导读:本文包含了临床前毒代动力学论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:动力学,毒性,血浆,臭椿,质子,比格,抑制剂。
临床前毒代动力学论文文献综述
唐朔文,刘明耀,王昕[1]（2019）在《臭椿酮临床前小鼠毒理和毒代动力学研究》一文中研究指出目的:中药单体臭椿酮具有多种药理活性,如抗疟疾、抗病毒、抗肿瘤等。本实验室先前的研究发现臭椿酮靶向p23可治疗去势抵抗性前列腺癌,并且具有良好的类药性质。本论文应用昆明小鼠对臭椿酮进行了临床前毒理学研究。方法:本实验开展了臭椿酮急性、亚急性毒性实验和单次剂量下毒代动力学以及组织分布研究。血液及各组织中臭椿酮的含量经LC-MS/MS分析检测。数据采用单因素方差分析检验方法评价对照组与实验组的统计学差异,毒代动力学相关参数基于非房式模型进行分析计算。结果:急性毒性实验结果显示,小鼠口服臭椿酮的半数致死剂量(LD_(50))为27.3 mg/kg,死亡小鼠的肝脏和胃肠道均出现了明显的病理损伤。在亚急性毒性实验中,分别以2.5 mg/kg、5mg/kg、10 mg/kg剂量臭椿酮对小鼠连续灌胃28天,并设置最高剂量下的卫星组,用于观察停药15天后小鼠毒性的恢复情况。结果表明,高剂量组中雄性小鼠体重明显下降且发生个体死亡;而雌性小鼠体重升高,仅个别小鼠出现明显的毒副作用。血清生化与病理切片分析结果显示,高剂量组雄性和雌性小鼠均出现了脂肪肝、免疫功能亢进、肠胃粘膜受损和生殖系统衰退的毒性反应。血液学分析显示,10mg/kg臭椿酮对小鼠的血液系统具有毒性作用,血液中的RBC、HGB、HCT以及MCHC水平显着性上升,同时RDW-CV和PLT水平明显下降。停药恢复15天后,臭椿酮的生殖毒性仍然存在,其余毒性反应则基本消失。为了进一步确定臭椿酮的毒性与体内暴露量之间的关系,我们测定了小鼠单次口服15 mg/kg臭椿酮后血浆和七种组织中的药物浓度。毒代动力学结果显示,臭椿酮可以快速广泛分布于小鼠体内的组织中,主要集中在胃部,其次为小肠和肾脏,且浓度远高于血浆中浓度。结论:综上所述,本论文首次对小鼠口服臭椿酮的一般毒理和毒代动力学进行了评价分析,实验结果揭示了臭椿酮的毒理机制,为后续研发尤其是安全性评价提供了支持。(本文来源于《中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛论文集》期刊2019-05-17）
蒋婀娜[2]（2018）在《YXCK的临床前毒理学和毒代动力学研究》一文中研究指出YXCK是兰索拉唑右旋对映异构体的注射用制剂,为质子泵抑制剂。本研究通过啮齿类动物单次给药和重复给药毒性试验及毒代动力学试验,观察YXCK可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系及可逆性;判断毒性靶器官或靶组织;并研究其毒代动力学特征,了解毒性研究中暴露剂量与毒理学结果之间的关系;为药物研发与临床使用提供必要参考。本研究包括两部分试验,ICR小鼠单次静脉注射给予YXCK毒性试验及SD大鼠连续28天静脉注射给予YXCK毒性试验及毒代动力学研究。ICR小鼠单次静脉注射给予YXCK毒性试验,共设5组,溶媒对照组给予氯化钠注射液,受试物YXCK按75、100、150 mg/kg/天的剂量给药,对照药品组给予注射用兰索拉唑(150 mg/kg/天),尾静脉推注给药,给药1次,药后连续观察14天。研究结果表明,在本试验条件下,YXCK75、100、150 mg/kg剂量组动物,药后30 min内观察开始出现毒性症状,主要表现为步态不稳、俯卧、翻正反射消失,给药后4 h基本恢复;YXCK150 mg/kg剂量组和注射用兰索拉唑组给药后30 min内部分动物死亡;恢复期内注射部位出现水肿、焦痂,刺激性的严重程度与供试品浓度相关。YXCK单次尾静脉推注给予ICR小鼠,最大耐受剂量(MTD)为100 mg/kg;与150 mg/kg注射用兰索拉唑的单次给药毒性进行比较,未见YXCK对小鼠的毒性反应增加。SD大鼠连续28天静脉注射给予YXCK毒性试验及毒代动力学研究,毒性试验组及毒代卫星组均分5组,给予相同剂量的受试物,对照组给予氯化钠注射液,受试物YXCK按5、15、45 mg/kg/天的剂量给药,对照药品组给予注射用兰索拉唑(45 mg/kg/天),尾静脉缓慢推注给药,每天给药1次,连续给药28天,停药后恢复性观察28天。给药期结束和恢复期结束毒性试验组每组分别取20、10只大鼠(雌雄各半)进行血液学指标、凝血指标、血清生化学指标和尿液分析检查,安乐死后进行大体解剖观察、脏器称重及组织病理学检查。各毒代试验组大鼠分别于首次、末次给药前及给药后不同时间点采集血样进行毒代检测并进行毒代参数分析。毒性试验结果显示:45 mg/kg YXCK剂量组大鼠给药后即刻自主活动减少、流涎;随着给药期延长,部分大鼠鼻部和/或眼部出现分泌物(红色);45 mg/kg注射用兰索拉唑组大鼠给药后即刻自主活动减少、流涎;15、45 mg/kg YXCK剂量组及注射用兰索拉唑组部分大鼠尾部出现刺激性。5 mg/kg组动物未见毒性反应。YXCK 5~45 mg/kg剂量组及注射用兰索拉唑组大鼠给药28天后,体重、摄食量、血液学、凝血、血清生化和尿液分析等指标,均未见与供试品相关的毒性反应。YXCK 15、45 mg/kg剂量组及注射用兰索拉唑组大鼠28天给药期结束可见胸腺重量及系数降低,组织病理学检查发现45 mg/kg YXCK剂量组及注射用兰索拉唑组动物的胸腺皮质萎缩(皮质淋巴细胞减少),但恢复期末均得到良好恢复。毒代动力学研究结果显示:YXCK 5~45 mg/kg剂量下,YXCK暴露量随剂量基本呈比例增加,大鼠连续给药28天,药物无蓄积,雌雄大鼠暴露量之间无性别差异。注射用兰索拉唑雌性大鼠体内的暴露量高于雄性大鼠。以右兰索拉唑计,YXCK首末次给药大鼠的暴露量基本上是注射用兰索拉唑组的2倍。SD大鼠连续28天静脉注射给予5、15、45 mg/kg的YXCK,其毒性靶器官为胸腺;与注射用兰索拉唑的毒性比较,在右兰索拉唑近2倍暴露量的情况下,未见毒性增加;YXCK对大鼠的最大耐受剂量(MTD)为45 mg/kg,最大未观察到作用剂量(NOEL)为5 mg/kg。(本文来源于《山东农业大学》期刊2018-09-27）
顾利强,陈灵芳,徐晓珍,辛艳飞,郑高利[3]（2018）在《临床前药物安全性评价研究中的毒代动力学》一文中研究指出1毒代动力学的历史和含义临床前药物安全性评价研究中的毒代动力学(Toxicokinetics,TK)研究受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险,是非临床毒性试验的重要研究内容之一[1]。药物TK是一门较新的学科,人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)首次提出TK研究的指导原则(ICH,S3,a、b部分)[2-4]。国内药物TK(本文来源于《毒理学杂志》期刊2018年04期）
彭怡[4]（2018）在《百草枯动物体内毒代动力学研究及临床血浆浓度监测》一文中研究指出第一部分百草枯浓度测定方法学建立及大鼠毒代动力学研究目的:建立高效液相色谱法测定大鼠血浆中百草枯的浓度,并对百草枯在大鼠体内的毒代动力学过程进行研究。方法:血浆样品处理采用8%高氯酸溶液(V/V)沉淀蛋白质,高效液相色谱法进样测定。色谱条件:Diamonsil C18色谱柱(250 mm×4.6mm,5μm);流动相:0.1 mol·L-1磷酸二氢钾缓冲溶液(含80 mmol·L-1庚烷磺酸钠,磷酸调p H=3.0)-乙腈(80:20,V/V);流速:1.0 m L·min-1;柱温:25℃;检测波长:258 nm。对该检测方法的专属性、线性、回收率、精密度及样品稳定性进行考察。35 mg·kg-1百草枯水溶液灌胃给予大鼠后于不同时间点采血,经处理后测定,计算血浆百草枯浓度。采用DAS2.1.1软件对大鼠血浆百草枯浓度进行拟合处理,得毒代动力学参数。结果:所建立高效液相色谱法在0.05~5μg·m L-1浓度范围内线性关系良好(r=0.9999),大鼠血浆中内源性杂质不干扰百草枯的测定,绝对回收率为96.3%~99.2%,相对回收率为96.1%~102.3%;日内及日间精密度RSD值均小于15%。主要毒代动力学参数:AUC0-24为(16.65±7.22)μg·m L-1·h;AUC0-∞为(17.04±7.59)μg·m L-1·h;t1/2为(3.90±1.85)h;CL为(2.40±0.89)L·h-1·kg-1;V为(13.88±10.45)L·kg-1;Cmax为(3.39±1.10)μg·m L-1;Tmax为(0.99±0.57)h。结论:本研究建立的高效液相色谱法操作简便、灵敏度高、重现性好,可用于大鼠血浆中百草枯浓度的检测。毒代动力学研究显示,百草枯经口服进入大鼠体内,吸收迅速,但清除较慢,易在体内蓄积。第二部分百草枯染毒大鼠的组织分布及病理改变目的:建立高效液相色谱法测定大鼠组织中百草枯的分布浓度,并观察染毒后大鼠各组织的病理改变情况。方法:组织样品处理采用6%高氯酸溶液(V/V)沉淀蛋白质,高效液相色谱法进样测定。色谱条件:Diamonsil C18色谱柱(250 mm×4.6mm,5μm);流动相:0.1 mol·L-1磷酸二氢钾缓冲溶液(含80 mmol·L-1庚烷磺酸钠,磷酸调p H=3.0)-乙腈(82:18,V/V);流速:1.0 m L·min-1;柱温:25℃;检测波长:258 nm。对该检测方法的专属性、线性、回收率、精密度及样品稳定性进行考察。大鼠灌胃给予35 mg·kg-1百草枯水溶液6 h后取心、肝、脑、肺、肾脏组织块,处理后测定组织中百草枯浓度,并制作组织病理切片,经H-E和Masson染色,观察各组织的病理改变。结果:在大鼠染毒6 h后,百草枯由血液分布到体内各组织器官,心、肝、脑、肺、肾组织中百草枯的分布浓度分别为(313.92±88.68)ng·g-1,(281.46±126.76)ng·g-1,(67.47±30.45)ng·g-1,(1104.27±624.89)ng·g-1和(1228.08±473.61)ng·g-1。病理学观察显示肺和肾脏的组织细胞损伤较重,肺部有炎性细胞浸润,肺泡腔狭窄,上皮增生,充血等病变,肾脏病变包括肾小球淤血,肾小管轻度扩张充血,肾间质血管扩张,淤血。心、肝、脑组织损伤较轻,均有局部的炎症性病理改变。结论:大鼠染毒6 h后,百草枯在肾和肺组织中分布浓度最高,心和肝组织次之,在脑组织中分布最少。百草枯对各组织造成了不同程度的损伤,为临床百草枯中毒患者的治疗提供参考。第叁部分高效液相色谱法监测人血浆百草枯浓度目的:建立高效液相色谱法测定人血浆中百草枯的浓度,并应用于临床百草枯中毒患者血浆浓度检测。方法:采用固相萃取对人血浆样品进行处理,离子对高效液相色谱法进样测定。色谱条件:Diamonsil C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.1 mol·L-1磷酸二氢钾缓冲溶液(含80 mmol·L-1庚烷磺酸钠,磷酸调p H=3)-乙腈(80:20,V/V),流速1.0 m L·min-1,检测波长258 nm,柱温25℃。结果:百草枯血浆浓度在20~5000 ng·m L-1范围内线性关系良好(r=0.9999),绝对回收率为96.0%~98.0%,日内和日间精密度的RSD值均<5%。测定百草枯中毒患者的血浆浓度并计算SIPP值,辅助百草枯中毒患者的临床治疗并预测患者的预后情况。结论:该方法检测速度快,准确度、灵敏度高,可应用于临床百草枯中毒患者血浆浓度的检测,评估患者的预后情况。(本文来源于《河北医科大学》期刊2018-03-01）
赵琪,汪溪洁,马璟[5]（2015）在《斑马鱼模型在药物非临床毒代动力学研究中的应用》一文中研究指出斑马鱼是一种简单的生物实验动物,拥有和哺乳动物相似的生物结构与生理功能。斑马鱼模型在药物毒代动力学的研究应用前景十分广阔,采用斑马鱼模型研究药物在体吸收、分布和代谢过程,能够减少实验研究的假阴性或假阳性结果,提高实验准确性;采用斑马鱼模型进行一般毒理学实验的毒代动力学研究,有助于一般毒理学实验研究的剂量选择和靶器官确定;采用斑马鱼模型进行生殖与发育毒性实验的毒代动力学研究,可以提高生殖与发育毒性实验的预测性。本文主要就以上几个方面对药物在斑马鱼体内的吸收、分布和代谢过程以及该模型在药物非临床毒代动力学中的应用进行论述。(本文来源于《中国药理学与毒理学杂志》期刊2015年04期）
许晨昊[6]（2015）在《硫辛酸的体内药物分析及其临床前毒代动力学研究》一文中研究指出目的本研究主要目的在于对硫辛酸进行临床前毒代动力学的整体评价,比较硫辛酸在不同生物体内的毒代动力学差异,为进一步临床研究提供依据。方法本文依据《化学药物非临床研究技术指导原则》的基本要求进行全面的方法学考查,对硫辛酸建立了快速灵敏的LC-MS/MS生物样品定量分析方法。生物样品经过传统的蛋白沉淀处理。采用华谱XAqua C18(150mm×4.6mm,5um)色谱柱;流动相组成为甲醇(A):水(B),采用梯度洗脱方式,(0min,20%A;0~2min,20%A~20%A;2.01~3.00min,20%A~95%A;3.01~7.00min,95%A~95%A;7.01~9.00mi n,20%A~20%A).流速1.0mL/min,采用2:1分流,选择布洛芬作为内标。使用ESI离子源的负离子模式和MRM工作方式进行质谱分析。结论根据多剂量口服给予硫辛酸叁个剂量组后不同生物体内整体暴露水平和AUC0~τ与相应给药剂量的线性相关性结果,并结合长期毒性试验结果,可以得出:在硫辛酸低剂量、中剂量及高剂量组叁个剂量组多剂量灌胃给药的长期毒性条件下,不同生物体内暴露水平峰值Cmax以及AUC差异,不足以引起对机体明显损伤,并未造成毒代属性的明显变化。硫辛酸在SD大鼠,Beagle犬体内毒代动力学呈现线性动力学特征,并且无明显的药物蓄积现象。(本文来源于《安徽中医药大学》期刊2015-03-28）
蒋华芳[7]（2013）在《生物样品中五肽PEP801代谢分析及临床前药代动力学和毒代动力学研究》一文中研究指出五肽PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）是一种合成的小分子五肽，它是首次在痢疾阿米巴中提取产生，并被发现具有抗炎活性的的小分子五肽。在体内能够抑制人体单核吞噬细胞的活动，具有抗炎活性。近来有研究证明，五肽PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）能够保护脑缺血损伤，对脑缺血中风具有治疗意义。目前尚处于临床前研究阶段，国内、外未见有关五肽PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）药代动力学研究的报道。本文的工作旨在对其临床前药代动力学和毒代动力学作一整体评价，以支持人体药代动力学研究并为临床用药及剂型开发提供参考依据。一、五肽PEP801代谢和稳定性研究五肽PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）含有甲硫氨酸和半胱氨酸，这两个氨基酸残基容易发生氧化，尤其是半胱氨酸含有巯基，容易发生金属催化的氧化反应。同时生物基质中广泛存在的各种蛋白水解酶容易使多肽类化合物快速降解，导致极短的半衰期。因此本研究在实验之初，用液相-质谱联用技术详细进行了五肽PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）的代谢稳定性研究。在溶液稳定性考察中发现，酸性体系和有机相体系可以稳定PEP801。但是在全血稳定性中发现，抗氧剂、低温和蛋白酶抑制剂均不能有效抑制PEP801的降解。而直接快速甲醇沉淀蛋白可以阻止PEP801的降解。同时通过PEP801在大鼠全血、肝匀浆和肾匀浆体外温孵实验中发现，全血和肝脏可能是PEP801代谢主要场所。而PEP801在不同种属SD大鼠、比格犬和人全血和肝微粒中代谢稳定性研究发现，PEP801的降解速度：SD大鼠>比格犬>人。因此通过AB公司Q-Trap四极杆-线性离子阱串联质谱仪和Agilent6200高效液相色谱‐高分辨飞行时间质谱联用系统两种仪器对五肽PEP801在SD大鼠、比格犬以及人全血和肝微粒体体外温孵样本的主要代谢产物进行了鉴别。实验结果表明：PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）在生物基质中主要发生了肽链的断裂，以及可能是肽链断裂后进一步脱氢反应。在生物基质中总共发现四个主要代谢产物和两个微量代谢产物。四个主要代谢产物为M1(Asn-Ser)、 M2(Gln-Cys)、M3(Cys-Asn)和M4(Met-Gln-Cys-Asn)；两个微量代谢产物为M5（Gln-Cys-Asn），而M6可能为M3（Cys-Asn）进一步脱氢的代谢产物。大鼠、比格犬与人全血、肝微粒体体外温孵代谢物分布基本类似，因此大鼠和比格犬可以作为毒性研究的种属。通过固相合成四个主要主要代谢产物M1(Asn-Ser)、 M2(Gln-Cys)、M3(Cys-Asn)和M4(Met-Gln-Cys-Asn)，用液质联用方法对大鼠体内全血样本进行定量、定性分析。发现二肽M1(Asn-Ser)为相对稳定和降解较慢的主要代谢产物。考虑到五肽PEP801极短的半衰期，同时测定二肽M1(Asn-Ser)在全血中的浓度，可以表征五肽PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）在体内的药代和毒代动力学过程。二、SD大鼠、比格犬全血中PEP801和代谢产物二肽（ASN-SER）分析方法的建立用液相-质谱联用技术进行五肽PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）和二肽（Asn-Ser）在SD大鼠、比格犬全血中浓度的方法学研究。PEP801在全血中极不稳定，直接用含有0.2%甲酸的甲醇立刻进行蛋白沉淀，可阻止蛋白酶对PEP801的降解，并进一步进行蛋白沉淀前处理。同时根据快速定量取血要求，在大鼠取血时用100μl的定量毛细管在眼眶定量取血方式；而比格犬采用0.5ml的定量胰岛素注射器准确取血100μl方式进行快速定量取血。取血完毕后立刻置于先前加有0.2%甲酸的甲醇中进行样本前处理。在液质联用方法建立过程中，考虑到五肽PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）和其主要代谢产物二肽M1(Asn-Ser)不同的化学属性，用不同的液相分离条件分别测定PEP801和二肽（Asn-Ser）在大鼠、比格犬全血中的浓度，并同时对其进行了系统的方法学验证。经验证，方法的准确度、精密度、灵敏度、专属性及定量线性等均符合生物样品的分析要求，可用于SD大鼠、比格犬药代动力学和毒代动力学研究。叁、PEP801在动物体内的药代动力学研究利用建立的液质联用方法进行了大鼠静脉给药0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg叁个剂量以及比格犬静脉推注0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.6mg/kg叁个剂量的药代动力学研究。SD大鼠静脉注射PEP8010.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg叁个剂量后体内半衰期极短，降解快速。PEP801和代谢物二肽（Asn-Ser）的药时曲线的末端相消除半衰期（t1/2）分别为0.24±0.02min、0.24±0.01min、0.28±0.03min以及1.94±0.04min、2.93±0.23min、2.81±0.06min； PEP801和二肽（Asn-Ser）的AUC0-τ分别为65.46±3.17ng min/mL、154.51±6.90ng min/ml、355.19±15.43ng min/ml和1133.28±32.70ng min/ml、2385.88±83.26ng min/ml、4263.99±74.85ng min/ml。 PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）和二肽（Asn-Ser）的AUC0-τ与给药剂量基本呈正相关，相关系数分别为r2=0.9936和r2=0.9921。可认为在该剂量水平下，SD大鼠体内药代动力学行为是线性的。鉴于其较短的半衰期，血药浓度维持时间极短。临床中建议采用静脉滴注给药。而比格犬模拟临床用药采用静脉推注给药方式，静脉推注PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.6mg/kg叁个剂量给药后体内半衰期极短，降解快速。PEP801和二肽（Asn-Ser）的药时曲线的末端相消除半衰期（t1/2）分别为0.47±0.05min、0.40±0.05min、0.56±0.06min以及8.55±0.47min、12.50±1.42min、13.06±1.20min； PEP801和代谢物二肽（Asn-Ser）的AUC0-τ分别为1546.09±65.50ng min/ml、2675.17±54.4ng min/ml、6666.53±151.43ng min/ml和1258.04±102.95ng min/ml、2771.37±103.71ng min/ml、5117.49±352.76ng min/ml。 PEP801和代谢物二肽（Asn-Ser）的AUC0-τ与给药剂量基本呈正相关，相关系数分别为r2=0.9763和r2=0.9833。可认为在该叁个剂量水平下，比格犬内药代动力学行为是线性的。四、PEP801在动物体内的毒代动力学研究利用建立的液质联用方法进行SD大鼠和比格犬28天多剂量静脉慢推给药15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg叁个剂量组的毒代动力学研究。具体分析与综合比较毒代动力学研究给药首日和给药末期相应的SD大鼠体内PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）及其代谢产物二肽（Asn-Ser）实验数据。SD大鼠28天长期毒性条件下，考虑动物个体差异，低剂量、中剂量、高剂量组对应的SD大鼠体内PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）及其代谢产物二肽（Asn-Ser）的最大血药浓度(C0)、各自单位剂量的药时曲线下面积AUC0～τ/Dose以及血药全身清除率(Cl)随多剂量给药次数与时间的推移无明显变化（p>0.05）。因此，从体内PEP801及其代谢产物二肽（Asn-Ser）主要毒代动力学参数角度，提示在低剂量、中剂量及高剂量叁个剂量组28天长期、多剂量静脉慢推给药过程中，药物对机体没有明显损伤，并未造成药代、毒代属性的明显变化。比格犬28天长期毒性条件下，考虑动物个体差异，低剂量、中剂量、高剂量组对应的比格犬体内PEP801及其代谢产物（Asn-Ser）的静脉推注给药完毕后即刻血药浓度(C0)、各自单位剂量的药时曲线下面积AUC0～τ/Dose以及血药全身清除率(Cl)随多剂量给药次数与时间的推移无明显变化（p>0.05）。因此，从体内PEP801（Met-Gln-Cys-Asn-Ser）及其代谢产物（Asn-Ser）主要毒代动力学参数角度，提示在低剂量、中剂量及高剂量叁个剂量组28天长期、多剂量静脉慢推给药过程中，药物对机体没有明显损伤，并未造成药代、毒代属性的明显变化。(本文来源于《第二军医大学》期刊2013-05-28）
杜武,许家星,张娟,刘兆华,刘兆平[8]（2012）在《药物非临床毒代动力学研究进展》一文中研究指出药物非临床毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸,或为非临床毒性研究的一部分,或为某一专设支持性研究,可为药物临床试验或应用提供安全性依据。目前毒代动力学已由最初的解释毒性试验结果逐渐扩展至毒性机制研究,成为在药物非临床和临床研究间的桥梁,同时其研究范围也扩展至药物代谢产物等的安全性评价中。本文就毒代动力学的实施、复合因素以及国内外研究进展进行综述,并展望其发展新方向。(本文来源于《中国药理学与毒理学杂志》期刊2012年06期）
王琼琼[9]（2012）在《Caspase抑制剂F1013的临床前毒代动力学及其排泄、代谢研究》一文中研究指出背景急性肝衰竭是由嗜肝病毒感染或药物等物质的毒性作用所引发的一组临床综合征,具有较高病死率,除肝移植外,目前尚无有效的治疗方法。病理研究认为急性肝衰竭除了肝细胞坏死,大量肝细胞凋亡在这一过程中亦发挥了重要的作用，而凋亡的主要执行者是凋亡蛋白酶(Caspase)，因此Caspase抑制剂为此类疾病的治疗提供了新的可能。该新药临床拟用于急性肝衰竭患者的抢救与治疗。前期的试验证明，该药能选择性的抑制不同Caspase亚型，从而有效抑制肝细胞的凋亡，具良好的临床应用前景。本课题组根据SFDA新药审批的有关精神，进行了该药的临床前毒代动力学及其排泄、代谢研究。目的建立一种快速、灵敏的测定Beagle犬血浆及大鼠胆汁中药物浓度的LC-MS/MS方法，计算毒代动力学参数；找出大鼠的主要排泄途径，计算其排泄率；探讨该新药对大鼠肝CYPs含量及其主要亚型CYP1A2，CYP2D1，CYP2E1，CYP2C11，CYP3A1mRNA相对表达水平的影响。第一部分临床前毒代动力学方法采用高效液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）分析比格犬血浆中药物浓度，并进行特异性、基质效应、定量下限、精密度与准确度、回收率及样品稳定性等方面的考察。结果犬血浆样品中的内源性物质不干扰本样品的测定；高、中、低叁种浓度的血浆样品基质效应在98.9%～105.1%之间；提取回收率均大于88％，日内和日间相对标准差均小于14.5％；定量线性范围为10～50000μg·L~(-1)，最低定量检测限（LLOQ）为10μg·L~(-1)。结论该药在高于临床有效剂量约5-40倍情况下，该药在Beagle犬体内的代谢规律基本符合线性药代动力学特征。采用SPSS11.5软件对低、中、高叁个剂量连续给药不同时间（1d、15d、30d）Beagle犬体内的主要毒动学参数AUC0-t、AUC0-、Cmax进行统计学检验，结果说明，Beagle犬分别给予不同剂量（2.0、6.0、15.0mg·kg~(-1)）30天，该药在犬体内无明显蓄积现象，雌雄间无明显的性别差异。第二部分新药在大鼠体内的排泄影响方法给大鼠肌内注射药物后，于不同时间段采集尿液、粪便、胆汁，用经验证的LC-MS/MS测定尿液、粪便、胆汁中的药物含量。结果给药36h后自尿排出给药量的35%，其中95%在前6h排出，12h后的排泄较少。粪便样本中未检出该药，胆汁中药物在给药后8h时累积排泄量占总给药量的约20%，其中90%以上于前2h内排出，8h后的排泄较少。结论大鼠肌内注射给药后，主要以原形形式经尿及胆汁途径排泄，两个途径约排泄出给药总量的55%左右。其中，原形药物随胆汁途径12h累积排泄量占总给药量的约20%左右，经肾途径的36h累积排泄量占总给药量的约35%左右。第叁部分对代谢酶活性的影响方法Wistar大鼠40只，随机分成空白组、诱导剂组、低、中、高剂量组。空白组和诱导剂组分别灌胃给予0.9%氯化钠溶液和地塞米松50mg·kg~(-1)/d，低、中、高组分别肌内注射1.25，2.5，5.0mg·kg~(-1)/d剂量的该药，1日1次，连续6天。取大鼠肝组织制备肝微粒体，测定微粒体蛋白浓度及CYP总酶含量。并采用实时定量荧光RT-PCR法分析大鼠CYP各主要亚型mRNA的相对表达水平。结果低、中、高组肝微粒体CYP总酶含量与空白组比有显着增高（P<0.05），提示该药对CYP总酶有诱导作用。低剂量组CYP2D1酶活性显着升高(为空白组2.54倍，P<0.05）；中剂量组CYP1A2及CYP2E1酶活性显着升高，分别为空白组4.24和2.46倍（P<0.05）；叁个剂量组对CYP2C11均无显着诱导作用。结论该药在1.25、2.5及5.0mg·kg~(-1)剂量范围内，可显着诱导CYP总酶活性。低剂量组可诱导CYP2D1mRNA表达，中剂量组剂量可诱导CYP1A2及CYP2E1mRNA的表达，其诱导机理可能与升高各主要亚酶mRNA相对表达水平有关。(本文来源于《武汉科技大学》期刊2012-10-10）
李华[10]（2012）在《小分子药物毒代动力学研究与临床前毒性研究的关系》一文中研究指出毒代动力学是一门涉及到药代动力学和毒理学研究的边缘性分支学科。它运用药代动力学的原理和方法定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收过程和特点,进而研究药物毒性发生和发展的规律性。毒代动力学与药代动力学的主要区别在于前者所用剂量远远高于临床所用剂量,且多为重复多次给药,重点是阐明药物的所致毒性的发生和发展的动态变化规律性,有助于了解药物的全身暴露情况。随着小分子创新药物开发研究,人们逐渐认识到有必要进行比较全面的毒代动力学研究。首先,可以阐述在药物毒性剂量条件下所达到的全身暴露与药物毒性发生发展的内在关系;其次,毒代动力学的研究为临床前毒理研究的试验设计提供依据;最后,通过动物与人体的全身暴露来分析和解释毒性试验结果,比较种属间的毒性差异,确定药物的安全窗。毒代动力学研究可提高临床前安全性评价的可参考价值,为药物的临床安全性评价提供更为可靠的依据。(本文来源于《中国毒理学会兽医毒理学与饲料毒理学学术讨论会暨兽医毒理专业委员会第4次全国代表大会会议论文集》期刊2012-09-01）
临床前毒代动力学论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
YXCK是兰索拉唑右旋对映异构体的注射用制剂,为质子泵抑制剂。本研究通过啮齿类动物单次给药和重复给药毒性试验及毒代动力学试验,观察YXCK可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系及可逆性;判断毒性靶器官或靶组织;并研究其毒代动力学特征,了解毒性研究中暴露剂量与毒理学结果之间的关系;为药物研发与临床使用提供必要参考。本研究包括两部分试验,ICR小鼠单次静脉注射给予YXCK毒性试验及SD大鼠连续28天静脉注射给予YXCK毒性试验及毒代动力学研究。ICR小鼠单次静脉注射给予YXCK毒性试验,共设5组,溶媒对照组给予氯化钠注射液,受试物YXCK按75、100、150 mg/kg/天的剂量给药,对照药品组给予注射用兰索拉唑(150 mg/kg/天),尾静脉推注给药,给药1次,药后连续观察14天。研究结果表明,在本试验条件下,YXCK75、100、150 mg/kg剂量组动物,药后30 min内观察开始出现毒性症状,主要表现为步态不稳、俯卧、翻正反射消失,给药后4 h基本恢复;YXCK150 mg/kg剂量组和注射用兰索拉唑组给药后30 min内部分动物死亡;恢复期内注射部位出现水肿、焦痂,刺激性的严重程度与供试品浓度相关。YXCK单次尾静脉推注给予ICR小鼠,最大耐受剂量(MTD)为100 mg/kg;与150 mg/kg注射用兰索拉唑的单次给药毒性进行比较,未见YXCK对小鼠的毒性反应增加。SD大鼠连续28天静脉注射给予YXCK毒性试验及毒代动力学研究,毒性试验组及毒代卫星组均分5组,给予相同剂量的受试物,对照组给予氯化钠注射液,受试物YXCK按5、15、45 mg/kg/天的剂量给药,对照药品组给予注射用兰索拉唑(45 mg/kg/天),尾静脉缓慢推注给药,每天给药1次,连续给药28天,停药后恢复性观察28天。给药期结束和恢复期结束毒性试验组每组分别取20、10只大鼠(雌雄各半)进行血液学指标、凝血指标、血清生化学指标和尿液分析检查,安乐死后进行大体解剖观察、脏器称重及组织病理学检查。各毒代试验组大鼠分别于首次、末次给药前及给药后不同时间点采集血样进行毒代检测并进行毒代参数分析。毒性试验结果显示:45 mg/kg YXCK剂量组大鼠给药后即刻自主活动减少、流涎;随着给药期延长,部分大鼠鼻部和/或眼部出现分泌物(红色);45 mg/kg注射用兰索拉唑组大鼠给药后即刻自主活动减少、流涎;15、45 mg/kg YXCK剂量组及注射用兰索拉唑组部分大鼠尾部出现刺激性。5 mg/kg组动物未见毒性反应。YXCK 5~45 mg/kg剂量组及注射用兰索拉唑组大鼠给药28天后,体重、摄食量、血液学、凝血、血清生化和尿液分析等指标,均未见与供试品相关的毒性反应。YXCK 15、45 mg/kg剂量组及注射用兰索拉唑组大鼠28天给药期结束可见胸腺重量及系数降低,组织病理学检查发现45 mg/kg YXCK剂量组及注射用兰索拉唑组动物的胸腺皮质萎缩(皮质淋巴细胞减少),但恢复期末均得到良好恢复。毒代动力学研究结果显示:YXCK 5~45 mg/kg剂量下,YXCK暴露量随剂量基本呈比例增加,大鼠连续给药28天,药物无蓄积,雌雄大鼠暴露量之间无性别差异。注射用兰索拉唑雌性大鼠体内的暴露量高于雄性大鼠。以右兰索拉唑计,YXCK首末次给药大鼠的暴露量基本上是注射用兰索拉唑组的2倍。SD大鼠连续28天静脉注射给予5、15、45 mg/kg的YXCK,其毒性靶器官为胸腺;与注射用兰索拉唑的毒性比较,在右兰索拉唑近2倍暴露量的情况下,未见毒性增加;YXCK对大鼠的最大耐受剂量(MTD)为45 mg/kg,最大未观察到作用剂量(NOEL)为5 mg/kg。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
临床前毒代动力学论文参考文献
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[10].李华.小分子药物毒代动力学研究与临床前毒性研究的关系[C].中国毒理学会兽医毒理学与饲料毒理学学术讨论会暨兽医毒理专业委员会第4次全国代表大会会议论文集.2012
论文知识图
