（1成都中医药大学临床医学院，成都610072；2成都中医药大学附属医院肾病内科，成都610072）
摘要：“肠—肾轴”理论已有多年历史。慢性肾脏疾病（chronickidneydisease，CKD）与肠道微生态密切相关且相互影响。本文概述了“肠—肾轴”的定义，肠、肾在能量物质代谢、免疫炎症、肠道黏膜及肠道细菌等方面的联系，简述“肠—肾轴”的中医认识，CKD患者肠道微生态的中、西医变化及其机制，肠道微生态对CKD及其并发症的影响机制等，综述CKD发生发展与肠道微生态变化关系的相关性的研究进展。
关键词：肠肾轴；中医；慢性肾脏疾病；肠道微生态
中图分类号:Ｒ5文献标志码:A文章编号:
Abcract:TheTheoryofGut-kidneyAxishaspresencemanyyearsinthehistory，Chronickidneydisease（CKD）andintestinalmicroecologycloselyrelatedandinfluenceeachother.Thispaperoutlinesthedefinitionof“gut-kidneyaxis”,andtheconnectionofintestinalandkidneyinmetabolismofenergysubstances,immuneinflammation,intestinalmucosaandintestinalbacterria;saummarizingtheunderstandingof“gut-kidneyaxis”withtraditionalChinesemedicine,thetransformationandmechanismofintestinalmicroecologyofthepatientswithCKDinwesternmedicineandtraditionalChinesemedicine,andtheintestinalmicroecologyontheinfuencemechanismofCKDanditscomplications,andsoon.OverviewthecorrelationofresearchprogressontherelationshipbetweentheoccurrenceanddevelopmentofCKDandthechangesofintestinalmicroecology.
Keyword:Thegut-kidneyaxis;Chronickidneyaxis;Intestinalmicroecology
[中图分类号]R25[文献标识码]A文章编号：
肠道微生态中厌氧菌、兼性厌氧菌占细菌总数99%以上，其中专性厌氧杆菌与双歧杆菌占90%以上。其主要功能包括参与宿主营养、作息、免疫调节、能量代谢等，并参与胆汁酸、胆碱物质等代谢，且与肥胖、糖尿病、过敏等多种代谢类疾病密切相关[1]。CKD作为一个全球性的公共健康问题受到越来越多关注，一项最近在中国进行的横断面调查显示目前CKD总患病率为10.8%[2]。近年研究发现肠道菌群变化与CKD的发生发展存在一定联系。为此，本文拟从“肠-肾轴”着手，对两者之间的关系作一综述。
1中、西医对“肠-肾轴”的认识
1.1西医对“肠-肾轴”的认识
“肠—肾轴”是指胃肠道与肾脏相互作用，胃肠道对肾脏功能具有调节作用，包括神经内分泌参与，如GLP-1、鸟苷、尿鸟苷素、胰泌素、血管活性肠肽、多肽、胃泌素、胆囊收缩素等肠源性因素可调节肾功能[3]；随着近年研究深入，“肠-肾轴”包括胃肠道与肾脏任何一方发生变化都会通过能量物质代谢、免疫炎症、肠道黏膜、肠道菌群等多方面影响另一方甚至产生不良后果，并可互为因果。
1.1.1能量物质代谢方面
钠、钾经肠道吸收后使血液浓度改变,刺激肾素-血管紧张素系统,导致肾脏对钠、钾排泄量随之改变以维持血中钠、钾浓度相对正常，长期肠道疾病致使钠、钾吸收紊乱，可造成肾脏对钠、钾浓度感应迟钝和肾小球滤过率下降,从而造成肾功能损害[4]。肠道上皮细胞刷状缘膜上有一种II型钠依赖性磷协同转运蛋白(Napt2b)能促进磷在肠道吸收，Napt2b受血磷和血la，25-二羟维生素D3水平调节,在终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD）血磷升高或血la，25-（OH)2D3降低时，肠道通过下调Napt2b抑制肠道磷吸收入血,从而降低血磷[5，6]。
谷氨酸胺在肠道生成瓜氨酸后通过血循环到肾脏后，与天冬氨酸合成精氨酸琥珀酸，最后合成精氨酸，精氨酸可促进下丘脑释放生长激素和胰岛素样生长因子，营养肠黏膜、减少肠粘膜萎缩、改善肠黏膜屏障功能；也可分解代谢产生NO，舒张血管平滑肌,增加肠道血流量；还可增强吞噬细胞活性，减少肠道菌群移位。在肾功能障碍时,精氨酸合成受阻，间接促进肠道缺血、萎缩、通透性增高及菌群移位[7]。
由肠道细胞释放的胰高血糖素样肽1可作用于近端小管而促进尿钠排泄；GLP-1的酶制剂—胰高血糖素样肽1受体和二肽基肽酶4抑制剂可抑制肾小管对钠的重吸收，降低肾小球压力，减少啮齿类动物和人尿蛋白，在啮齿类动物中基于肠促胰岛素治疗还可预防糖尿病肾病形态学异常[3]。
1.1.2免疫炎症方面
肠道黏膜免疫系统由肠道相关淋巴组织构成，当肠道结构改变时，异常微生物及抗原可通过肠道屏障激活宿主免疫系统，引起靶器官局部和全身性炎性反应。肠道疾病可诱发继发性IgA肾病，其可能机制为[8]:肠道炎症引起肠道黏膜IgA分泌减少,肠道清除外源性抗原能力减弱；肠道炎症使肠道黏膜通透性增高，大量外源性抗原通过肠道黏膜入血；为清除循环中过多外源性抗原,其他部位如脾、骨髓中IgA分泌增高，这些IgA及IgA抗原抗体免疫复合物随血循环到达肾脏并沉积在肾小球系膜区，激活补体旁路途径，引起肾脏损伤。1.1.3肠道黏膜及肠道菌群方面
肾脏疾病时可有肠道黏膜缺血、水肿、出血、炎症、萎缩、化生、溃疡，肠道蠕动减慢、通透性增高、肠菌群紊乱，使肠屏障破坏，促使细菌移位及内毒素入血等。CKD时肾脏对肠道激素灭活减少而引起代谢紊乱，如胃肠道多肽类激素增多和代谢障碍引起肠黏膜病变。王尊松等[9]发现尿毒症透析组和非透析组粪便中长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌浓度均明显降低，大肠杆菌和粪肠球菌浓度均明显升高，嗜酸乳杆菌浓度降低及粪肠球菌浓度增加均可能加重尿毒症患者微炎性反应，并认为可能与肠道pH值升高、肠上皮细胞结构受到破坏、肠腔内含氮物质增多及肠壁瘀血、水肿有关。
1.2中医对“肠-肾轴”的认识
整体观贯穿于整个中医思想，人体是一个有机整体，各脏腑组织之间相互联系、协调及影响。慢性肾脏疾病属中医“水肿”、“尿血”、“腰痛”、“虚劳”、“溺毒”、“癃闭”“关格”等范畴[10]。肠道及其菌群与中医脾、胃肠有极为相似之处。脾为后天之本，气血生化之源；六腑胃肠则以通为用,《灵枢·本藏》曰：“六腑者,所以化水谷而行津液者
也”。肾脏分泌尿液、排除代谢产物等主要功能是机体全身脏腑组织共同协调完成，《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精思布，五经并行”。
通讯作者：陈明E-mail:chenm6699@126.cn
中医“肠-肾轴”没有完整定义，但对于“肠-肾”关系却有自己独特的认识。
第一，通过“（大）肠—肺—肾”联系：生理上，人体摄食水谷后脾胃运化，肾中阳气蒸腾气化，肺脏宣发和肃降而通调水道，肺与大肠相表里，水液四布，下达肠道，经大肠对水液的吸收、传导功能,其浊者为糟粕,即食物残渣,由肛门排出，反之大肠受肺脾肾化生水谷精微滋养而其传导作用得以正常发挥；病理状态时，各种因素致肺肾受损，不能蒸腾气化、通调水道，大肠不能得到水谷精微濡养，其传导糟粕作用下降，腑气不降、浊气不出，秽浊溺污不得外泄而蓄积更伤脏腑。
第二，通过“肠—脾（胃）—肾”联系：生理上，饮食入胃,经过胃受纳腐熟、游溢精气，下传于小肠,经小肠进一步分清泌浊,其清者即精微物质部分,通过脾脏的转输布散、肺脏的通调水道、肾脏的蒸腾气化，从而使精气得以吸收，营养五脏六腑及四肢百骸，代谢后的废液,经过下焦渗入膀肤,经肾蒸腾气化而成尿液,及时排出体外；病理上，饮食内伤等使脾胃，胃虚不纳，脾失运化，脏腑组织营养不及，小肠不能分清别浊，浊气内蕴、清气不升，更致脾肾虚损，反之脾肾虚损，不能运化、蒸腾气化，不化生精微营养肠道，使肠道分清别浊功能下降。
2CKD发生发展与肠道微生态变化关系
2.1CKD患者肠道微生态的中西医变化及其机制
2.1.1CKD患者肠道微生态的变化及其机制西医研究
在CKD/ESRD中肠道菌群变化及肠道屏障破坏已被证实，其总体表现为益生菌减少和致病菌大量繁殖，如乳酸杆菌、双歧杆菌明显减少和大肠杆菌、肠球菌大量繁殖[11，12]。
CKD肠道微生态变化机制可能为：1、Vaziri[13]指出CKD通过改变肠道生化环境而影响肠道菌群变化，肾小球滤过率下降及由此造成尿素浓度增加而进入胃肠道，在肠腔内尿素自发水解和/或通过尿毒酶水解形成氨[CO（NH2）2+H2O→CO2+2NH3]后转化为氢氧化铵[NH3+H2O→NH4OH]，使管腔内pH值升高，另外肾功能减退时结肠上皮分泌尿酸和草酸增加。2、血液透析时肠道低灌注缺血缺氧可造成肠道屏障结构及功能破坏，促使肠道菌群移位及变化[14]，毕学青等[15]发现血液透析患者肠道菌群紊乱与主观综合营养评估、肌酐、年龄等具有相关性，发现HD患者营养状况差，免疫系统功能紊乱，抗感染能力普遍下降，同时抗生素大量或长期应用，出现菌群失调。3、膳食纤维经结肠菌群发酵产生短链脂肪酸，剌激肠上皮生长,有助于肠黏膜结构完整,降低肠道通透性。某些纤维素能促进肠蠕动，抑制肠道细菌生长，刺激肠道粘液分泌，防止细菌附着和移位，还可增强肠道免疫细胞作用。而CKD/ESRD患者通常由于限制钾入量而摄入水果水果减少而促肠道菌群失调及肠黏膜受损。
2.1.2CKD患者肠道微生态的变化及其机制中医认识
肠道微生态所具有的脾胃运化、肠道之分清别浊及传导等功能是肾脏发挥正常功能的条件；CKD病因病机总为本虚标实、虚实夹杂，其病位在脾肾，风邪、湿热、瘀血、浊毒贯穿始终[16]。CKD发生发展过程中，各种因素致脾肾虚弱，水湿不得运化而内停，血行不畅而瘀滞，或脾肾阳虚，温煦、推动血行无力，停而为瘀；或水湿蕴久化热，炼津成痰。升降开阖失常，淸者（如血中蛋白等营养物质）不能通过肺脾肾的运化敷布、浊者（如血中尿素氮等毒素）不能通过肾与肠道分清别浊而潴留体内，日久不去，则化为浊毒，又至瘀浊溺毒蓄积五脏六腑，脾肾肺等五脏虚损，六腑胃肠腑气不通、浊毒不能外排，胃之受纳腐熟、小肠助肾与膀胱等分清别浊、大肠之传导糟粕等功能障碍，六腑胃肠受损。由此可见，肠道微生态变化是CKD时痰、湿、淤、毒、肺脾肾多脏虚损等多方面作用的结果。
2.2肠道微生态对CKD及其并发症的影响机制
肠道微生态改变可由多方面在一定程度上影响CKD及其并发症发生发展。
首先，CKD时大量细菌（主要是大肠杆菌）酵解潴留蛋白质而产生多种毒素影响预后，如潴留在肠道的色氨酸在结肠被大肠杆菌分解生成吲哚，经肠壁吸收入血后在肝脏代谢生成硫酸吲哚酚；潴留在肠道的酪氨酸在结肠被大肠杆菌酵解生成对甲酚，经肠壁吸收入血经肝脏代谢生成硫酸对甲酚,两者均属“蛋白结合毒素”，可损伤肾脏和心血管系统，引起CKD进展加快和心血管事件发生率升高，导致CKD患者死亡率明显升高，从而影响CKD预后[17，18]。有研究证实硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚可促使肾脏疾病持续恶化，主要机制是诱导肾衰竭患者体内氧化应激，进而产生各种炎症因子并促使肾脏小管间质纤维化[19]。又如经肠道细菌代谢后的非酶糖基化终末产物和发酵氨基酸后产生的胺类增多吸收入血后,不但对ESRD及其并发症的进展产生负面影响，也促进心血管疾病发生和骨骼、矿物质代谢紊乱,并干扰小肠吸收营养物质、加重营养不良,此外还对神经系统有毒性作用[20]。其次，CKD时由于肠灌注不足、细菌直接黏附攻击、毒素间接刺激等使肠黏膜机械屏障破坏，黏膜通透性增加，肠道细菌和毒素大量移位入血，激活单核巨噬细胞系统，促进其释放大量细胞因子、炎症因子、氧自由基等细胞有毒物质，再次加重肠黏膜炎性损伤，同时氧化应激又可促进细菌和内毒素移位，形成恶性循环，导致系统炎症发生，持久的系统炎症状态是预示CKD患者恶性生存的独立因素之一[21]。当受损肠屏障和增加的菌群及毒素移位足以引起系统炎症时,在单个细胞水平,新生成的免疫细胞可经历一个短暂活化过程,长期下来便是耐受阶段，系统水平上，CKD患者炎症状态与免疫缺陷共同存在[22]。
3小结
“肠-肾轴”的观点早已提出，但对于肠、肾两者关系的完整认识仍有待深入，笔者总结前人理论经验以脾、胃肠与肾等关系来解释“肠-肾轴”还尚属个人观点，需进一步论证。肠道微生态与CKD的关系已被诸多研究证实，但是两者之间更深入和系统完整的关系研究需进一步探索。传统中医独具特色，其整体观思想对于中医有着指导性的影响，对于CKD与肠道微生态之间关系的认识，尚缺乏系统完整的认识及研究。
参考文献
[1]徐婷，刘璐，张军东.肠道菌群与人体代谢[J].中国微生态杂志,2014,26（7）:858-862.
[2]ZhangL,WangF,WangL,etal.PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina:across-sectionalsurvey.Lancet,2012,379:815-822.
[3]Muskiet,M.H.A,etal.Thegut-renalaxis:doincretin-basedagentsconferrenoprotectionindiabetes?Nat.Rev.Nephrol,2014,10:80-103.
[4]MichellAR,DebnamES,UnwinRJ.Regulationoffunctionbythegaetrointestinaltract:potentialroleofgut-derivedpeptidesandhormones.AnnuRevPhysiol,2008,70:379-403.
[5].EtoN,MiyataY,OhnoH,etal.Nicotinamidepreventsthedevelopmentofhyperphosphaemiabysuppressingintestinalsodiumdependentphosphatetransporterinratswithadenine-inducedrenalfailure.NephrolDialTransplant,2005,20(7):1378-1384.
[6].SabbaghY,O’BrienSP,SongW,etal.Intestinalnpt2bplaysamajorroleinphosphateabsorptionandhomeostasis.JAmSocNephrol,2009,20(11):2348-2358.
[7]MarksJ,DebnamES,UnwinRJ.Phosphatehomeostasisandtherenal-gastrointestinalaxis.AmericanJournalofPhysiologyRenalPhysiology,2010,299(2):285-296.
[8.]王斐倩,蒋红利,成少利.慢性肾脏病与“肠肾综合征”[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2012,21(4):363-365.
[9]王尊松等.尿毒症患者肠道菌群变化的研究[J].中华肾脏病杂志[J],2014,3O(3):172-176.
[10]郑平东.慢性肾衰竭病因病机与临证辨治[J].上海中医药大学学报,2008,22(2):1-3.
[11].FriedmanEA.Canthebowelsubstituteforthekidneyinadvancedrenalfailure?CurrMedResOpin,2009,25(8)∶1913-1918.
[12.]EvenepoelP,MeijersBK,BammensBR,etal.Uremictoxinsoriginatingfromcolonicmicrobialmetabolism.KidneyInSuppl,2009,76(114):S12-S19.
[13.]NosratolaD.Vaziri.CKDimpairsbarrierfunctionandaltersmicrobialfloraoftheintestine:amajorlinktoinflammationanduremictoxicity.CurrOpinNephrolHypertens,2012,21(6):587-592.
[14].RitzE.Intestinal-renalsyndrome:mirageorreality?BloodPruif，2011,31(l-3):70-76.
[15].毕学青,姜埃利.血液透析患者肠道菌群失调发生及其影响因素[J].天津医药，2013,41(5):486-487.
[16]白乌兰.慢性肾脏病中医药研究新进展[J].内蒙古中医药,2010,3:123-125.
[17]7NiwaT.UremicToxicityofIndoxylSulfate.NagoyaJMedSci,2010,72:1-11.
[18.]BjrnKI,Meijers,EvenepoelP.Thegut-kidneyaxis:indoxylsulfate,p-cresylsulfateandCKDprogression.NephrolDialTransplant,2011,26(3):759.
[19]FukagawaM,WatanabeY.RoleofUremicToxinsandOxidativeStressinChronicKidneyDisease.TherApherDial,2011,15(2):119.
[20]EvenepoelP，MeijersBK,etal.UremicIoxinsoriginatingfromcolonicmicrobialmetabolism.KidnyIniSuppl,2009,(114):S12-19.
[21]StenvinkelP.Inflammationinend-stagerenaldisease-afirethatburnswithin.ContribNephrol,2005,149(1):185-199.
[22]樊均明,马欣,文集.肠道菌群的微生态改变与慢性肾脏疾病[J].中国中西医结合肾病杂志，2013,14（12):1035-1037.
收稿日期：2015-10-13