摘要：巨噬细胞游走抑制因子(MIF)，是一种由活化的T 淋巴细胞分泌的可抑制巨噬细胞/单核细胞移动的细胞因子，在炎症和自身免疫疾病的发病机制中起着重要作用。MIF 与心血管疾病（冠心病、高血压及心力衰竭等）的发生发展及预后存在显著相关性，可作为心血管疾病新的生物标志物。目前，MIF 与心血管疾病的相关性研究仍处在基础研究阶段，缺乏临床大样本研究。本文重点介绍MIF 在心血管疾病方面的相关性研究。
关键词：巨噬细胞游走抑制因子；心血管疾病；发病机制
1 MIF 的概述
1.1 MIF的来源
MIF 是1966 年发现的与炎性疾病相关的因子，最初认为可抑制巨噬细胞的游走而被命名[1]。后续的研究发现MIF 具有广泛的促炎活性。目前研究发现能产生MIF 的细胞包括：T 细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B 细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞就及上皮细胞等[2]，另外骨骼肌细胞、心肌细胞及脂肪细胞也可表达MIF[3]。MIF 储存于多个细胞中，在受到各种刺激时释放，如在应激时，MIF 可由垂体前叶细胞释放并随着促肾上腺皮质激素一起分泌，而且呈时间依赖性增加[4]。
第二，在实践教学过程中，教师应当对教学内容进行有效梳理，找出教学重难点，对教学内容进行适当的过渡和引导。在实际教学过程中，教师应当将一首曲子进行拆分，以小节作为节点进行细节教学，同时教师应当对演奏动作和技巧进行示范讲解，使得学生的视觉和听觉能够有效地统一，反复练习直到掌握其精髓。
1.2 MIF的结构
MIF 有其独特的结构，近年来发现在炎症、免疫性疾病、肿瘤、神经系统疾病等的发生发展中发挥重要调节作用。MIF 是一个非常保守的基因，随着蛋白质的DNA 序列的阐明，进而对MIF 的结构有了深入研究。小鼠和人的MIF 基因有高度同源性，两者基因的片段长度都小于1kb[4]，人类的MIF 基因仅位于22 号染色体的一个位点，而在小鼠基因组中，仅位于10 号染色体上的一个位点。人的MIF 基因为单拷贝基因，mRNA 长度约为0.8 kb，包括3段外显子和2 段内含子，外显子长度分别为66 bp、172 bp 和107 bp，内含子为9 4bp 和188 bp。MIF 蛋白是由115 个氨基酸构成的同源三聚体结构，每个单体由两个反向平行的α 螺旋和6 个β片层组成。
1.3 MIF的生物学功能
MIF 具有广泛的抗炎作用，目前发现与类风湿性关节炎、糖尿病、哮喘、败血症、动脉粥样硬化性疾病、癌症及其他心血管类疾病等多种急慢性疾病的发病有很大的关系[5]。研究发现，MIF可抑制糖皮质激素的生理效应，具有负反馈调节糖皮质激素的作用[6]；可调节胰岛素的释放以及糖代谢，比如当人体血糖过高时，MIF 的释放增加，从而促进胰岛素的分泌增加，而且MIF 可促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用[7,8]；MIF 具有强大的免疫调节功能，MIF 可促进巨噬细胞在炎症局部浸润及激活，进而分泌肿瘤坏死因子α、干扰素γ 及白细胞介素等细胞因子，并使巨噬细胞释放一氧化氮（NO）增加和磷脂酶A2 表达增强，从而产生促炎作用[9]。除了上述生物学作用，MIF 还具有其他功能，有报道提出MIF 可能参与肿瘤的发展及转移，其次，MIF 可能参与组织的损伤修复，有研究发现，小鼠的损伤皮肤在愈合时，MIF 的表达升高。
2 MIF 与心血管疾病
2.1 MIF与冠心病
众所周知，炎症参与了冠心病的发病机制，无论是稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛及急性心肌梗死，其共同基础就是有冠状动脉粥样硬化斑块形成引起管腔狭窄或闭塞。而动脉粥样硬化的形成是具有免疫活性的单核细胞侵入到动脉壁的慢性炎症性疾病，细胞免疫和体液免疫在动脉硬化狭窄的发生和进展中扮演重要的作用。越来越多的研究发现，MIF 与动脉粥样硬化斑块的形成有着密切的关系。Takahashi 等[10]研究发现，在人的动脉粥样硬化斑块标本上有MIF 的表达。有研究发现，MIF 发挥类似趋化因子样的作用，在动脉粥样硬化斑块形成过程中增加了巨噬细胞的组织浸润[11]，募集T 淋巴细胞和单核细胞促进巨噬细胞向泡沫细胞的转变。同时，MIF 被认为通过基质金属蛋白酶等导致稳定的斑块向不稳定的斑块进展 [12]，因而动脉壁上MIF 的表达增加可能会增加斑块不稳定和破裂。
中央政府依靠全局性的政策调整社会结构关系，但长远与全局利益可能并不是地方政府利益的必然组成部分。前文中，分析了作为长远利益代表的中央政府可能会出现主体性缺失的情况。因此保障中央政府既不缺位也不越位，维护长远和全局利益，需充分发挥其监管职能。中央政府在城市更新中应对城市政府的规划方案、实施过程等方面进行全面的监管，以防止地方利益危害国家整体利益的行为发生。
MIF 从各个途径参与动脉粥样硬化的形成，目前研究已知的机制有以下：①促进巨噬细胞聚集、黏附，诱导的巨噬细胞分泌炎症介质可增强动脉粥样硬化斑块的炎症反应，并在炎症部位大量表达[19，20]；②MIF 促进巨噬细胞、平滑肌细胞等吞噬低密度脂蛋白，生成泡沫细胞，而这是动脉粥样硬化形成的最早源头[20]；③MIF 作为促炎性因子，促进炎性因子的表达，如肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶（MMPs）等，而MMPs 会降解细胞外基质，导致斑块不稳定、破裂及血管内皮下胶原暴露，进一步导致血小板激活、血栓形成等一系列病理生理机制[21]；④MIF 可以诱导细胞间黏附分子-1、血管间黏附分子-1 等的表达；其次，还可以和它分布在单核细胞和T 细胞表面的趋化因子受体（CXCR2 和CXCR4）相结合，发挥趋化作用[22]，而CXCR4 与平滑肌祖细胞的内膜增生相关[23]，因子可能与血管平滑肌的增殖相关，可能导致血管再狭窄；另外还有一些机制，MIF 可促进纤维化，可能与缺血再灌注损伤等相关。
2.2 MIF与心力衰竭
高血压的发生机制复杂，交感神经系统激活、内皮功能障碍、血管紧张素Ⅱ或醛固酮合成增加、遗传易感性、氧化应激、血管张力改变、靶器官损伤等各种因素相互影响，均可使血压升高[29]。许多研究发现炎症与高血压关系密切，炎症反应可导致处于稳态的血管微环境失调，从而导致血管损伤产生大量的单核-巨噬细胞浸润及一些黏附因子分泌明显增加，从而引起内皮功能障碍和血管壁结构和功能改变，进一步导致血管功能异常[30]。目前对于MIF 与高血压的研究尚处于基础阶段。Boda Zhou 等[31]的研究纳入了39 名高血压- 高脂血症患者和20 名健康受试者测定血浆MIF，结果显示，高血压-高脂血症组血浆MIF 显著升高，说明MIF 与高血压-高脂血症具有相关性，该研究还证实MIF 在高血压-高脂血症患者中升高与内皮功能受损相关。一项临床研究[32]发现妊娠高血压患者的血清MIF 水平与疾病的严重程度呈正相关，并且说明妊娠高血压内皮损伤的严重程度与血清MIF 的含量呈相关性。另外一项基础研究发现，自发性高血压大鼠主动脉血管壁上的MIF 表达增加，且随着血压升高，表达增强[33]。
“每一个阶级，甚至每一个行业，都各有各的道德。”科学工作者在工作中时刻提醒自己遵守科学规范，就是维护了科学界的道德，杜绝科学越轨行为不仅仅是科学界的责任，也是全社会的责任，防治科学越轨也是对科学工作者的保护，保护每一位科学家的研究成果，促进激励科学家在自己的科学工作中求真，求实，做到真正为科学献身。
目前研究还发现循环中的MIF 可以反映冠心病的严重性[13-15]。一项研究[16]通过观察糖耐量异常合并稳定型心绞痛与单纯2 型糖尿病患者的血浆MIF 和长期随访预后的关系，发现合并糖耐量异常患者急性或恶性心血管事件发生率明显增加，推测MIF与稳定型心绞痛具有相关性。而不稳定型心绞痛和急性心肌梗死（合称急性冠脉综合征）有着共同的病理机制，即冠状动脉内的不稳定斑块破裂，冠脉内血栓形成导致心肌急剧缺血或者坏死。MIF 是炎性因子，也是促进动脉粥样硬化斑块形成的细胞因子，研究[12]发现其在不稳定的斑块中表达增加。Yuksel 及其同事的研究[17]发现血浆MIF 与急性心肌梗死显著相关，该研究对比了急性心肌梗死患者和非冠心病患者（对照组）血浆MIF 的水平，发现急性心肌梗死患者组较对照组明显升高，但是急性ST 段抬高型心肌梗死和急性非ST 段抬高型心肌梗死并没有显著差异性。曾有文献报道，急性心肌梗死患者在出现症状6 小时后可在血浆中检测到MIF 水平升高。并且一项对急性心肌梗死和稳定型心绞痛的血浆MIF 进行检测对比的研究，进一步检测了急性心肌梗死患者梗死心肌的面积大小，发现心肌梗死后血浆中MIF 的水平与梗死心肌的面积大小相关[18]。
2.3 MIF与高血压
心力衰竭包括左心室射血分数降低的心衰、射血分数保留及中间值的左心室射血分数的心衰。心衰的病理生理机制很复杂，心肌本身的病变或损伤、全身炎症反应、其他器官衰竭（如慢性肾病导致心肾综合征）或肺动脉高压都起着重要作用。MIF 与心力衰竭的研究较少。Luedike[24]等的研究纳入了62 名射血分数保留的心衰患者，随访180 天并评估血浆中MIF 的水平，该研究发现MIF 与射血分数保留心衰患者的心衰症状相关，血浆MIF 水平较高的患者心功能可能更差，还发现高水平的MIF 与心衰患者180天后死亡或住院的终点密切相关。因此可以推测MIF 与心力衰竭具有相关性。另外一项研究[25]评估了249 名心力衰竭患者血浆MIF 水平，发现血浆MIF 水平与心力衰竭症状相关、与肺动脉压力、与心力衰竭患者180 天后的全因死亡率相关。
MIF 储存于多种细胞中，由不同的刺激介导释放，如氧化应激、缺血、再灌注及缺氧等。缺氧不仅刺激MIF 分泌，而且影响MIF 的表达。MIF 在心力衰竭的机制可能有：①MIF 是一种氧化还原调节心肌酶，氧化应激会刺激MIF 的分泌，可以推测其参与了急性冠脉综合征后心功能不全的病理生理机制[26]；②MIF 基因表达受其转录因子即缺氧诱导因（HIF-1α）的诱导，HIF-1α 是一种氧敏感转录因子，被认为是缺血和缺氧信号的主要转换因子，并且能使生物适应缺氧，研究发现缺血性心肌病患者血浆MIF 水平与HIF-1α 水平相关[26]；③MIF 会诱导巨噬细胞分泌TNF-α, 并与TNF-α 联合使巨噬细胞产生NO[9]，而TNF-α 在心力衰竭的病理生理机制之一通过调节NO 的代谢，减弱心肌收缩力[27]，MIF 可诱导产生NO,因而推测MIF 可能通过减弱心肌收缩力参与心衰的发病机制；④心力衰竭与炎症相关[28]，MIF 作为一种与炎症相关的因子，其诱导产生的大量炎性因子可能参与并加重心力衰竭。
MIF 可能导致高血压的机制有：①MIF 与内皮功能受损相关，可能的机制是：MIF 血浆中高表达可刺激细胞间黏附分子（ICAM-1）和血管细胞黏附分子（VCAM-1）的表达以及单核细胞的黏附，从而引起内皮功能障碍[31]；②MIF 会诱导巨噬细胞分泌TNF-α[9]，TNF-α 直接破坏血管内皮细胞的完整性，导致内皮功能障碍[34]，MIF 也诱导炎症部位大量炎症因子聚集，进一步加重内皮损伤；③研究表明，MIF 与高血压之间具有相关性，高血压是动脉粥样硬化的重要危险因素，故MIF 可能通过高血压参与了动脉粥样硬化性疾病的病理生理机制。
3 MIF 与其他疾病
一些研究[35-37]发现，MIF 可能与肿瘤的发病率有相关性，如皮肤癌、脑癌、肝癌等。研究还发现，MIF 除了致病性以外，MIF作为调节炎症反应的因子，在一些疾病状态下，可能通过快速促炎症反应对机体起到一定的保护作用[38]。
如今，光环集中加身，他并不讳言谈及大家加诸于他的期待。他说起一次跟著名作家冯唐聊天，“他说你是有机会做到更高的人，不是每个人都有这个机会，所以你现在没有退路。冯老师说，你现在已经不能往回看了，无论有什么声音你都得往前边冲，你不能往回看。”但他也有纠结的地方，比如说是不是还要继续攻读MW这件事。“我不是个野心很强的人，所以有些事我也在纠结。”
4 小结及展望
综上所述，MIF 是一个与炎症性疾病、自身免疫疾病及其他疾病密切相关的炎性因子，在冠心病、心力衰竭、高血压等心血管疾病及其他疾病中发挥重要作用。随着研究的深入，有望能进一步阐明MIF 在心血管疾病发生过发展过程中的作用，为临床预防和治疗心血管疾病提供新思路。
参考文献
[1]J R, David.Delayed hypersensitivity in vitro: its mediation by cellfree substances formed by lymphoid cell-antigen interaction[J]Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,1966,56(1):72-7.
[2]Trivedi-Parmar Vinay C, Jorgensen William LAdvances and Insights for Smal Мolecule Inhibition of Мacrophage Мigration Inhibitory Factor[J]. J Мed Chem,2018,61(18):8104-8119.
[3]Toso C, Emamaullee J A, Мerani S, et al. The role of macrophage migration inhibitory factor on glucose metabolism and diabetes[J]. Diabetologia 2008,51(11):1937-46.
[4]张存,季祥武.巨噬细胞移动抑制因子的研究进展[J].中国循证心血管医学杂志,2014,6(06):778-780.
[5]Schindler Lisa, Dickerhof Nina, Hampton Мark B, et al. Post-translationa regulation of macrophage migration inhibitory factor: Basis for functiona fine-tuning[J].Redox Biol,2017,15:135-142.
[6]Flaster Harry, Bernhagen Jürgen, Calandra Thierry, et al. The macrophage migration inhibitory factor-glucocorticoid dyad: regulation of inflammation and immunity[J].Мol Endocrinol,2007,21(6):1267-80.
[7]Мiller Edward J, Li Ji, Leng Lin, et al. Мacrophage migration inhibitory factor stimulates AМP-activated protein kinase in the ischaemic heart[J]Nature,2008,451(7178):578-82.
[8]Atsumi Toshiya, Cho You-Ree, Leng Lin, et al. The proinflammatory cytokine macrophage migration inhibitory factor regulates glucose metabolism during systemic inflammation[J]. J Immunol, 2007,179(8):5399-406.
[9]Aeberli D, Leech М, Мorand E FМacrophage migration inhibitory factor and glucocorticoid sensitivity[J]. Rheumatology (Oxford), 2006,45(8):937-43.
[10]Takahashi М, Nishihira J, Takahashi Y, et al. De Novo expression of macrophage migration inhibitory factor in atherogenesis[J]. Circ Res,2001,88(4):E31.
[11]Bernhagen Jürgen, Krohn Regina, Lue Hongqi, et al. МIF is a noncognate ligand of CXC chemokine receptors in inflammatory and atherogenic cel recruitment[J]. Nat Мed,2007,13(5):587-96.
[12]Zernecke Alma, Bernhagen Jürgen, Weber Christian. Мacrophage migration inhibitory factor in cardiovascular disease[J]. Circulation, 2008,117(12):1594-602.
[13]Ayoub Sally, Hickey Мichael J, Мorand Eric. FМechanisms of disease macrophage migration inhibitory factor in SLE, RA and atherosclerosis[J]Nat Clin Pract Rheumatol,2008,4(2):98-105.
[14]Herder Christian, Illig Thomas, Baumert Jens, et al. Мacrophage migration inhibitory factor (МIF) and risk for coronary heart disease: results from the МONICA/KORA Augsburg case-cohort study, 1984-2002[J]. Atheroscleros is,2008,200(2):380-8.
[15]Boekholdt S Мatthijs, Peters Ron J G, Day Nicholas E, et al. Мacrophage migration inhibitory factor and the risk of myocardial infarction or death due to coronary artery disease in adults without prior myocardial infarction or stroke: the EPIC-Norfolk Prospective Population study[J]. Am J Мed,2004,117(6):390-7.
[16]Мakino Aritaka, Nakamura Takamitsu, Hirano Мitsumasa, et al. High plasma levels of macrophage migration inhibitory factor are associated with adverse long-term outcome in patients with stable coronary artery disease and impaired glucose tolerance or type 2 diabetes mellitus[J]. Atherosclerosis 2010.213(2):573-8.
[17]Yüksel Arif, Bilgir Ferda, Bilgir Oktay, et al. Increased circulating macrophage migration inhibitory factor levels are associated with coronary artery disease[J]. Clinics (Sao Paulo),2015,70(3):169-72.
[18]Chan William, White David A, Wang Xin-Yu, et al. Мacrophage Мigration Inhibitory Factor for the Early Prediction of Infarct Size[J]. J Am Heart Assoc,2013,2(5):e000226.
[19]Papaspyridonos Мarianna, МcNeill Eileen, de Bono Joe P, et al. Galectin-3 is an amplifier of inflammation in atherosclerotic plaque progression through macrophage activation and monocyte chemoattraction[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008,28(3):433-40.
[20]Мüller Iris I, Мüller Karin A L, Schönleber Heiko, et al. Мacrophage migration inhibitory factor is enhanced in acute coronary syndromes and is associated with the inflammatory response[J].PLoS One,2012,7(6):e38376.
[21]Ferreira Liliana, Teixeira-de-Lemos Edite, Pinto Filipa, et al. Effects of sitagliptin treatment on dysmetabolism, inflammation, and oxidative stress in an animal model of type 2 diabetes (ZDF rat) [J]. Мediators Inflamm,2010,2010:592760.
[22]Rajasekaran Deepa, Gröning Sabine, Schmitz Corinna, et al. Мacrophage Мigration Inhibitory Factor-CXCR4 Receptor Interactions: EVIDENCE FOR PARTIAL ALLOSTERIC AGONISМ IN COМPARISON WITH CXCL12 CHEМOKINE[J]. J Biol Chem,2016,291(30):15881-95.
[23]Chatterjee Мadhumita, Rath Dominik, Gawaz МeinradRole of chemokine receptors CXCR4 and CXCR7 for platelet function[J]. Biochem Soc Trans,2015,43(4):720-6.
[24]Luedike Peter, Alatzides Georgios, Papathanasiou Мaria, et al. Predictive potential of macrophage migration inhibitory factor (МIF) in patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) [J]. Eur J Мed Res,2018,23(1):22.
[25]Luedike Peter, Alatzides Georgios, Papathanasiou Мaria, et al. Circulating macrophage migration inhibitory factor (МIF) in patients with heart failure[J]. Cytokine,2018,110:104-109.
[26]Pohl Julia, Hendgen-Cotta Ulrike B, Stock Pia, et al. Мyocardial Expression of Мacrophage Мigration Inhibitory Factor in Patients with Heart Failure[J].J Clin Мed,2017,6(10).
[27]刘媛,余细勇,林秋雄,等.充血性心力衰竭患者巨噬细胞移动抑制因子与心功能的相关性[J].第一军医大学学报,2003(11):1169-1170.
[28]Huang Cheng-Chen, Мonte Aaron, Cook James М, et al. Zebrafish heart failure models for the evaluation of chemical probes and drugs[J]. Assay Drug Dev Technol,2013,11(9-10):561-72.
[29]Мancia Giuseppe .Introduction to a compendium on hypertension[J]. Circ Res,2015,116(6):923-4.
[30]Turlejski Tymoteusz, Humoud Ibrahim, Desai Roshni, et al.Immunohistochemical evidence of tissue hypoxia and astrogliosis in the rostral ventrolateral medulla of spontaneously hypertensive rats[J]. Brain Res,2016.
[31]Zhou Boda, Ren Chuan, Zu Lingyun, et al. Elevated plasma migration inhibitory factor in hypertension-hyperlipidemia patients correlates with impaired endothelial function[J]. Мedicine (Baltimore),2016,95(43):e5207.
[32]王晓岩,黄友敏,周永勤,等.妊娠高血压疾病患者МIF 和HМGB1的含量变化[J].中华全科医学,2011,9(06):870-871+950.
[33]李军,章玲,梁新剑,等.巨噬细胞移动抑制因子在自发性高血压大鼠主动脉血管壁上的表达[J].广西医科大学学报,2009,26(03):408-410.
[34]李晓霞,韩阳.炎症细胞因子与高血压[J].高血压杂志,2006(06):426-428.
[35]Nobre Camila Cristina Guimarães, de Araújo Josélio Мaria Galvão,Fernandes Thales Allyrio Araújo de Мedeiros, et al. Мacrophage Мigration Inhibitory Factor (МIF): Biological Activities and Relation with Cancer[J].Pathol Oncol Res,2016.
[36]Funamizu Naotake, Hu Chaoxin, Lacy Curtis, et al. Мacrophage migration inhibitory factor induces epithelial to mesenchymal transition, enhances tumor aggressiveness and predicts clinical outcome in resected pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Int J Cancer,2012.
[37]Babu Spoorthy N, Chet al Gaurav, Kumar SudhirМacrophage migration inhibitory factor: a potential marker for cancer diagnosis and therapy[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(5):1737-44.
[38]Calandra Thierry, Roger ThierryМacrophage migration inhibitory factor: a regulator of innate immunity[J]. Nat Rev Immunol,2003,3(10):791-800.
Study on Macrophage Migration Inhibitors and Cardiovascular Disease
MA Min-zhi1, LIN Yang1, LIU Ying1, JIANG Xin2＊
（1.Xi'an Medical College, Xi'an Shaanxi；2.Department of Cardiovascular Medicine, Shaanxi Provincial People's Hospital, Xi'an Shaanxi)
ABSTRACT: Macrophage migration inhibitor (MIF), a cytokine secreted by activated T lymphocytes that inhibits macrophage/monocyte migration, plays an important role in the pathogenesis of inflammation and autoimmune diseases.MIF is significantly correlated with the occurrence, development and prognosis of cardiovascular diseases (coronary heart disease, hypertension and heart failure, etc.), and can be used as a new biomarker of cardiovascular diseases. At present,the research on the correlation between MIF and cardiovascular disease is still in the basic research stage, and there is a lack of large clinical sample research. This paper focuses on the correlation study of MIF in cardiovascular diseases.
KEY WORDS: Macrophage migration inhibitory factor； Cardiovascular disease； The pathogenesis of
中图分类号：R714.252
文献标识码：A
DOI:10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.86.025
本文引用格式：马敏芝,刘洋,刘颖,等.巨噬细胞游走抑制因子与心血管疾病的研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(86):62-64.
作者简介：通讯作者＊：姜馨。
标签：因子论文; 高血压论文; 细胞论文; 炎症论文; 心力衰竭论文; 医药论文; 卫生论文; 内科学论文; 心脏论文; 血管（循环系）疾病论文; 《世界最新医学信息文摘》2019年第86期论文; 西安医学院论文; 陕西省人民医院心血管内科论文;