴祥,李孝刚,徐文华[8]（2016）在《连作对棉花抗枯萎病生理生化特性的影响》一文中研究指出连作障碍引起棉花的产量和品质下降,严重制约着我国棉花产业的可持续发展。枯萎病作为典型的土传真菌病害,一直是困扰我国棉花生产的两大病害之一。研究采用室内盆栽试验,通过接种棉花枯萎病菌,研究不同连作年限(0、5、15a)土壤对棉花生长状况及体内超氧化物歧化酶(SOD)活性、过氧化氢酶(CAT)活性、过氧化物酶(POD)活性、可溶性蛋白和丙二醛(MDA)含量的影响,进而探讨其对棉花抗枯萎病性能的影响。研究结果表明:与非连作土壤相比,连作土壤显着影响棉花的生长,导致棉花幼苗鲜重、主根长、株高降低,SOD和CAT活性降低,可溶性蛋白和丙二醛(MDA)含量升高,抗病品种中棉38的POD活性无显着变化,但耐病品种南农10号的POD活性明显提高。说明连作降低了棉花对枯萎病菌的抗氧化酶反应,加重了棉花的膜质过氧化程度,进而降低了棉花对枯萎病的抗性。(本文来源于《生态学报》期刊2016年14期）
张小丽,刘玉梅,方智远,李宝聚,柴阿丽[9]（2015）在《十字花科蔬菜根肿病生理小种鉴定及抗源筛选》一文中研究指出十字花科根肿病是由芸薹根肿菌(Plasmodiophora brassicae Woron.)侵染引起的土传病害。芸薹根肿菌属专性寄主菌,存在小种分化现象。采用国际通用的鉴别方法——Williams系统对采自国内十字花科蔬菜主产区的根肿病菌进行生理小种鉴定,以期明确其生理小种的分布和优势小种;利用优势小种对十字花科蔬菜,尤其是甘蓝类蔬菜种质资源进行抗病性鉴定,为抗根肿病育种提供抗源材料,对培育抗根肿病品种具有重要意义。病源菌生理小种鉴定以采自云南通海的花椰菜肿根、云南市郊的大白菜肿根以及湖北火烧坪的大白菜肿根为供试材料,鉴别寄主为2个结球甘蓝品种Jersey Queen和Badger Shipper,2个芜菁品种Laurentian和Wilelmsburger。抗源筛选供试材料为中国农业科学院蔬菜花卉研究所甘蓝青花菜课题组收集的531份十字花科资源,其中446份青花菜材料,85份近缘种属材料(包括甘蓝9份,花椰菜32份,大白菜7份,芜菁4份,芥兰12份,苤蓝8份,菜薹8份,甘蓝型油菜2份,甘蓝近缘野生种2份,欧洲山芥1份),采用伤根灌菌法进行接种鉴定。利用Williams系统对采自云南通海的花椰菜肿根、云南市郊的大白菜肿根以及湖北火烧坪的大白菜肿根进行生理小种鉴定,结果显示,这3个地方的根肿菌均为4号小种(中国优势小种类型)。抗源筛选试验中发现,446份青花菜材料中中抗(MR)材料5份,均为自交系,占鉴定总数的1.12%;感病(S)材料189份,占鉴定总数的42.38%;高感(HS)材料252份,占鉴定总数的56.50%,缺乏高抗(HR)和抗病(R)材料;85份近缘种属材料中,免疫(Ⅰ)材料1份(欧洲山芥),高抗(HR)材料1份(甘蓝近缘野生种),抗病(R)材料5份,中抗(MR)材料2份,感病(S)材料39份,高感(HS)材料37份。总体上来说,缺乏高抗病青花菜材料,近缘种属材料中存在优良的抗源材料,因此,在甘蓝和青花菜抗根肿病育种中应重视对芸薹属近缘野生种及其他种属资源的鉴定和筛选,通过回交转育或远缘杂交的手段将抗性基因转到甘蓝类材料中,为抗根肿病新品种的选育提供优质抗源材料。(本文来源于《中国园艺学会2015年学术年会论文摘要集》期刊2015-10-26）
白洪蕊[10]（2015）在《血管性认知功能损害的病生理机制》一文中研究指出血管性认知障碍(VCI)包括从轻度认知障碍到痴呆的与脑血管病(CVD)相关的一大类综合征。本文经综述得出大动脉粥样硬化、脑小血管病及脑淀粉样等血管病变均可导致脑血管壁的损害,出现局灶性、多灶性或弥散性的脑梗死、出血或微出血,从而引起脑功能损害,甚至出现认知障碍。主要累及部位有皮层及皮层下大动脉供血区或分水岭区、深部白质和丘脑、内囊、脑干和(本文来源于《中华医学会第十八次全国神经病学学术会议论文汇编（下）》期刊2015-09-18）
病生理论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的胆酸盐作为体内重要的内源性物质,具有非常广泛的生物学活性,参与体内多种生理和病理过程,其作为信号分子与核受体包括法尼醇X受体(FXR)、G蛋白偶联胆酸盐受体(TGR5)、孕烷X受体(PXR)、组成型雄甾烷受体(CAR)等结合,在转录水平对下游的代谢酶和转运体等功能蛋白的基因表达进行调控,且相互之间形成信号通路网络,以维持体内物质代谢平衡及机体内稳态。现研究表明,胆酸盐对其自身、葡萄糖和脂类等的代谢平衡均发挥核心调控作用,其体内代谢紊乱是导致机体生理环境改变乃至诱发肝内胆汁淤积、糖尿病尤其是2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化等疾病的关键因素。此外,胆酸盐在不同的生理条件和病理进程中,其浓度和组成存在明显差异,利用此特点,有望实现对相关疾病的早期诊断和分型。然而,目前有关胆酸盐与相关疾病之间的关联性尚未完全阐明,仍需要进行多方面的研究。为此,本论文以大/小鼠为研究对象,基于胆酸盐及其相关信号通路,探究胆囊摘除后的生理条件改变情况下,以及雌激素紊乱型肝内胆汁淤积和2型糖尿病的疾病条件下,机体内胆酸盐的变化及其机制,并以此为基础,探讨胆酸盐代谢紊乱与上述疾病发生和转归之间的关系,以期为寻找相关疾病防治的新靶点和新措施提供思路。方法本论文涉及3部分实验方法和内容:(1)小鼠胆囊摘除后体内胆酸盐及其昼夜节律的变化与机制昆明种雄性小鼠,分别实施胆囊摘除手术和假手术,手术后恢复2周,收集血清、肝脏、回肠、胆囊、小肠(含内容物)及粪便样本。采用紫外法测定上述各样本中的总胆酸盐浓度和胆酸池含量,并考察其昼夜节律性;观察肝脏和回肠的病理学变化;采用HPLC/MS/MS方法定量分析血清、肝脏组织、回肠组织和粪便中各胆酸盐的浓度和比例,并考察其昼夜节律性;使用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)和Western Blotting技术,分别检测肝脏和回肠中胆酸盐相关核受体、代谢酶和转运体的mRNA表达量和蛋白表达量,并分析相关功能蛋白mRNA水平的昼夜节律性。(2)基于胆酸盐“肠-肝轴”和“肝-肾轴”阐释雌激素诱导肝内胆汁淤积的致病、代偿与失代偿机制以Wistar雄性大鼠及人类HepaRG肝细胞为研究对象。首先,以常用雌激素17α-炔雌醇(EE)为模型诱导药物,于大鼠颈部皮下分别注射EE丙二醇溶液7、14和28天,诱导致病期、代偿期和失代偿期叁个不同病程阶段的雌激素紊乱型肝内胆汁淤积模型。其次,于诱导结束后,分别采集大鼠血清、肝脏、回肠、肾脏、胆汁、粪便和尿液样本,使用相应方法分别测定并分析:血清转氨酶和胆红素水平;上述各样本中总胆酸盐的浓度以及胆酸池含量;肝脏病理学变化;血清和胆汁样本以及肝脏和回肠组织样本中各胆酸盐的浓度和比例;肝脏、回肠和肾脏部位胆酸盐相关核受体、代谢酶和转运体的mRNA表达量。最后,采用计算机模拟分子对接技术及HepaRG细胞实验对所得结论进行验证。(3)2型糖尿病模型大鼠体内胆酸盐的变化与机制及其对葡萄糖代谢紊乱的影响初探Wistar雄性大鼠,采用高脂饲料致肥胖后,联合小剂量链脲佐菌素诱导2型糖尿病模型,即:高脂饲料喂养大鼠7周诱导肥胖后,一次性腹腔注射小剂量链脲佐菌素(30 mg/kg)后,再用高脂饲料喂养1周,以制备2型糖尿病大鼠模型。模型诱导成功后,分别采集大鼠血清、肝脏、回肠、结肠、胰腺、小肠(包含内容物)和粪便样本,采用相应方法分别测定并分析:血清中的转氨酶、葡萄糖、胆固醇和甘油叁酯的水平;血清、肝脏、小肠(包含内容物)和粪便样本中总胆酸盐的浓度以及胆酸池的含量;肝脏病理学变化;血清、肝脏、回肠、结肠和胰腺组织样本中各胆酸盐的浓度和比例;肝脏、回肠、结肠和胰腺部位胆酸盐及与葡萄糖代谢相关的核受体、代谢酶和转运体的mRNA表达量。结果小鼠胆囊摘除后:体内总胆酸池显着减小,其与回肠Na+依赖性胆酸盐转运体(Asbt)蛋白表达量降低导致的胆酸盐回肠吸收障碍及大量胆酸盐经粪便流失有关;胆囊收缩节律消失导致胆酸盐回肠重吸收的昼夜节律消失,并最终造成总胆酸池的节律性消失;胆酸盐合成限速酶Cyp7a1基因表达的昼夜节律消失,导致初级胆酸盐肝脏合成的节律性明显消失;回肠Fxr及其调控下游的功能蛋白-促进成纤维生长因子(Fgf15)基因表达的昼夜节律发生了明显改变,且此通路决定了肝脏Cyp7a1 mRNA水平的昼夜节律特征;肝药酶Cyp3a11 mRNA和蛋白表达量均显着下调,同时Cyp3a11以及肝脏药物转运体Oatp2和Mrp2 mRNA水平的昼夜节律性明显消失。EE诱导的大鼠肝内胆汁淤积:动物实验、分子对接实验和HepaRG细胞实验结果均表明,EE通过抑制Fxr后,在转录水平下调肝细胞胆管侧膜的胆酸盐输出泵(Bsep)的表达,从而造成胆酸盐经胆汁排泄障碍,最终导致肝内胆汁淤积的发生;在代偿期,模型大鼠回肠和肝脏组织中胆酸盐浓度和比例发生了差异性变化,进而通过影响Fxr“肠-肝轴”,上调肝脏胆酸盐合成酶Cyp7a1与Cyp27a1的基因表达并下调Cyp8b1的基因表达,从而增加了肝组织中鹅去氧胆酸(CDCAs)的水平,CDCAs作为Fxr的强效激动剂逆转了EE对Fxr-Bsep通路的抑制作用,从而促使胆酸盐经胆汁外排能力恢复并增强,以发挥代偿效应;胆酸盐“肝-肾轴”适应性改变,包括肝脏Pxr-硫酸化转移酶2a1(Su1t2a1)/多药耐药相关蛋白3(Mrp3)通路的激活、肾脏外排转运体Mrp4表达的上调以及肾脏重吸收转运体Asbt和有机溶质转运体β(Ostβ)表达的下调,促使胆酸盐经尿液排泄显着增加,从而发挥代偿作用;失代偿期的模型大鼠,肝脏病理变化加重,肝细胞死亡增多,肝脏中多数功能蛋白的基因表达下调,与此同时,肝组织中具较高毒性的胆酸盐CDCAs的水平升高,同时Fxr拮抗剂β-鼠胆酸(β-MCAs)比例的增加,可能是造成其向失代偿期发展的原因;分子对接实验显示,内源性雌二醇与EE分子对Fxr存在非常接近的结合模式和结合力。2型糖尿病模型大鼠体内:血清中胆酸盐的浓度和组成与对照组存在明显差异,其中以12α-OH/non-12α-OH胆酸盐比例的升高为主要特征,且其与肝脏介导12α-OH胆酸盐合成的Cyp8b1基因表达比例升高有关,此外,模型大鼠体内次级胆酸盐水平明显降低;在模型大鼠的结肠、胰腺和肝脏组织中,Fxr和Tgr5激动剂型胆酸盐的水平下降,同时,在Fxr和Tgr5介导调控葡萄糖代谢的相关信号通路上,部分功能蛋白的mRNA表达水平也下调,这种改变可能将进一步加重体内葡萄糖的代谢紊乱并促进2型糖尿病的发展。结论胆囊摘除、雌激素紊乱型肝内胆汁淤积和2型糖尿病条件下,机体内胆酸盐出现了明显的代谢紊乱,这与相关核受体-代谢酶-转运体组成的信号通路的变化有关。与此同时,胆酸盐及其信号通路的改变与胆囊摘除后相关疾病、雌激素紊乱型肝内胆汁淤积和2型糖尿病的发生与转归关联。实验所得结论,为胆酸盐代谢紊乱与相关疾病之间关系的阐明提供了新的依据。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
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