基于WGCNA方法的肝癌预后及分期研究

论文摘要

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是全球最常见的恶性肿瘤,也是全球第五大癌症相关死亡原因。HCC的发生发展是一个多基因参与、多因素作用、多阶段进展的较为复杂的生物学过程,我们对其发展和进步机制了解甚少。目前,在确定复发风险高的患者和肝细胞癌的早期诊断方面均存在着严重不足。因此,本文借助基因表达数据从内在的分子水平研究其临床表现,深入了解肝细胞癌的分子机制进而提高其诊治效果。首先,本文建立了基于基因表达数据的肝细胞癌预后模型。对表达数据进行预处理和差异表达分析,训练集借助加权基因共表达网络（WGCNA）构建模型,聚类出四个模块;再通过逐步Cox风险比例回归,发现turquoise模块与患者生存期显著相关,并且该模块基因主要富集在与代谢功能相关的过程中;然后,通过单因素Cox比例风险回归方法对该模块深入挖掘,从而得到45个与无复发生存期密切相关的基因,使用测试集进行验证,Kaplan-meier曲线和对数秩检验对分类结果的检验显示两组患者低风险标记组与高风险标记组的未复发率差异显著;最终将基因标记分组和临床信息共同作协变量,进一步验证了标记分组在HCC临床变量中具有显著影响。其次,本文为了更深入了解肝癌的分期与基因表达间的关系,通过加权基因共表达网络同随机森林模型结合建立关于巴塞罗那（Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC）分期的分类模型。先对数据进行预处理和差异表达分析,训练集采用加权基因共表达网络分析聚类出五个基因模块,对于各基因模块进行富集分析,研究发现blue模块中基因过程和通路与HCC的发展密切相关,于是进行PPI网络分析,并借助Cytoscape可视化,选取该模块连通度较大的10个核心基因,通过随机森林对这些核心基因进行监督学习,然后应用于测试集,研究发现对于早期患者的分类有很大程度的帮助,达到95.52%,但是对于患者的中后期分类效果不是很理想。预后模型筛选的影响HCC生存的45个基因和BCLC分期研究中的10个核心基因,均有部分基因已被相关文献报道,表明筛选基因确实在不同程度和方面影响着HCC发生和发展,那些不明确影响机理的基因靶点,为HCC的研究提供了前瞻性方向。本文的研究对HCC的预后及分期研究产生了积极的影响意义。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
•   1.1 课题背景及研究的目的
•   1.2 研究现状
•   1.3 预备知识介绍
•     1.3.1 基因芯片数据的获取——GEO数据库
•     1.3.2 基因芯片数据简介
•     1.3.3 功能富集分析和通路分析
•   1.4 本文的主要工作
• 第2章 肝细胞癌的预后研究
•   2.1 研究对象与方法
•   2.2 数据预处理
•   2.3 加权基因共表达网络分析构建模型
•     2.3.1 网络构建前提——离群样本的去除
•     2.3.2 网络构建前提——无尺度网络
•     2.3.3 构建共表达网络
•   2.4 逐步Cox比例风险回归分析和富集分析
•     2.4.1 逐步Cox比例风险回归分析模块特征向量基因
•     2.4.2 基因功能富集分析和通路分析
•   2.5 Cox比例风险回归分析
•     2.5.1 单因素Cox比例风险回归分析turquoise模块
•     2.5.2 多因素Cox比例风险回归分析临床信息
•   2.6 本章小结
• 第3章 肝细胞癌的分期研究
•   3.1 研究对象与方法
•   3.2 数据预处理
•   3.3 加权基因共表达网络模型
•     3.3.1 网络构建前提——离群样本的去除
•     3.3.2 网络构建前提——无尺度网络
•     3.3.3 构建基因共表达网络
•   3.4 基因模块功能富集分析和PPI网络分析
•     3.4.1 基因模块的功能富集分析及通路分析
•     3.4.2 PPI网络分析和Cytoscape可视化分析
•   3.5 随机森林对核心基因监督学习
•     3.5.1 随机森林分类模型介绍
•     3.5.2 建立随机森林模型
•   3.6 本章小结
• 第4章 结论与展望
•   4.1 结论
•   4.2 展望
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表的论文及其它成果
• 致谢

文章来源

类型: 硕士论文

作者: 李鑫

导师: 张娟

关键词: 比例风险回归模型,网络,随机森林

来源: 华北电力大学(北京)

年度: 2019

分类: 基础科学,医药卫生科技

专业: 数学,肿瘤学

单位: 华北电力大学(北京)

分类号: R735.7;O212

DOI: 10.27140/d.cnki.ghbbu.2019.000390

总页数: 53

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