张金霞于方
（新疆乌鲁木齐市第一人民医院<儿童医院>新疆乌鲁木齐830000）
【摘要】目的：探讨噬血细胞综合征合并多脏器功能不全的临床特征，治疗及预后。方法：回顾性分析2009-2014年儿童重症监护室（PICU）收治的22例HPS并多脏器功能不全危重患儿的病因、临床特征、实验室检查、治疗及转归。结果：22例HPS患儿中有13例与感染相关；其余与非感染相关，其中家族性1例；川崎病1例，全身型幼年类风湿性关节炎（JIA）1例；药物1例；原因不明5例。临床以反复发热伴肝脾淋巴结肿大，全血细胞二系及三系减少；弥漫性血管内凝血；低纤维蛋白原血症；肝功能异常，高甘油三酯血症为主要表现。脏器损害累及肝脏，血液，呼吸，胃肠，心脏，肾脏，中枢等；以肝脏，凝血，呼吸最为明显。结论：嗜血细胞综合征并多脏器功能不全病因复杂，病情凶险，进展快，受累脏器多，预后差，病死率高。早期诊断，联合化疗可挽救部分患儿生命。血液净化技术对HLH合并MODS患儿是一种有效辅助治疗方法。
【关键词】淋巴组织细胞增多症；噬血细胞；儿童；多脏器功能不全
【中图分类号】R720.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）28-0026-02
Children'sintensivecareeatsbloodsyndromediagnosisandtreatmentof22casesanalysis
ZhangJinxia,YuFang.
TheFirstPeople'sHospitalofUrumqiCity(children'shospital),Xinjiang,Urumqi830000,China
【Abstract】ObjectiveExplorethewhitebloodcellssyndromeandclinicalfeaturesofcombinedmultipleorgandysfunction,treatmentandprognosis.MethodsChildrenfrom2009to2014wereretrospectivelyanalyzedintheintensivecareunit(PICU)of22casesofHPSandmultipleorgandysfunctioncriticallyillchildrenwiththeetiology,clinicalfeatures,laboratoryexamination,treatmentandoutcome.ResultsThereare13casesinchildrenwith22casesofHPS,associatedwithinfection;Therestisassociatedwiththeinfection,including1familialcases;Kawasakidiseasein1case,thewholebodytype,1caseofjuvenilerheumatoidarthritis(JIA);Drugsin1case;Forunknownreasonsin5cases.Forclinicalrecurringfeverassociatedwithliverspleenandlymphnodeenlargement,completebloodtwoandthreeisreduced;Diffuseintravascularcoagulation;Lowfibrinogenconcentration;Liverfunctionisabnormal,hightriglyceridelevels,asthemainperformance.Visceradamageinvolvingtheliver,blood,respiratory,gastrointestinal,heart,kidney,central,etc.;Intheliver,bloodcoagulation,breathingismostobvious.ConclusionsBloodcellssyndromeandmultipleorgandysfunctioncausescomplex,dangerous,progressisfast,theaffectedorgans,prognosisispoor,highcasefatalityrate.Earlydiagnosis,MDTcansavesomechildrenlife.ChildrenwithHLHmergeMODSbloodpurificationtechnologyisaneffectiveauxiliarytreatment.
【Keywords】Lymphatichistiocytosis;Whitebloodcells.Children;Multipleorgandysfunction
噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome,HPS）又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）,临床以发热，肝脾肿大，全血细胞减少，急性肝功能障碍，凝血功能异常以及中枢神经系统损害表现为特征，经常在短时间内发展为多器官功能不全，病死率高。近年来HPS已成为儿童重症监护病房中面临的突出问题。HPS主要发生在婴幼儿及学龄儿童，与严重脓毒症合并MODS临床表现相似，经常以严重感染合并MODS进入PICU，但单纯抗感染效果不佳，容易漏诊或延误治疗，因此，需要加强对此类疾病的认识，为提高HPS认识，特别是对重症病例的重视，本文回顾性分析21例HPS合并MODS病例，总结其临床特征，治疗及预后。
1.临床资料
1.1一般资料
2008年-2014年我科（PICU）收治HPS并MODS的重症患儿22例，其中男13例，女9例，年龄3月～12岁，其中≤1岁11例，1～3岁4例，大于3岁7例。
1.2诊断标准
全部病例均符合2004国际组织细胞学会制定的HPS诊断标准（HLH-2004）和MODS诊断标准。Hps诊断标准：符合下列1条即可诊断：（1）分子生物学检查明确存在家族性/已知遗传缺陷。（2）符合以下8条标准中的5条：①发热：持续7天，体温＞38.5℃；②脾大≥3cm。③血细胞减少（累及外周血2系或3系），血红蛋白＜90g/l，血小板＜100×109/l,中性粒细胞＜1.0××109/l,非骨髓造血功能减低所致；④甘油三酯＞3mmol/l或纤维蛋白原＜1.5g/l;⑤骨髓，脾脏及淋巴结里找到噬血细胞；⑥NK细胞活性降低或缺如；⑦铁蛋白≥500ug/l;⑧CD25≥2400U/ml。
1.3化疗方案
按照HLH-2004治疗指南：早期阶段8周：地塞米松：10mg/m2/d,每2周剂量减半，第8周减停；依托泊苷：150mg/m2,2次/周，后1次/周，共6周。环孢素A:4-6mg/kg.d。维持阶段（9-40周）；继续口服环孢素A，依托泊苷：150mg/m2,1次/2周，地塞米松10mg/m2/d,每隔2周连续使用3天。
1.4对症支持治疗22例患儿入监护室后予以吸氧，退热，保肝降酶，营养心肌，抑酸等对症支持治疗。DIC者予以反复成份输血；白细胞减少及缺乏者予以粒细胞集落刺激因子。EB病毒及巨细胞病毒感染予以更昔洛韦；肺出血及呼吸衰竭予以呼吸机支持通气；消化道出血禁食水，抑酸止血，静脉营养。抗生素：阿奇霉素，美罗培南及替考拉宁。循环衰竭予以扩容，去甲肾上腺素升压。意识障碍合并惊厥发作，予以甘露醇，甘油果糖及呋塞米降颅压及咪达唑仑止惊。急性肾损伤，予以持续血液净化治疗。
2.结果
2.1病因全部病例均进行血培养，仅有3例阳性，1例为金黄色葡萄球菌，1例大肠埃希菌，1例肺炎克雷伯菌；6例EB病毒感染；2例巨细胞病毒感染；1例甲肝病毒感染；1例支原体；1例川崎病引起；1例全身性幼年特发性关节炎引起；1例抗癫痫药物引起；5例病因不明；家族性1例。
2.2临床表现
（1）发热最常见，22例均反复高热，体温39～41℃，入院前热程已达7～12天。（2）消化道出血（6例），表现为黑便及胃出血。（3）肝脾肿大：15例入院时仅有肝大，其余6例入院时脾轻度肿大，随病程进展全部出现进行性脾肿大。（4）呼吸窘迫及肺出血（12例）；（5）意识障碍：昏睡或昏迷；4例有惊厥发作。（6）肝肾功能衰竭（5例）：黄疸，转氨酶异常升高，少尿，水肿，行血液透析及滤过。
2.3实验室检查
（1）血常规：中性粒细胞（0.01-0.8）×109/L；血红蛋白36-115g/l;血小板（1-46）×109/L。（2）生化：甘油三酯（3.1-8.4mmol/l）ALT（185-2000U/L）；AST（1927-2080U/L），LDH（345-16890U/L），CK（231-8970U/L）HBDH（3350-5300U/L）。（3）凝血功能：APPT45s-**,PT17s-**；纤维蛋白原0.24-1.3g/l。（4）血清铁蛋白:10例550-1000ug/l;12例>2000ug/l。（5）NK细胞数量：1.4～6.9%，平均4.15%。（6）低蛋白血症。
2.4影像学检查13例X线提示肺部渗出或斑片状阴影，中等量胸腔积液。
2.5骨髓细胞学检查18例均找到吞噬血细胞现象，12例第一次骨穿找到噬血细胞，5例二次骨穿后可见吞噬血细胞。1例第三次骨穿找到嗜血细胞。
2.6治疗及预后22例HPS合并MODS患儿死亡15例，其中4例放弃治疗回家后死亡；病死率为68.1%，主要死因：弥漫性血管内凝血（DIC），呼吸衰竭，消化道出血，循环衰竭。7例治疗后缓解，7例均按（HLH-2004）方案化疗40周，其中有5例因病情持续进展，经家长同意后行血浆置换，连续置换3天，凝血功能血常规及肝肾功能明显改善，病情稳定。7例随访至今存活。
3.讨论
HLH是由多种致病因素导致相同临床表现的一种潜在致命的过度炎性反应临床综合征，其特征性表现为骨髓或淋巴组织、器官中出现组织细胞吞噬自身血细胞，进而引起多脏器浸润及全血细胞减少。HLH多起病迅速，病因大多数不明确，继发性HLH，由各种感染，肿瘤，药物，结缔组织疾病，代谢性疾病引起，其中感染相关性HLH(IAHS)多见，LAHS中又以病毒感染最常见，尤其是EB病毒。HLH病程凶险，而且常伴其他疾病，其临床表现及实验室检查错综复杂，给诊断及治疗带来较大困难，当患儿出现典型症状，可能疾病已经进展至中晚期，失去了治疗的最佳时期，早期识别诊断及早期治疗是改善预后的关键。
由于早期诊断较为困难，骨髓细胞学检查是诊断HPS的重要检查，往往在疾病晚期骨髓中才出现典型的组织细胞噬血现象，因此凡是疑及HPS应反复多次进行骨髓穿刺检查。HLH病死率极高，预后极差，不予以治疗1年内病死率达95%。本院目前主要采用CSA,VP16,DEX联合化疗使多数患儿得以生存，本组目前预期3年生存率为32%，明显改善预后。
早期发现和认识HPS，及时调整原发病的治疗方案对预后产生重要的影响，虽然及时诊断并按诊疗标准进行治疗，仍有较多患儿迅速发展至MODS而死亡，特别是发展至严重出血阶段救治十分困难。近年采用连续性血液净化技术治疗脓毒症合并急性肾损伤和MODS已获得成功经验。因此我们对5例合并多脏器功能障碍的患儿早期进行血浆置换治疗，隔天置换1次，连续3天，临床症状置换后逐渐缓解，肝肾功能改善最明显。血浆置换能减少脏器衰竭数目，抑制急性期炎症反应及改善肝功能，清除细胞因子，是治疗高因子血症的有效措施。目前由于高质量临床研究不多，缺少有力的询证医学证据支持，尚需在实践中进一步探索和完善。
【参考文献】
[1]张育才崔云，重视儿科重症监护病房嗜血细胞综合征的诊断与救治[J].中华急诊医学杂志2013，22,(5):456-458;
[2]郭予雄钟敏泉等；小儿嗜血细胞综合征并多脏器功能不全临床研究[J].中华临床医师杂志2011，5(8):2374-2377;
[3]胡群，张小玲，噬血细胞综合征诊断指南（2004）[J].实用儿科临床杂志2008，23(3):235-236.
[4]HenterJI,HomermeA,AricoM,etal.HLH-2004:Diagnosisandtherapeuticguidelinesforhemophophagocyticlymphohistioncytosis[J].;PpediatrBloodCancer,2007,48(2);124-131.