王天宝王昕红(新乡医学院第一附属医院感染二科河南卫辉453100)
【中图分类号】R714.22【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2011)9-0161-02
【摘要】目的观察肝素联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠肝内胆汁淤积症的临床疗效。方法55例妊娠肝内胆汁淤积症患者，被随机分为治疗组和对照组。分别给予肝素+腺苷蛋氨酸和腺苷蛋氨酸治疗。疗程均为14天。然后，进行临床瘙痒症状、血清肝功能（TBA、STB、ALT、AST）的评价。分娩后，观察两组的早产率、新生儿体质量和新生儿窒息率。结果两组血清肝功能（TBA、STB、ALT、AST）的浓度明显下降(P<0.05)，治疗组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，治疗组皮肤瘙痒评分、早产率及新生儿窒息率下降，差异有统计学意义(P<0.05)；在新生儿体重方面，治疗组大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论肝素联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠肝内胆汁淤积症疗效肯定，可改善围产儿的预后。
【关键词】肝素腺苷蛋氨酸妊娠肝内胆汁淤积症
妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP)，是一种特发于妊娠的疾病，以妊娠中晚期孕妇发生皮肤瘙痒、黄疸伴肝功能生化指标异常为特征。患该症的孕妇，预后良好，但对围产儿则易引发胎儿宫内窘迫、早产、新生儿窒息及围产儿死亡。本院自2006年10月～2009年7月共收治55例ICP患者，应用肝素联合腺苷蛋氨酸治疗后，取得了良好的疗效，现报道如下：
1资料与方法
1.1病例选择55例ICP患者均为本院住院病人。诊断标准遵照《中华妇产科学》[1]，并排除合并妊娠高血压综合征，糖尿病、肾病、原发性高血压、贫血及其他内科合并症；无慢性肝病史，肝炎血清学检查阴性；否认有吸烟、激素治疗史。入院前三个月均为应用任何药物。随机被分为治疗组(n=23)和对照组(n=22)，两组产妇年龄、孕周、孕产次、文化程度及生活习惯等经均衡性检验均无明显差异；治疗前皮肤瘙痒程度、血清肝功能（TBA、STB、ALT、AST）的浓度，经分析差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2方法治疗组腺苷蛋氨酸（德国基诺药厂生产规格：每支装1g）1g加入5％葡萄糖注射液250mL中，静滴，每日1次；肝素钠注射液（江苏万邦生化医药股份有限公司生产规格：5000单位/支）5000单位加入5％葡萄糖注射液500ml，静滴，每日1次。对照组腺苷蛋氨酸1g加入5％葡萄糖注射液250mL中，静滴，每日1次。两组疗程均为14天。
1.3观察项目治疗后对每个患者进行瘙痒评分(Ribalta评分标准)[2]，观察两组皮肤瘙痒程度的变化。观察治疗前后，血清肝功能（TBA、STB、ALT、AST）的变化。分娩后观察两组的早产率、新生儿体质量和新生儿窒息率(Apgar评分<7)的变化。监测血压、定期查血常规、尿常规、粪常规、肾功能、电解质及血糖等；记录药品不良反应。
1.4统计学处理采用SSPS13.0统计软件，数据以x-±s表示，计数资料采用χ2检验，计量资料采用成组资料t检验。P<0.05为有统计学意义。
2结果
2.1治疗后两组患者皮肤瘙痒症状评分均较前下降，治疗组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2治疗后两组肝功能较治疗前均得到改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组肝功能改善更明显，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1治疗前后两组生化指标的比较(x-±s)
注：与治疗前比较*p<0.05,与对照组同期比较▲p<0.05
2.3治疗对妊娠结局的影响与对照组比较，治疗组早产率及新生儿窒息率均下降，差异有统计学意义(P<0.05)；在新生儿体重方面，治疗组大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。本研究中无1例新生儿死亡。
表2两组妊娠结果对比
注：与对照组比较▲p<0.05
2.4不良反应治疗过程中两组患者，未发现有明确的不良反应，治疗前后血压、血常规、尿常规、粪常规、肾功能、电解质及血糖等均无显著性变化。新生儿均未发现有先天畸形。
3讨论
ICP的病因和发病机制目前尚不清楚。其中雌激素水平增高与ICP的发病有着密切关系。雌激素水平增高可抑制毛细胆管的Na+-K+-ATP酶系统，使胆汁分泌功能降低，结果胆汁流量减少，胆汁浓缩、淤滞产生胆盐沉淀和胆栓形成；致使胆汁排泄不畅，血中胆汁酸浓度升高。胆汁酸本身具有细胞毒性，尤其是疏水性胆汁酸。研究认为，胆汁淤积性肝病肝损伤的主要原因是疏水性胆汁酸在肝内积聚，损害细胞膜完整性，从而损害肝细胞[3]。过多的胆汁酸可刺激孕妇皮肤真皮层的神经末梢而产生痒感。ICP孕妇高浓度胆汁酸可通过影响胎盘功能，而影响胎儿发育；也可透过胎盘屏障对胎儿进行直接损伤。大量临床研究发现，胆汁酸水平愈高，胎儿窘迫发生率亦愈高[4]。
本研究表明，应用腺苷蛋氨酸治疗ICP患者，可有效地减轻其皮肤瘙痒程度，降低血清胆汁酸、胆红素及转氨酶的浓度，对肝脏的炎症起到了很好的修复作用。其作用机制可能为：
腺苷蛋氨酸可通过甲基化作用灭活儿茶酚雌激素，防止雌激素所引起的胆汁淤积，恢复肝Na+-K+-ATP酶活性，促使胆汁酸经硫酸化的途径转化，改善胆汁酸代谢系统的解毒功能。腺苷蛋氨酸还可以防止或减轻毒物和胆酸引起的氧自由基对肝细胞的损害[5]。
本研究还表明，治疗组加用肝素后，在改善病人皮肤瘙痒程度及肝功能异常方面，疗效更为显著。可降低早产率、新生儿窒息率的发生，提高新生儿体质量，改善围产儿的预后。可能机制为：肝素能使ICP异常升高的各项生化指标，包括胆汁酸、肝酶等迅速恢复正常，而且其恢复速率与终止妊娠后的自然恢复速率相仿[6]。肝素有较强的负电荷，能与生物分子如激素、细胞因子可逆性结合，减弱其生物活性，加速其排泄和代谢，同时阻止这些生物分子与肝细胞结合，避免了对肝细胞的过度刺激[7]。sepulveda等[8]对离体的人胎盘绒毛膜静脉的研究发现，高浓度胆汁酸有浓度依赖性血管收缩作用，可使胎盘绒毛表面血管痉挛，而致静脉血管阻力增加。而肝素能抑制许多激素或细胞因子与其相应的受体结合，减轻血管阻力，改善ICP胎儿的血供。
本研究结果表明，肝素联合腺苷蛋氨酸治疗ICP患者，可减轻皮肤瘙痒程度，改善肝脏的生化异常，改善围产儿的预后；且安全性好。
参考文献
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