导读:本文包含了递释系统论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:壳聚糖,肿瘤相关成纤维细胞,替米沙坦,主动靶向
递释系统论文文献综述
朱运[1]（2019）在《壳聚糖嫁接物药物递释系统增强瘤内渗透的肿瘤治疗及机制研究》一文中研究指出促结缔组织增生型肿瘤,恶性程度高,愈后易复发。该类肿瘤化疗的主要挑战为肿瘤相关成纤维细胞屏障,阻止药物到达肿瘤细胞的分子作用位点。药物递释系统可具备肿瘤靶向递送功能,克服药物分布屏障,实现肿瘤靶点精准递送的目标。可降解海洋生物材料在药物递释系统(Drug delivery system,DDS)研究中占有重要地位。传统的海洋生物材料功能相对单一,为满足DDS的载药、靶向等功能,需要进行载体结构修饰,实现靶向递送药物的治疗目标。壳聚糖来源于藻类细胞,虾、蟹外壳等,具有较好的生物可降解性和生物相容性。本研究通过壳聚糖嫁接硬脂酸,制备得到壳聚糖-硬脂酸嫁接物(Chitosan oligosaccharide-g-stearic acid,CSOSA),可包封难溶性药物。选择血管紧张素II受体I(Angiotensin II type I receptor,ATiR)配体替米沙坦(Telmisartan,Tel),以阿霉素(Doxorubicin,DOX)为模型药物,构建Tel修饰的CSOSA药物递释系统(Tel-CSOSA/DOX),对高表达ATiR的肿瘤相关成纤维细胞和MCF-7乳腺癌细胞实现双靶向作用。以荷MCF-7乳腺癌裸鼠为动物模型,分别静脉注射Tel-CSOSA/DOX和CSOSA/DOX,肿瘤组织的药物分布面积分别为35.8%和0.6%。受致密的肿瘤基质结构影响,两种药物递释系统首次给药跨过肿瘤血管后,渗透能力均较差,药物分布呈异质性。静脉注射多次给药,Tel-CSOSA/DOX组,肿瘤组织的药物分布面积提高至61.8%。Tel修饰靶向肿瘤相关成纤维细胞,Tel-CSOSA/DOX通过释放DOX,促进肿瘤相关成纤维细胞凋亡,明显减少透明质酸和胶原纤维等肿瘤基质分泌,瘤内药物分布的深度和均一性得到显着改善。CSOSA/DOX对照组,肿瘤组织病理结构及瘤内药物分布,给药前后无显着差异。Tel-CSOSA/DOX、CSOSA/DOX和DOX组的肿瘤组织Ki67阳性百分率,分别为阴性对照组的10.5%、57.6%和61.6%,显示Tel修饰,可显着增强药物递释系统的体内抗肿瘤作用。利用替米沙坦下调平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor,CTGF)的表达,逆转肿瘤相关成纤维细胞表型的特有药理作用,设计新的消除肿瘤相关成纤维细胞屏障的药物递释系统。本研究选择CSOSA为载体,分别包封替米沙坦(Telmisartan,Tel)和抗肿瘤药物阿霉素(Doxorubicin,DOX),制备得到载药纳米粒CSOSA/Tel和CSOSA/DOX。序贯递送至肿瘤相关成纤维细胞及肿瘤细胞,提高肿瘤治疗疗效。以MCF-7乳腺癌肿瘤裸鼠为动物模型,瘤内药物渗透研究结果显示,与阴性对照组相比,静脉注射CSOSA/Tel后,瘤内药物含量增加了 1.93倍,肿瘤组织的药物分布面积提高了 11.9倍,显示CSOSA/Tel可显着改善药物的瘤内分布深度和均一性。CSOSA/Tel和游离Tel对照组,肿瘤组织α-SMA含量分别降低了56.1%和22.1%,肿瘤基质成分如胶原纤维含量显着下调,透明质酸结构被破坏,导致实体瘤压力分别降低56.5%和21.2%。转化生长因子-β(Transforming growth factorβ,TGF-β)含量分别降低85.2%和20.1%,显示CSOSA/Tel组,肿瘤组织药物渗透的屏障,随肿瘤相关成纤维细胞表型的逆转被显着消除,促肿瘤细胞增殖的活性细胞因子也随之被抑制。细胞毒性结果显示,CSOSA/Tel和CSOSA/DOX摩尔比分别为4:1,2:1和1:1时,均具有协同抑制MCF-7乳腺癌肿瘤细胞增殖作用。Annexin V/PI研究结果显示,CSOSA/Tel、CSOSA/DOX以及CSOSA/Tel与CSOSA/DOX联合制剂(Tel:DOX=2:1,mol/mol),分别与MCF-7共孵育,肿瘤细胞凋亡率分别为28.5%,50.8%和81.3%,显示CSOSA/Tel与CSOSA/DOX联合制剂具有更好的肿瘤细胞毒性。选择DOX总剂量为3 mg/kg,连续3次给药,荷MCF-7乳腺癌肿瘤动物模型的DOX、CSOSA/DOX抑瘤率分别为28.9%和34.8%。CSOSA/Tel静脉注射3次,消除肿瘤相关成纤维细胞屏障后,继续给予CSOSA/DOX序贯治疗,抑瘤率为69.5%。静脉注射CSOSA/Tel,采用Tel:DOX摩尔比2:1剂量,连续静脉注射CSOSA/Tel与CSOSA/DOX制剂序贯治疗,抑瘤率增加至78.5%,揭示本研究基于消除肿瘤相关成纤维细胞屏障,联合序贯治疗设计,对促结缔组织增生型肿瘤治疗,具有重要参考价值。(本文来源于《浙江大学》期刊2019-06-01）
徐柳[2]（2019）在《阿霉素多肽结合物长效递释系统的研究》一文中研究指出靶向制剂可以极大地提高药物在肿瘤部位的分布,减轻药物的毒副作用,但是在病灶部位存留时间短,以及潜在的从肿瘤组织的渗漏,导致其依旧需要频繁给药,且存在引发脉管炎等风险,增加病人的痛苦。因此,如何提高靶向递释系统在肿瘤部位的驻留时间,减少给药次数成为靶向制剂的一个挑战。本课题依据前期研究基础,原创性设计阿霉素多肽结合物(Doxorubicin peptide conj ugates,DPCs),在对其自组装机制研究基础上,寻找定向调控策略,使其在体外中性环境中自组装构建形成50-100nm的纳米粒,静脉注射进入体内后,通过EPR效应浓集于肿瘤部位,在肿瘤微环境下,该纳米粒响应性地聚集组装,形成更大的微米级别的聚集体,避免渗漏,使药物驻留于肿瘤部位,形成的聚集体在肿瘤部位缓慢解组装释放出抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin,DOX),长久性地发挥杀伤肿瘤,减少给药次数。在课题组前期研究基础上,本研究首先设计具有逐级分步组装的自组装序列KIGLFRWR。并对其理化性质、自组装功能及安全性进行评价。其电荷在pH值为10.5时由正电荷翻转为负电荷,PI值约为10.5。利用芘荧光分光光度法测定其临界聚集浓度,结果显示,其临界聚集浓度为43.2 μM。对其组装形貌研究结果显示:多肽首先聚集形成50 nm左右的纳米粒,随着组装时间的延长,纳米粒进一步组装聚集形成微米级交联纤维状聚集体。对自组装多肽的体外溶血性研究结果显示,实验浓度下,多肽溶血率远低于5%,具有良好的安全性。接下来,本文以酸酐为连接键将模型药物阿霉素与多肽偶联,制备多肽药物结合物DPCs,系统表征其最佳吸收波长、临界聚集浓度等理化性质。对其随时间变化,形貌变化的过程进行系统研究,考察自组装体系中的组装作用力与组装形貌的关系,并利用各种阻断剂以及全波长扫描图谱进行研究,结果显示氢键、π-π作用是组装的主要驱动力,DPCs分子间的静电斥力过强时能够抑制DPCs分子的进一步自组装,因为溶液的pH会影响DPCs分子的质子化程度,从而影响分子间的静电斥力大小,因此DPCs分子的组装只能在适宜的pH体系下,实验结果显示在pH 5-8范围内,DPCs分子具有良好的组装能力。本论文第四章,在对DPCs自组装形貌和作用力的研究基础上,成功设计了一种酸响应性功能性材料(Functional polylysine grafts,FPG),FPG作为酸响应性的壳分子,能够通过静电作用力阻断阿霉素多肽结合物纳米粒(Doxorubicin peptide conj ugate Nano particles,DPC-NPs)间的组装作用力实现调控其自组装形貌的目的。我们首先设计了FPG的合成路线,通过MALDI-TOF确证其分子量,并对其溶血安全性、酸响应性等功能进行初步评价,接下来研究利用FPG调控DPC-NPs自组作用力与形貌的关系,成功构建出能够在体外自组装形成稳定胶束结构的功能性阿霉素多肽结合物纳米粒(Functional doxorubicin peptide conj ugate nano particles,FDPC-NPs),粒径大小50-100 nm,在体外,FDPC-NPs具有良好的安全性、稳定性,在模拟肿瘤弱酸性条件下FPG能够响应性地发生电荷翻转,在静电力作用下构成FDPC-NPs的FPG壳分子与DPC-NPs核结构发生分离,分离后的DPC-NPs进一步自组装聚集形成更大的纤维状聚集体DPC-NFs。通过体外释放实验证明,所构建的FDPC-NPs具有良好的酸响应性缓释功能。此外,体外细胞药效实验表明,FDPC-NPs具有与原药相当的抗肿瘤活性,为体内发挥抗肿瘤药效提供研究基础。最后,我们以DOX溶液为参比制剂,考察FDPC-NPs在肿瘤、肝脏、心脏、肾脏、脾脏、肺及脑中的分布情况,从而评价FDPC-NPs的肿瘤靶向性和长效驻留释药的功能。结果表明,尾静脉注射FDPC-NPs后能够显着增强DOX在肿瘤组织中的富集,计算FDPC-NPs组的相对摄取率比DOX组增加30倍,显着提高药物对肿瘤组织的靶向性。此外,在心、肾中的分布也较DOX组有所降低,有利于降低DOX的心肾毒性。综上,本课题原创性地设计自组装多肽KIGLFRWR,通过化学载药的方式构建出具有组装功能的DPCs分子,研究DPCs组装作用力与形貌的关系,设计出具有肿瘤微环境酸响应性的功能性材料FPG,通过分子间静电力实现对DPC-NPs间π-π堆积作用的阻断,构建出能够在体外稳定的FDPC-NPs,在肿瘤弱酸性条件下能够发挥长滞留和响应性释药的作用。在H22-肝癌小鼠模型上不仅能够提高药物的肿瘤靶向性,还能够延长DOX在肿瘤组织的持续时间。为通过设计自组装多肽药物结合物分子并调控其组装形貌构建长效抗肿瘤递释系统治疗肝癌提供有益的借鉴。(本文来源于《南京中医药大学》期刊2019-03-15）
陈娜娜[3]（2018）在《一种新型胃滞留载药递释系统的构建及评价》一文中研究指出目的:构建壳聚糖纳米胶束负载的胃部滞留微丸递释系统,以提高大黄素对胃癌细胞的抑制作用,并延长胃部滞留时间。方法:以包封率、载药量、粒径和zeta电位作为评价指标,筛选出带正电荷的,具有最高包封率和载药量的纳米级别的壳聚糖包衣的大黄素载药胶束处方。薄膜水化法制备纳米胶束,测定其包封率,载药量,平均粒径,多分散指数(PDI),zeta电位,并对其形态学进行研究;通过MTT试验评估大黄素载药纳米胶束,大黄素混悬液和空白纳米胶束对人胃癌细胞SGC-7901的体外细胞毒性。采用离子凝胶法制备大黄素载药纳米胶束负载的漂浮粘附微丸(NFM-Beads),研究NFM-Beads在模拟胃液中的体外溶胀,降解和漂浮性能,并使用鸡蛋膜和小鼠胃粘膜评估NFM-Beads的粘膜粘附能力;应用傅利叶红外光谱来鉴定大黄素载药纳米胶束和NFM-Beads的形成;探索大黄素在体外从NFM-Beads的释放情况,并通过拟合零级方程,一级方程,Higuchi和Ritger-Peppas四种释放模型,研究NFM-Beads的体外释放机制;通过基于BaSO_4的X射线成像评估NFM-Beads在兔子胃部滞留情况。结果:用于制备NFM-Beads的大黄素载药纳米胶束的处方组成为:大黄素1.5 mg,普朗尼克F127 140 mg,吐温80 10 mg,0.5%壳聚糖混悬液6 mL。该处方制备所得大黄素载药纳米胶束包封率为97.74±1.98%,载药量为0.808±0.009%,平均粒径为206.8~288.6 nm,PDI为0.162~0.295,zeta电位为30.76±3.92 mV;空白纳米胶束对SGC-7901胃癌细胞无明显抑制作用,但大黄素载药纳米胶束与大黄素悬浮液相比,对SGC-7901胃癌细胞具有更显着地抑制作用。2%(w/v)羧甲基纤维素钠/胶束溶液比率等于5/1(v/v)的处方所制备的NFM-Beads溶胀性能最好,最高可达到740%;此处方制备所得NFM-Beads较其他四个处方降解更慢(p<0.01);体外漂浮率较高,5 min可达到80%左右,8 h仍可维持在70%以上;在鸡蛋膜和小鼠胃粘膜上的黏附率均高于90%,且在鸡蛋膜和小鼠胃粘膜上所得实验数据表明两者无显着性差异(p>0.05);大黄素在人工胃液中从NFM-Beads中的释放为不规则转运机制;NFM-Beads在兔子胃中滞留时间至少8 h。结论:大黄素载药纳米胶束相对其混悬液,能增强大黄素对胃肿瘤细胞SGC-7901的生长抑制作用;NFM-Beads被成功制备,各项理化性质能满足胃部疾病治疗的需求,能显着延长药物在胃部的滞留时间。纳米胶束结合漂浮粘附微丸的新型胃部滞留载药递释系统有望成为提高药物对胃癌治疗作用的有效方法。(本文来源于《兰州大学》期刊2018-12-01）
张志荣[4]（2018）在《生物大分子药物高效递释系统研究》一文中研究指出生物大分子药物包括蛋白多肽、抗体、核酸与疫苗等,在重大疾病治疗中发挥极其重要的作用。如何最大程度保留生物大分子药物的生物活性并高效递送至靶部位、靶细胞及特定细胞器,提高生物利用度,是生物大分子药物发挥药效的关键。课题组围绕生物大分子药物结构稳定化和高效递释这一关键科学问题,以我国生物大分子药物递释系统(Biomacromolecular drug delivery systems,BDDS)多年的研究积累为基础,从药物、载体、机体叁者间的相互作用关系入手,深入研究生物大分子药物结构稳定性规律和稳定化技术,高效递释机制和技术;设计并构建不同种类的生物大分子药物的高效递释系统;开展了代表性生物大分子药物的递释系统临床前转化研究。为推进我国BDDS的研发,提升我国生物大分子创新药物研发水平奠定基础。(本文来源于《2018年第十二届中国药物制剂大会论文集》期刊2018-11-30）
蒋晨[5]（2018）在《脑部疾病靶向药物递释系统》一文中研究指出神经退行性疾病、脑血管病变等脑部重大疾病相关药物递送策略研发,远远滞后于其药物研发需求。主要原因之一是血脑屏障(BBB)严重限制脑组织与外部环境的物质交换,98%以上的小分子以及100%的大分子药物难以入脑。为了克服BBB的作用,提高脑部疾病的治疗效果,纳米技术可望增加药物的脑内递送。根据神经退行性疾病、脑部血管疾病的病理、生理特征,设计、选用跨越BBB并靶向神经病变组织的功能分子修饰功能高分子材料,构建脑靶向纳米递药系统。在研究纳米递药系统的脑组织靶向药物输运的过程及作用机制的基础上,开展多个模型药物的脑内递送效率、疗效及其作用机制的评价。(本文来源于《2018年第十二届中国药物制剂大会论文集》期刊2018-11-30）
顾景凯[6]（2018）在《纳米药物递释系统体内多形态成分的精准分析》一文中研究指出纳米给药系统(NP)给肿瘤治疗带来了突破和希望,但也面临着传统药代动力学无法解决的科学问题,导致大规模NP研究并未带来更多新药。NP的纳米尺度效应及其在体内不同环境下的差异化释放,极大地改变了药物的体内过程和生物分布。但是,基于总药物浓度的传统药代分析方法不能揭示NP在体内存在的具体形态及其复杂的释药过程,NP的药代动力学"盲区"已成为制约其药效、毒性评价以及临床应用的瓶颈。本文以PEG,PEG-PLA、DSPE-PEG等高分子辅料、Doxil脂质体为研究对象,采用新的样品处理方法,以及色谱-质谱新技术,精准分析了高分子辅料以及脂质体多形态成分的体内过程,这对于丰富和发展NP药代动力学和药物分析的基础理论与技术手段具有重要意义。(本文来源于《2018年第十二届中国药物制剂大会论文集》期刊2018-11-30）
张志文[7]（2018）在《肿瘤深部渗透纳米递释系统的研究（英文）》一文中研究指出Tumor metastasis is the leading cause of high mortality in cancer patients, which is extremely difficult to treat in clinic. The limited penetration of nanoparticles in primary tumors and metastases remains a great challenge for anti-metastasis therapy. The nanoparticles that have reached the tumor are usually trapped around the tumor vasculature, hindered by the heterogeneous environments and considerably hijacked by the tumorassociated macrophages, thereby restricting their accessibility to cancer cells to exert the therapeutic effects. To overcome this dilemma, we rationally designed nanosystems with sophisticated particle size, morphology and surface ligands to improve their penetrating ability in tumor mass. Moreover, we developed biomimetic nanocages and albumin nanocorona to enhance their penetration in primary tumor to suppress the incidence of lung metastasis. Inspired by the metastasis-homing ability of macrophages/monocytes, we provide macrophage-based strategies to enhance their targeting to lung metastasis for anti-metastasis therapy:(1) Camouflaging liposomes with macrophage membrane to afford the metastasis-homing ability;(2) Loading legumain-sensitive nanoparticles into living monocytes to enable their active targeting to lung metastatic nodules and activating the drug release upon their differentiation into macrophages at metastatic sites;(3) Engineering living macrophages with legumainsensitive melittin and cyotoxic drugs to facilitate their responsive transformation into cytotoxic nanovesicles at metastatic niche upon their arrival at metastatic niches. Therefore, the deep tumor penetrated nanosystem can be an encouraging platform to improve the anti-metastasis therapy.(本文来源于《2018年第十二届中国药物制剂大会论文集》期刊2018-11-30）
张振中[8]（2018）在《针对肿瘤微环境的刺激响应型纳米药物递释系统的设计与应用》一文中研究指出肿瘤微环境与肿瘤的发生和发展密切相关。与正常组织相比,肿瘤组织微环境呈现弱酸性、乏氧、高还原性、部分酶表达高的特征。另外,肿瘤细胞抗原/MHC的丢失、T细胞的无能性、抑制性T细胞的产生等造成了肿瘤的免疫抑制环境。将肿瘤微环境作为切入点,是一种提高癌症纳米技术诊疗方法的功效的切实可行的策略。本课题组利用对物理刺激响应的纳米材料作为药物载体,在材料表面修饰靶向分子或对物理刺激响应的元件,可用于制剂的靶向递送、智能控释,对肿瘤微环境进行特异性干预和调控,实现肿瘤诊断和多机制治疗。为打破肿瘤线粒体内Ca~(2+)稳态平衡,我们设计了以CaP掺杂的中空介孔硫化铜为基体的双重增强型Ca~(2+)纳米发生器(dual enhanced Ca~(2+)nanogenerator, DECaNG)。在近红外光照下,中空介孔硫化铜产热加速了Ca~(2+)在溶酶体(低pH)下的产生。同时,姜黄素可促进Ca~(2+)从内质网释放至胞浆中,并抑制胞浆中的Ca~(2+)被排出。最终,该DECaNG通过干预线粒体内Ca~(2+)稳态失衡和光热治疗的联合治疗提高肿瘤治疗效率。为进一步提高药物递送系统对肿瘤的渗透能力,我们设计了一种超声敏感脂质体URL/GSNO/PD在肿瘤靶部位爆破,在克服肿瘤血管内皮层与细胞外基质双重屏障,增强肿瘤部位药物富集浓度的同时,实现了抗肿瘤药物的靶向定位控释。为了克服肿瘤乏氧导致的声疗耐受问题,课题组在声敏剂中空介孔二氧化钛纳米粒内部负载了针对乏氧的细胞毒物质替拉扎明,所构建的纳米平台对肿瘤进行了"级联式"叁重打击交互综合治疗,在很大程度上增强了声疗效果。另外,由于肿瘤组织的免疫抑制环境与肿瘤细胞的免疫原性异质性导致传统的免疫治疗仍很难完全清除肿瘤。为此,我们以具有较高蛋白捕获效率及淋巴结靶向能力的Fe_3O_4纳米粒(～10 nm)作为肿瘤内源性抗原的载体,将肿瘤内源性抗原转运至淋巴结中,以激活更强的免疫效应,为实现个体化免疫治疗及加强抗肿瘤免疫治疗提供了一个简单且通用的策略。(本文来源于《2018年第十二届中国药物制剂大会论文集》期刊2018-11-30）
于海军,王当歌,杨祥良,李亚平[9]（2018）在《纳米技术在抗肿瘤药物靶向递释系统中的应用研究进展》一文中研究指出纳米载药技术已经在抗肿瘤药物递送领域受到广泛关注。纳米技术可以显着增加难溶性药物的生物利用度,改善药物释放与摄取行为,提高药物对肿瘤组织的靶向性,增加药物在肿瘤组织的分布与蓄积,降低药物对正常组织和细胞毒副作用,实现减毒增效。尽管如此,如何有效克服肿瘤生理屏障,进一步提高化疗药物的肿瘤特异性,实现肿瘤组织深度渗透和肿瘤细胞内可控释药仍然是开发抗肿瘤纳米药物亟需解决的重大挑战。从被动靶向、物理靶向、主动靶向和仿生靶向4个方面概述了纳米载药系统抗肿瘤药物在克服肿瘤屏障实现肿瘤靶向药物递送方面的研究进展。(本文来源于《科技导报》期刊2018年22期）
高小玲[10]（2018）在《重组高密度脂蛋白:用于中枢神经系统药物递送的仿生纳米递释系统》一文中研究指出血脑屏障为保持中枢神经系统内环境的相对稳定提供了重要的结构基础,但同时也极大限制了药物的入脑转运,成为脑疾病药物治疗亟需克服的关键瓶颈。报告人专注于脑部药物递送研究,围绕如何构建安全的递释系统,帮助药物有效克服BBB,并进一步精准靶向脑内作用部位等关键科学问题,基于仿生构建、靶向核心致病物质和靶向脑内特异细胞类型等技术,完成了一系列具有新颖功能的纳米递释系统的设计、构建和功能研究。代表性工作模拟脑内高密度脂蛋白,构建仿生纳米递释系统,为中枢神经系统疾病的治疗与机制研究提供了新颖的药物递释策略。在最常见的神经退行性疾病阿尔茨海默病的干预研究中,仿生纳米递释系统靶向脑内核心致病物质β淀粉样蛋白并有效介导其清除,同时靶向递送药物至脑内核心病变部位,提供了AD多靶点干预新策略。在治疗难度极大的恶性脑胶质瘤治疗中,仿生纳米递释系统通过Ras激活诱导巨胞饮独特机制实现对恶性脑胶质瘤细胞及其干细胞高效而特异的小干扰RNA药物递送,为脑胶质瘤乃至其他肿瘤的精准治疗提供新颖手段。(本文来源于《2018年中国药学大会资料汇编》期刊2018-09-18）
递释系统论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
靶向制剂可以极大地提高药物在肿瘤部位的分布,减轻药物的毒副作用,但是在病灶部位存留时间短,以及潜在的从肿瘤组织的渗漏,导致其依旧需要频繁给药,且存在引发脉管炎等风险,增加病人的痛苦。因此,如何提高靶向递释系统在肿瘤部位的驻留时间,减少给药次数成为靶向制剂的一个挑战。本课题依据前期研究基础,原创性设计阿霉素多肽结合物(Doxorubicin peptide conj ugates,DPCs),在对其自组装机制研究基础上,寻找定向调控策略,使其在体外中性环境中自组装构建形成50-100nm的纳米粒,静脉注射进入体内后,通过EPR效应浓集于肿瘤部位,在肿瘤微环境下,该纳米粒响应性地聚集组装,形成更大的微米级别的聚集体,避免渗漏,使药物驻留于肿瘤部位,形成的聚集体在肿瘤部位缓慢解组装释放出抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin,DOX),长久性地发挥杀伤肿瘤,减少给药次数。在课题组前期研究基础上,本研究首先设计具有逐级分步组装的自组装序列KIGLFRWR。并对其理化性质、自组装功能及安全性进行评价。其电荷在pH值为10.5时由正电荷翻转为负电荷,PI值约为10.5。利用芘荧光分光光度法测定其临界聚集浓度,结果显示,其临界聚集浓度为43.2 μM。对其组装形貌研究结果显示:多肽首先聚集形成50 nm左右的纳米粒,随着组装时间的延长,纳米粒进一步组装聚集形成微米级交联纤维状聚集体。对自组装多肽的体外溶血性研究结果显示,实验浓度下,多肽溶血率远低于5%,具有良好的安全性。接下来,本文以酸酐为连接键将模型药物阿霉素与多肽偶联,制备多肽药物结合物DPCs,系统表征其最佳吸收波长、临界聚集浓度等理化性质。对其随时间变化,形貌变化的过程进行系统研究,考察自组装体系中的组装作用力与组装形貌的关系,并利用各种阻断剂以及全波长扫描图谱进行研究,结果显示氢键、π-π作用是组装的主要驱动力,DPCs分子间的静电斥力过强时能够抑制DPCs分子的进一步自组装,因为溶液的pH会影响DPCs分子的质子化程度,从而影响分子间的静电斥力大小,因此DPCs分子的组装只能在适宜的pH体系下,实验结果显示在pH 5-8范围内,DPCs分子具有良好的组装能力。本论文第四章,在对DPCs自组装形貌和作用力的研究基础上,成功设计了一种酸响应性功能性材料(Functional polylysine grafts,FPG),FPG作为酸响应性的壳分子,能够通过静电作用力阻断阿霉素多肽结合物纳米粒(Doxorubicin peptide conj ugate Nano particles,DPC-NPs)间的组装作用力实现调控其自组装形貌的目的。我们首先设计了FPG的合成路线,通过MALDI-TOF确证其分子量,并对其溶血安全性、酸响应性等功能进行初步评价,接下来研究利用FPG调控DPC-NPs自组作用力与形貌的关系,成功构建出能够在体外自组装形成稳定胶束结构的功能性阿霉素多肽结合物纳米粒(Functional doxorubicin peptide conj ugate nano particles,FDPC-NPs),粒径大小50-100 nm,在体外,FDPC-NPs具有良好的安全性、稳定性,在模拟肿瘤弱酸性条件下FPG能够响应性地发生电荷翻转,在静电力作用下构成FDPC-NPs的FPG壳分子与DPC-NPs核结构发生分离,分离后的DPC-NPs进一步自组装聚集形成更大的纤维状聚集体DPC-NFs。通过体外释放实验证明,所构建的FDPC-NPs具有良好的酸响应性缓释功能。此外,体外细胞药效实验表明,FDPC-NPs具有与原药相当的抗肿瘤活性,为体内发挥抗肿瘤药效提供研究基础。最后,我们以DOX溶液为参比制剂,考察FDPC-NPs在肿瘤、肝脏、心脏、肾脏、脾脏、肺及脑中的分布情况,从而评价FDPC-NPs的肿瘤靶向性和长效驻留释药的功能。结果表明,尾静脉注射FDPC-NPs后能够显着增强DOX在肿瘤组织中的富集,计算FDPC-NPs组的相对摄取率比DOX组增加30倍,显着提高药物对肿瘤组织的靶向性。此外,在心、肾中的分布也较DOX组有所降低,有利于降低DOX的心肾毒性。综上,本课题原创性地设计自组装多肽KIGLFRWR,通过化学载药的方式构建出具有组装功能的DPCs分子,研究DPCs组装作用力与形貌的关系,设计出具有肿瘤微环境酸响应性的功能性材料FPG,通过分子间静电力实现对DPC-NPs间π-π堆积作用的阻断,构建出能够在体外稳定的FDPC-NPs,在肿瘤弱酸性条件下能够发挥长滞留和响应性释药的作用。在H22-肝癌小鼠模型上不仅能够提高药物的肿瘤靶向性,还能够延长DOX在肿瘤组织的持续时间。为通过设计自组装多肽药物结合物分子并调控其组装形貌构建长效抗肿瘤递释系统治疗肝癌提供有益的借鉴。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
递释系统论文参考文献
[1].朱运.壳聚糖嫁接物药物递释系统增强瘤内渗透的肿瘤治疗及机制研究[D].浙江大学.2019
[2].徐柳.阿霉素多肽结合物长效递释系统的研究[D].南京中医药大学.2019
[3].陈娜娜.一种新型胃滞留载药递释系统的构建及评价[D].兰州大学.2018
[4].张志荣.生物大分子药物高效递释系统研究[C].2018年第十二届中国药物制剂大会论文集.2018
[5].蒋晨.脑部疾病靶向药物递释系统[C].2018年第十二届中国药物制剂大会论文集.2018
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