阜南县人民医院神经内科安徽阜南236300
【摘要】目的评估在发病后3小时内对急性脑梗死患者进行静脉阿替普酶（rt-PA）溶栓联合丁苯酞治疗的临床疗效。方法患者为2014年5月至2018年5月在阜南县人民医院神经内科住院的急性脑梗死病人183例，其中93例急性脑梗死患者应用阿替普酶溶栓联合丁苯酞治疗，90例急性脑梗死患者未采用静脉阿替普酶溶栓联合丁苯酞治疗，他们均为发病时间在3小时内的急性脑梗死患者。每位患者的病情评估在入院、住院过程中和出院时用NIHSS量表进行评估。结果NIHSS得分在静脉阿替普酶溶栓联合丁苯酞治疗组和常规治疗组间在住院过程过程中和出院时存在显著性差异（2hP=0.026；1dP=0.015；3dP=0.001；7dP=0.016；14dP=0.002）。结论急性脑梗死患者发病3小时内应用静脉阿替普酶溶栓联合丁苯酞治疗为治疗急性脑梗死一种有效的治疗方法。
【关键词】脑梗死，阿替普酶，丁苯酞
OutcomeEvaluationofIntravenousInfusionofAlteplaseandButylphthalideforAcuteCerebralInfarction
ZhaoZongyou，WangShitao，ChenJinjin，YangXiaoli，KangYan，LiuShoushan，etal
（DepartmentofNeurology，theFunanCountryPeopleˊsHospital，236300，China）
[Abstract]ObjectiveToevaluatetheclinicaleffectofinfusionofalteplaseandButylphthalideincerebralinfarctionpatientswhowereadmittedwithin3hoursafteronset.MethodsFromMayin2014toMayin2018，acutecerebralinfarctionpatients（n=183）treatedwithintravenousalteplaseinfusionandButylphthalide（GroupI，n=93）ornot（GroupII，n=90）within3hoursofcerebralinfarctiononsetwerereviewed.TheclinicaloutcomeforeachpatientwasevaluatedbyusingthemodifiedNationalInstitutesofHealthStrokeScale（NIHSS）onadmissionandonthedayoftreatmentanddischarge.ResultsTheNIHSSscorewasgreatdifferentbetweennonalteplaseandButylphthalidetreatmentgroupandthealteplaseandButylphthalidetreatmentgrouponthedayoftreatmentanddischarge.（2hP=0.026；1dP=0.015；3dP=0.001；7dP=0.016；14dP=0.002）.ConclusionThetreatmentofintravenousalteplaseinfusionandButylphthalidecouldbeaneffectivemodalityinacutecerebralinfarctionpatientsadmittedwithin3hoursafteronset.
[Keywords]Stroke，alteplase，Butylphthalide，
脑梗死是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损。国内外学者研究发现急性脑梗死患者发病6小时内进行溶栓治疗可显著降低死亡率和改善预后[1，2，3]，中国急性脑卒中诊治指南（2010版）建议静脉阿替普酶溶栓时间窗为3小时内[4]。
1.材料与方法
1.1一般资料
该项研究的研究对象的发病时间为3小时内，这些研究对象为2014年至2018年在阜南县人民医院神经内科住院接受治疗的患者。分析了患者的人口学特征、危险因素、缺血性脑卒中亚型的影响。常规治疗基础上进行阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗的患者为组1，未进行静脉阿替普酶溶栓联合丁苯酞治疗，只进行抗血小板、清除自由基等常规治疗的患者为组2，在组1（n=93）中，其中男46人，女47人，年龄分布为43-80岁（平均年龄，70岁）。在组2中（n=90），其中男46人，女44人。年龄分布范围为40—80岁（平均年龄，63岁），卒中类型依据TOAST分类法。这些患者的NIHSS得分入院时评分组1为19.06±8.892分，组2为19.50±8.704，平均住院时间为9.4天（范围5-34天）。作为脑梗死的危险因素，组1中高血压患者30例，组2中高血压患者25例，糖尿病在两组中分别为28例和25例，心房颤动分别为10例和13例，，吸烟分别为12例和13例，高脂血症分别为6例和8例，脑卒中病史分别为6例和4例，其他不明原因的分别为1例和2例。关于183例名受试者的中风亚型分类，小血管闭塞在两组中分别为54例和52例，大动脉的粥样硬化分别为26例和21例，心源性脑栓塞13例和17例。
表1一般资料特征
1.2方法
1.2.1安全性与有效性评估
安全性依据症状性脑出血的发生率和死亡率进行评价。症状性脑出血被定义为影像学检查结果出现出血性转化，与随之而来的神经系统病变的恶化。在给予静脉阿替普酶溶栓联合丁苯酞治疗前，所有患者均行头颅MRI或头颅CT检查，排除脑出血患者。此外，存在溶栓禁忌症的患者被排除，例如患者容易出血，有肝功能损害、重症脑卒中患者接近脑疝时，与一般情况较差的患者。在阿替普酶应用的过程中，如果出现神经症状恶化或新的症状恶化，阿替普酶静脉滴注终止，立即进行头颅CT检查，并对出血风险进行评估。如果没有检查出脑出血，静脉滴注继续进行。此外，其他器官出现出血的患者，没有感染的发热患者，或出现过敏反应，不进行静脉阿替普酶溶栓。这项研究经过我们医院的机构审查委员会批准。
1.2.2治疗方法
治疗组和对照组均根据病情给予阿司匹林肠溶片、清除自由基等常规治疗，治疗组在对照组治疗的基础上，患者每千克体重应用阿替普酶0.9毫克，每位患者阿替普酶最大应用剂量不超过90mg，其中总剂量的10%先在治疗开始时10分钟内静脉推注完毕，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注完毕，阿替普酶静脉溶栓治疗在患者症状发生后3小时内进行。溶栓治疗结束后24小时复查头颅CT，如果患者颅内无出血，给予丁苯酞注射液100ml静脉滴注，每12小时静脉滴注1次，连续静滴14天，同时给予抗血小板、调脂稳定斑块等治疗。
1.2.3观察指标
NIHSS评分依据患者的神经系统体格检查。治疗前和治疗后2h，1d，3d，7d，14d分别对组1和组2患者进行神经功能缺损程度评分，评分依据NIHSS量表进行。
1.2.4统计分析
统计分析采用23.0SPSS统计软件包（SPSS）。根据变量进行分析，计量资料采用t检验，非计量资料采用卡方检验，或Fisher确切检验。差异具有统计学意义的定义为P值＜0.05。
2.结果
2.1治疗效果
在静脉阿替普酶溶栓联合丁苯酞治疗组住院过程中NIHSS评分与常规治疗组相比较明显降低，与常规治疗组相比NIHSS评分有显著性差异（P＜0.05）。
表2组1和组2治疗前后NIHSS得分（）比较
2.2并发症比较
在组1，93例中的22例在治疗过程中存在并发症，其中8例患者表现为颅内出血性转化，尽管如此，它并不是致命的出血，且无一例死亡（表3）。2例患者出现其他器官的非致命性出血，和轻微的全身出血倾向增加。在组2，90例患者中只有4例患者出现并发症，这与中风的治疗无直接关系。
表3组1和组2两种治疗方法治疗后的并发症比较
3.讨论
静脉注射rt-PA已经被证实是治疗急性缺血性脑梗死的一种有效的治疗方法，这是基于1995年NINDS对rt-PA的临床研究。尽管rt-PA被证明有效，但是美国食品和药物监督管理局批准rt-PA必须在急性缺血性脑卒中发病3小时内使用[5，6]。然而，尿激酶静脉溶栓的时间可适当延长，鉴于溶栓剂不仅能够溶通闭塞的血管而且能够清除血浆中的纤维蛋白，这种治疗能够降低血液粘度，防止其他部位再次出现血栓，因此能够增加脑血流量，防止脑梗死面积扩大。因此，如果错过了rt-PA的最佳治疗时间，其他抗缺血剂如尿激酶对缺血区域的治疗仍然是被推荐的。超过6小时尿激酶溶栓已经在韩国及其他国家被报道[7-10]，基于阿替普酶静脉溶栓在日本和欧洲的研究，静脉阿替普酶治疗急性脑梗死被广泛推荐，但是国内外关于阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死的报道甚少，由于阿替普酶溶栓有时只是溶通部分闭塞的血管或者闭塞血管中血栓的一部分，并不能够使缺血的脑组织获得足够的血液供应，鉴于丁苯酞能够促进侧支循环建立，改善缺血部位的血供，本研究在静脉阿替普酶溶栓后联合应用丁苯酞。研究对象的一般资料在组1和组2间差异无统计学意义（表1），分别在溶栓后2h，1d，3d，7d，14d和溶栓前进行NIHSS评分，组1和组2比较，在入院前NIHSS评分差异无统计学意义（表2），溶栓后2h，1d，3d，7d，14dNIHSS评分，组1和组2比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2），组1和组2并发症比较，均无死亡病例，心律失常和发热并发症在两组间差异无统计学意义（表3）。与组2相比较，组1治疗方案有增加脑部和其他部位出血的风险（表3），但都是非致命性出血。综合评估，阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死收益大于风险，因此，在急性脑梗死患者发病3小时内应用阿替普酶溶栓联合丁苯酞治疗为治疗急性脑梗死一种有效的治疗方法。由于该研究在国内外报道甚少，仍需要大量的临床研究进行验证。
参考文献：
[1]WardlawJM，ZoppoG，YamaguchiT，etal.Thrombolysisforacuteischaemicstroke.CochraneDatabaseSystRev.2003，（3）：CDOOO213.
[2]BotherJ，SchellingerPD，GasA，etal.EffectofintravenousthrombolysisonMRIparametersandfunctionaloutcomeinacutestroke﹤6hours.stroke，2002，33：2438-2445.
[3]国家“九五”攻关课题协作组.急性脑梗死六小时内静脉溶栓治疗.中华神经科杂志，2002，35：210-213.
[4]中华医学神经病学分会脑血管病学组急性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性脑卒中诊治指南（2010年）.中华神经科杂志，2012，43：1-8.
[5]WahlgrenN，AhmedN，DávalosA，FordGA，GrondM，HackeW，etal.SITS-MOSTinvestigators.ThrombolysiswithalteplaseforacuteischaemicstrokeintheSafeImplementationofThrombolysisinStroke-MonitoringStudy（SITS-MOST）：anobservationalstudy.Lancet.2007；369：275–282.
[6]TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischemicstroke.NEnglJMed.1995；333：1581–1587.
[7]LeeJH，KimJS，LeeMC，SeoDC，LeeMS.Acomparisonstudyontherapeuticefficacyofurokinasevs.heparininacuteischemicstroke.JKoreanNeurolAssoc.1994；12：225–236.
[8]vonKummerR，HackeW.Safetyandefficacyofintravenoustissueplasminogenactivatorandheparininacutemiddlecerebralarterystroke.Stroke.1992；23：646–652.
[9]SlivkaA，LevyD.Naturalhistoryofprogressiveischemicstrokeinapopulationtreatedwithheparin.Stroke.1990；21：1657–1662.
[10]MoriE，TabuchiM，YoshidaT，YamadoriA.Intracarotidurokinasewiththromboembolicocclusionofthemiddlecerebralartery.Stroke.1988；19：802–812.