秦菲李积德赵君慧(通讯作者)(青海大学医学院810000)
【摘要】大量研究显示VEGF-C在肺癌的生长、转移中具有重要作用，与肿瘤淋巴管生成有关，VEGF-C在肿瘤组织中高表达。本文主要是研究该因子在肿瘤，特别是肺癌中的作用机制。
【关键词】VEGF-C肺癌作用机制研究
肺癌是众多肿瘤中死亡率较高的一种恶性病变。淋巴结转移不仅是肺癌的分期分级中一项重要的指标，同时也是肺癌预后的一项重要的指标。VEGF-C是一种特异性的血管、淋巴管内皮细胞调节因子,通过与其受体血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)结合后,能诱导血管及淋巴管内皮细胞生长,在肿瘤组织中表达增加,促进肿瘤转移，而VEGF-C是如何促进肺癌的发生发展的，现就其作用机制综述如下。
1、VEGF-C综述
血管内皮生长因子-C(VEGF-C)属于VEGF家族成员，是迄今为止发现的第一个淋巴管生成因子。1996年Joukov等利用受体亲和色谱法从人类前列腺癌细胞株PC-3的cDNA文库中克隆并分离出VEGF/PDGF家族的一个新成员VEGF-C。Lee等也分离出了相应的基因，并将此基因编码的蛋白质命名为血管内皮生长因子相关蛋白(VRP)。
VEGF多肽生长因子家族目前己知有5个成员:VEGF-A,-B,-C-D,PIGF(placentagrowthfactor)以及新近发现的病毒VEGF-E.VEGF-C是最近发现的VEGFR-3的配体，合成前体蛋白是6.1X103，通过蛋白裂解形成成熟4X104，与VEGFR-3的亲和力提高了400倍，通过酪氨酸激酶信号系统发挥生物学效应。同时还可以与VEGFR-2结合，在促进肿瘤血管生成以及促进肿瘤细胞转移中有重要作用。
2、VEGF在肿瘤中的作用方式
VEGF是通过与其内皮细胞膜上的受体(VEGFR)结合而发挥作用的。目前己发现的VEGFR有3种:VEGFRI(Fltl),VEGFR2(F1k21/KDR)和Flt4。由含7个免疫球蛋白样结构的细胞外区、膜区及酪氨酸激酶区组成，均是跨膜受体。其共同特点是催化域内有酪氨酸激酶插入区，该酪氨酸激酶的活性通过受体和配体结合而激活，由受体自身磷酸化而引起细胞内许多酶和其他反应，但在细胞的生长和分化中起重要作用，而与内皮细胞的增殖和血管生成有关的只有F1k21/KDR。它在胚胎血管内皮细胞中表达较高，而在成熟血管内皮细胞表达下降。在肿瘤组织中，F1k21主要表达于肿瘤血管内皮细胞，而在肿瘤上皮细胞中不表达或低表达。
实验证明:VEGF-C主要以旁分泌方式与受体结合后，使受体自身磷酸化，通过胞浆内信息传递，使DNA有丝分裂增加，导致细胞的增殖.VEGF-C与VEGFR-3结合后主要通过2条途径而发挥效应:一方面VEGF-C与VEGFR-3结合，通过SHC/Grb2/SOS激活Ras经MAPK途径，通过胞浆内一系列的信号传导，诱导淋巴内皮细胞有丝分裂，产生细胞增殖效应;另一方面VEGF-C与VEGFR-3结合激活RAFTK信号传导途径，产生细胞的粘附效应，并促进内皮细胞的迁移及淋巴管的形成;此外还有研究发现在VEGFR-3阳性细胞培养液中加入VEGF-C，可上调bcl-2/bax比值，推测VEGF-C与VEGFR-3结合后可抑制细胞的凋亡。除旁分泌方式外，VEGF-C还可通过自分泌方式与VEGFR-3结合而发挥效应。在白血病细胞，VEGF-C与VEGFR-3结合后可增强白血病细胞的增殖和存活时间，并能增强对化疗的抵抗性。此外在肉瘤、淋巴瘤和非小细胞肺癌的研究中也发现VEGF-C通过自分泌方式与VEGFR-3结合后，诱导了肿瘤细胞的增殖和迁移活性。VEGFR-3的信号刺激通过以上两条重要的信号通路转导作用于淋巴管内皮细胞。
3、VEGF-C在肺癌中的作用机制
生理状态或病理状态下，VEGF-C均以旁分泌方式促进血管通透性增加，增强刺激因素对内皮细胞作用，促进血浆蛋白的外渗，形成新生血管的临时基质，有利于血管生成。在肺癌中VEGF-C及其受体高表达，它们能刺激血管内皮细胞增生，诱导新生血管形成，为肿瘤的生长提供血供，促进肿瘤细胞的失控增殖，参与肿瘤细胞的生长、浸润与转移。VEGF-C与其受体结合后，通过发挥以下作用而促进肺癌的发生发展:(1)直接刺激肺血管内皮细胞分化增殖和迁移，促进血管的构建及生长，加快基底膜降解，诱导内皮细胞胞膜成窝，促进内皮细胞移动。这不仅有利于血管生成，还有利于癌细胞脱落进入肺血管或向邻近纤维蛋白和结缔组织基质扩散，为肿瘤的浸润、转移创造条件。(2)增加血管通透性。VEGF可增加微血管，特别是毛细血管后静脉和小静脉的通透性，是己知最强的血管渗透剂，比组织胺作用大5万倍。因此，VEGF-C可刺激血浆纤维蛋白等外渗并沉积在细胞外基质，作为肿瘤基质和毛细血管网形成的基础。(3)改变细胞外基质。VEGF-C可促进内皮细胞表达血浆蛋白溶酶激活物(PA)及血浆纤溶酶原激活物抑制剂21(PA工21)，以及诱导组织因子、间质胶原酶和蛋白水解酶等在内皮细胞的表达，从而改变细胞外基质，诱导血管形成。(4)诱发恶性胸水。VEGF-C与受体结合后，通过一系列信号传导机制导致血管内皮细胞分裂增殖，同时增加了血管通透性，使血浆蛋白外渗，为胸腔积液形成提供了合适的微环境。(5)肿瘤血管生成也有利于肿瘤细胞浸润淋巴管，促进肿瘤向淋巴结转移。
4、结束语
肺癌是当今世界对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一，也是众多癌症中死亡率较高的一种恶性病变。淋巴结的转移不仅是肺癌的分期分级中一项重要的指标，同时它也是肺癌预后的一项重要的指标。VEGF-C及其受体系统是肿瘤淋巴转移的重要因素，通过对VEGF-C及其相关受体蛋白在肿瘤中作用机制的深入研究，从而开发出抗淋巴管内皮生长因子及其受体的药物，为治疗肿瘤提供了另一种重要的方法。
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