导读:本文包含了逆转剂论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:心房,阿霉素,细胞,腺癌,病毒库,冠心病,副作用。
逆转剂论文文献综述
赵丹,周鹏[1]（2019）在《达比加群及其逆转剂在心血管疾病中的研究进展》一文中研究指出新型口服抗凝药通过抑制凝血酶促反应中特定凝血因子的途径预防和治疗血栓,包括凝血酶抑制剂(达比加群)和凝血因子Ⅹa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班等),主要用于非瓣膜性心房颤动、肺栓塞和关节置换术后深静脉血栓的预防和治疗等。达比加群可产生有效、可预测、稳定的抗凝效果,且较少与药物食物发生相互作用,无需常规进行凝血功能监测及剂量调整,临床应用更加方便。随着依达赛珠单抗的获批,达比加群成为第一种拥有特异性逆转剂的新型口服抗凝药,标志着抗凝治疗进入了一个新阶段。现将达比加群酯的药物作用机制、药物相互作用、在心血管疾病中的研究进展及其逆转剂做一简要综述。(本文来源于《心血管病学进展》期刊2019年05期）
王博[2]（2019）在《新型嘧啶类耐药逆转剂及其逆转ABCB1介导的MDR的机制研究》一文中研究指出在临床治疗中,多药耐药的产生是化疗失败和肿瘤复发的最主要因素。肿瘤多药耐药产生的分子机制相对复杂,其中ATP结合盒转运蛋白超家族(ABC家族)在肿瘤组织中高表达被认为是引起肿瘤多药耐药的主要原因。ABCB1(也称为P-glycoprotein)是ABC转运蛋白家族主要成员,已被发现在多种肿瘤组织高表达,如结肠癌、肝癌、前列腺癌等。ABCB1可以识别多种抗肿瘤化疗药物,如紫杉醇、喜树碱类、蒽环霉素等,利用ATP水解释放的能量,将其泵出肿瘤细胞外,使其在细胞内的浓度下降,进而导致化疗药物功效减弱甚至消失,最终产生多药耐药。将ABCB1抑制剂与传统化疗药物联用,降低ABCB1的表达或者活性,增加抗肿瘤药物在耐药细胞中的浓度,被认为是临床上克服ABCB1介导的多药耐药非常有前景的策略。目前为止,现有的ABCB1抑制剂由于选择性差、药物相互作用及安全性等问题,限制了其临床应用,因此,发现一种高效低毒、选择性强的新型ABCB1抑制剂一直是解决肿瘤耐药问题的研究热点。本课题发现了叁个系列的新型嘧啶类耐药逆转剂,对于ABCB1介导的肿瘤耐药性具有不同程度的耐药逆转活性,并对其耐药逆转机制进行研究。本课题的研究结果和主要发现包括:(1)含1,2,3-叁氮唑结构单元的嘧啶类衍生物对ABCB1介导的肿瘤耐药性的逆转作用及其机制研究(系列一)通过对课题组内的小分子化合物库中约500个化合物进行初步筛选,发现含有1,2,3-叁氮唑以及嘧啶结构单元的小分子化合物,能够不同程度地逆转ABCB1高表达结肠癌耐药细胞株SW620/AD300对紫杉醇的耐药性。同时文献报道,含有嘧啶母核的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),如吉非替尼和厄洛替尼,也是ABCB1以及其他ABC转运蛋白的抑制剂;且1,2,3-叁氮唑结构单元也普遍应用在ABCB1抑制剂的设计合成中。基于筛选发现和文献支持,结合分子拼合原理,最终发现了一类含1,2,3-叁氮唑结构单元的嘧啶类新型耐药逆转剂(系列一)并对其耐药逆转机制进行研究。结果表明,系列一化合物对结肠癌耐药细胞株SW620/AD300具有不同程度的耐药逆转活性,其中化合物15,17,25,34,36的逆转活性明显优于ABCB1抑制剂Verapamil。构效关系分析发现1,2,3-叁氮唑结构单元的引入对化合物逆转耐药活性的提升起到了重要作用。其中逆转活性最好的化合物25对结肠癌耐药细胞株SW620/AD300中ABCB1转运蛋白的表达和细胞定位没有影响,而是通过抑制ABCB1转运蛋白的功能,增加紫杉醇在耐药细胞中的蓄积量,使其达到细胞毒有效浓度,发挥抗肿瘤作用。(2)含双酰胺、1,2,3-叁氮唑结构单元的嘧啶类衍生物对ABCB1介导的肿瘤耐药性的逆转作用及其机制研究(系列二)在对化合物结构的进一步优化中,基于系列一的结构基础,我们一方面保留了对ABCB1抑制活性影响明显的官能团,如1,2,3-叁氮唑结构单元、卤素基团、芳环基团、正电子基团等;另一方面引入具有潜在增强ABCB1抑制活性的芳环、双酰胺结构单元,最终筛选得到一类含双酰胺、1,2,3-叁氮唑结构单元的嘧啶类衍生物(系列二)。相对于系列一,系列二化合物的耐药逆转活性并没有得到提高,反而呈现下降的趋势。分子对接结果确认了双酰胺结构单元的加入的确增加了化合物与ABCB1转运蛋白的氢键结合位点。另有研究表明,化合物的脂溶性对其能否结合于ABCB1转运蛋白的疏水性药物结合口袋至关重要,因此我们对比了两个系列中的四组化合物(系列一化合物34,35,36,38与系列二化合物10,11,12,13)的脂溶性,结果显示,系列二化合物10,11,12,13的脂溶性降低。综合以上结果,我们推测虽然双酰胺结构单元的加入增强了化合物与ABCB1的氢键相互作用,然而也导致化合物尺寸偏大,使部分官能团暴露在溶剂区,脂溶性下降,降低了与ABCB1蛋白的疏水性药物结合口袋的结合强度,最终导致活性下降。这为我们进一步优化化合物结构,提升逆转活性提供了方向。(3)含双酰胺结构单元的嘧啶类衍生物对ABCB1介导的肿瘤耐药性的逆转作用及其机制研究(系列叁)基于系列二的研究结果,我们去掉1,2,3-叁氮唑结构单元以缩短分子尺寸,筛选得到一类含双酰胺结构单元的嘧啶类衍生物(系列叁),并且对其耐药逆转活性进行评价。实验结果表明系列叁化合物的耐药逆转活性整体上明显优于前两个系列化合物,且系列叁中化合物15,18,19,12对比于系列二中化合物27-29、34脂溶性也得到了提高,证实了脂溶性对提高化合物逆转活性的重要性。我们选择逆转活性最好的化合物19做进一步的机制研究。结果表明化合物19同样不影响结肠癌耐药细胞株SW620/AD300中ABCB1转运蛋白的表达和细胞定位,而是通过抑制ABCB1转运蛋白的功能,增加紫杉醇在耐药细胞中的蓄积量,使其达到细胞毒有效浓度,发挥抗肿瘤作用;通过ATPase活性实验推测化合物19是一个ABCB1底物竞争性抑制剂,通过与紫杉醇竞争结合于ABCB1的药物结合口袋,增加紫杉醇的细胞内浓度,从而逆转耐药;化合物19对CYP3A4(细胞色素P450 3A4)没有明显的抑制活性,表明该化合物可以做为一个安全有效的先导化合物;体内实验结果证明化合物19也能够在体内发挥耐药逆转活性,且毒副作用小,具有良好的应用前景。总之,结合分子拼合原理,经过多轮优化筛选,最终发现了叁个系列的新型嘧啶类耐药逆转剂,能够在不同程度上逆转ABCB1高表达结肠癌耐药细胞株SW620/AD300对紫杉醇的耐药性,极大地丰富了现有化学逆转剂的结构类型,为进一步研发更加安全有效的耐药逆转剂提供了结构基础,具有重要意义。(本文来源于《郑州大学》期刊2019-06-01）
冯霞飞,谢强丽,周希,黄伟剑[3]（2019）在《达比加群酯特异性逆转剂依达赛珠单抗应用一例》一文中研究指出1临床资料男性,63岁,有高血压病史5年余,近来未服药,自述血压控制可。有糖尿病病史5年余,服用"二甲双胍、格列齐特缓释片(达美康)"。否认心脏病病史、脑卒中史、既往大出血史、手术外伤史及食物药物过敏史。此次因"心悸半年余"于2018年10月4日入院,查动态心电图提示阵发性心房颤动。查体:体温:36.4℃,心率:47次/min,血压:131/74mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa),呼吸:20次/min。无(本文来源于《中国循环杂志》期刊2019年02期）
赵淑娟,洪雪姣,马培志,赵飞,陈博雅[4]（2019）在《凝血因子Ⅹa直接抑制剂的特异性逆转剂:andexanet alfa》一文中研究指出andexanet alfa是凝血因子Ⅹa直接抑制剂的特异性逆转剂,于2018年5月3日由美国食品和药物管理局批准上市,用于逆转利伐沙班、阿哌沙班的抗凝作用。andexanet alfa需弹丸式静脉注射,随后给予2 h持续静脉输注的给药方案,具有良好的安全性。(本文来源于《中国新药与临床杂志》期刊2019年01期）
周明菊,李静,张和倩,靳婕华,宋锦文[5]（2018）在《HIV病毒库清除策略中潜伏逆转剂的应用及挑战》一文中研究指出高效抗反转录病毒治疗能够有效抑制HIV复制,但患者须终身服药且不能清除病毒库。通过激活和清除策略有望彻底清除病毒库。本文对潜伏逆转剂及潜伏病毒库清除策略的基础及临床研究的进展进行综述。(本文来源于《传染病信息》期刊2018年06期）
董安然[6]（2018）在《联合使用潜伏逆转剂对CD4~+T细胞记忆亚群HIV-1潜伏感染激活的研究》一文中研究指出目的:高效抗逆转录病毒疗法(HAART,highly active antireteoviral therapy)的使用显着地降低了HIV感染者的发病率和死亡率。然而,HAART治疗可以阻止HIV-1病毒复制,但却不能清除细胞内潜伏感染的HIV-1病毒。造成这种现象的原因是HIV感染者体内存在病毒潜伏库。静息CD4~+T细胞被认为是体内最大、最重要的HIV病毒潜伏库(Latent HIV Reservoir),是清除HIV的主要障碍。静息CD4~+T细胞中包含初始T细胞亚群(na?ve T cell,TNA)、中心记忆T细胞亚群(central memory T cell,TCM)、效应记忆T细胞亚群(effector memory T cell,TEM)、干细胞样记忆T细胞亚群(T stem memory cell,TSCM)、移行记忆T细胞亚群(transitional memory T cell,TTM)等,Wightman.F.等人的研究显示,TCM、TEM、TSCM、TTM是重要的HIV-1病毒潜伏库。目前清除HIV潜伏感染的治疗常采用“Shock and Kill”疗法,利用潜伏逆转剂(Latency Reversing Agent,LRA)使潜伏的HIV-1病毒被激活,从而被机体免疫系统以及药物识别、清除。如何高效激活潜伏病毒,尤其是有效激活不同储存库亚群中的病毒,成为清除病毒潜伏库的关键。LRA激活HIV-1病毒潜伏库的相关研究显示,联合应用LRA的激活效果有可能优于单独给药的激活效果。最新研究采用FISH-FLOW这一新技术提示两种PKC激动剂(Bryostatin-1和Ingenol-3-Angelate)对不同CD4~+T细胞亚群储存库的激活效果不同,推测其他类别LRA对于不同的亚群潜伏库的激活效果也不同。目前对潜伏逆转剂激活病毒储存库的研究多集中在外周血单个核细胞和静息CD4~+T细胞,在CD4~+T细胞记忆亚群病毒潜伏库中联合使用LRA进行激活的研究尚未见报道。本课题拟对HAART治疗有效的HIV感染者CD4~+T细胞记忆亚群病毒潜伏库的激活进行研究,探索不同的LRA单独及联合使用对CD4~+T细胞记忆亚群病毒潜伏库的激活效果,从而为临床针对性选择药物、提高激活效率提供依据。方法:1、研究对象。本研究选取了12例HIV感染者,其中6例为未接受HAART治疗的感染者;6例为接受HAART治疗的感染者,另外选取6例健康人对照。2、通过密度梯度离心分离法提取外周血单个核细胞(PBMC)并计数。3、采用Stem Cell公司的CD4~+T细胞富集试剂盒从PBMC中阴性选择CD4~+T细胞。4、通过FISH-FLOW方法检测潜伏逆转剂激活患者CD4~+T细胞亚群(TCM、TEM、TNA)中潜伏感染HIV RNA实验方法的建立。以中国医科大学附属第一医院红丝带门诊患者分离出的39株病毒全长序列为基础,针对性地设计、优化bDNA探针。通过对未治疗患者CD4~+T细胞内HIV-1 RNA进行原位杂交、荧光信号放大,最终通过流式细胞仪检测得到实验数据。5、潜伏逆转剂(LRA)对细胞死活及凋亡的影响。在健康人PBMC悬液中分别加入高、中、低浓度的Ingenol-3-Angelate、Panobinostat、Romidepsin、Prostratin、Bryostatin-1、JQ-1、PHA/IL-2以及空白对照组,培养24小时后,用7AAD和Annexin V标记死亡和凋亡细胞,用BD FACSCantoⅡ流式细胞仪进行检测,用Flowjo V10软件进行分析。6、潜伏逆转剂(LRA)对细胞活化的影响。在健康人PBMC悬液中分别加入Ingenol-3-Angelate 10nM、Panobinostat30nM、Romidepsin 40nM、Prostratin 300nM、Bryostatin-1 10nM、JQ-1 1uM,DMSO、PHA/IL-2以及空白对照,培养24小时后标记CD69作为细胞活化的指标,通过BD FACSCantoⅡ流式细胞仪进行检测,用Flowjo V10软件进行分析。7、潜伏逆转剂(LRA)激活患者CD4~+T细胞亚群(TCM、TEM、TNA)中潜伏感染HIV病毒的检测。采用Stem Cell公司的CD4~+T细胞富集试剂盒从HAART治疗患者PBMC中阴性选择CD4~+T细胞。在CD4~+T细胞悬液中分别加入Ingenol-3-Angelate、Panobinostat、Romidepsin、Prostratin、Bryostatin-1、PHA/IL-2、空白对照组以及药物组合Bryostatin-1+Romidepsin,Prostratin+Romidepsin,Ingenol-3-Angelate+Bryostatin-1,Ingenol-3-Angelate+Prostratin、Bryostatin-1+Panobinostat、Prostratin+Panobinostat,培养24小时后,通过FISH-FLOW方法对CD4~+T细胞内激活出的HIV-1 RNA进行原位杂交、荧光信号放大,最终通过BD FACSCantoⅡ流式细胞仪进行检测,用Flowjo V10软件进行分析。8、CD4~+T细胞绝对值的检测。通过BD FACS Calibur流式细胞仪检测得到CD4~+T细胞绝对值。9、HIV病毒载量检测。采用实时荧光定量PCR的方法,利用Roche公司的COBAS TaqMan System自动载量仪检测HIV-1病毒载量。10、统计学分析。通过SPSS19.0和GraphPad Prism7软件进行统计学分析及制图。数据采用中位数表示,组间比较采用非参数检验,相关性分析采用Mann-Whitney test,P<0.05为有统计学意义。结果:1、建立以FISH-FLOW方法评估LRA对CD4~+T细胞亚群(TCM、TEM、TNA)HIV激活效果的技术平台。成功建立针对我国CRF01_AE亚型的FISH-FLOW技术,并对不同的未接受治疗的HIV感染者CD4~+T细胞中HIV RNA进行检测。2、不同浓度潜伏逆转剂对细胞死活、凋亡及活化的影响。大部分LRA未造成PBMC的明显死亡、凋亡,未促使细胞活化,除了Ingenol-3-Angelate和Bryostatin-1使细胞存活率降至70%左右;PKC激动剂类药物有促进细胞活化的作用。根据LRA对细胞死活、凋亡及活化的影响,确定了用于激活CD4~+T细胞HIV的LRA最适药物浓度Ingenol-3-Angelate 10nM、Panobinostat 30nM、Romidepsin 40nM、Prostratin300nM、Bryostatin-1 10nM、JQ-1 1uM。3、LRA单药及联合用药对抗病毒治疗有效的HIV感染者CD4~+T细胞的激活作用。在单独用药中,Ingenol-3-Angelate对潜伏感染HIV的激活效果最好。联合应用Bryostatin-1+Romidepsin、Prostratin+Romidepsin、Prostratin+Ingenol-3-Angelate以及Prostratin+Panobinostat对CD4~+T细胞潜伏感染的HIV激活作用更好。4、LRA单药及联合用药对抗病毒治疗有效的HIV感染者CD4~+T细胞亚群的激活作用。联合应用Prostratin+Ingenol-3-Angelate、Prostratin+Romidepsin对TNA亚群的HIV激活效果更好;联合应用Prostratin+Ingenol-3-Angelate、Bryostatin-1+Romidepsin、Prostratin+Romidepsin对TCM亚群的HIV激活效果更好;联合应用Bryostatin-1+Romidepsin对TEM亚群的HIV激活效果更好。5、Bryostatin-1和Romidepsin在单独应用和联合应用时,HIV RNA阳性细胞亚群的构成不同。结论:1、建立并优化针对我国主要流行的CRF01_AE亚型FISH-FLOW检测平台可以有效检测出细胞相关HIV RNA。2、本研究采用适宜浓度的LRA可以促进HIV转录,对CD4~+T细胞无明显毒性。3、Ingenol-3-Angelate在单药刺激中激活HIV效果最好。在联合用药中,Bryostatin-1+Romidepsin、Prostratin+Romidepsin激活HIV效果优于Romidepsin;Prostratin+Ingenol-3-Angelate激活HIV效果优于Prostratin;Prostratin+Panobinostat激活HIV效果优于Panobinostat。4、联合应用Prostratin+Romidepsin在对TCM亚群中HIV的激活效果优于Prostratin和Romidepsin。5、与单独用药时相比,Bryostatin-1+Romidepsin联合应用时对HIV RNA阳性的CD4~+T细胞亚群的构成有影响。(本文来源于《中国医科大学》期刊2018-03-01）
周智勇[7]（2016）在《逆转剂对血液稀释剂的副作用》一文中研究指出最近对服用达比加群(泰毕全)的患者有一个令人振奋的消息,一种更新型的血液稀释剂在手术过程或意外的情况下甚少出现无法控制的出血副作用。在2015年10月,美国食品与药品监督管理局(FDA)批准这种称为idarucizumab(Praxbind)的逆转剂,这可能会消减达比加群的稀释血液作用。(本文来源于《心血管病防治知识(科普版)》期刊2016年12期）
杨佳[8]（2016）在《还原-pH双重响应的PAMAM纳米粒联合携载阿霉素与乳腺癌MDR逆转剂依克立达的研究》一文中研究指出目的:基于聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM),制备还原、pH双重敏感的纳米载体PSSP,用于联合携载化疗药物阿霉素(DOX)及耐药逆转剂依克立达(ELC),同时对其逆转乳腺癌多药耐药的效果进行体内外评价。方法:本文采用氢谱(1H NMR)、红外光谱(FTIR)对载体PSSP进行结构表征。利用疏水作用同时负载DOX和ELC制备联载药纳米粒PSSP/DOX/ELC,并对其进行粒径、电位、包封率和载药量的表征。通过透析袋法考察纳米粒的体外释放行为。以MCF-7(对DOX敏感)和MCF-7/ADR(对DOX不敏感)的人乳腺癌细胞为主要的模型细胞,通过MTT法分别测定空白载体、游离ELC、PSSP/DOX和PSSP/DOX/ELC纳米粒的细胞毒性,计算相应的IC50、耐药倍数和逆转因子。通过激光共聚焦(CLSM)、流式细胞仪和酸化异丙醇萃取法对载药纳米粒的摄取情况进行定性及定量分析。选取代表性的抑制剂考察细胞摄取机制,并通过还原、酸抑制剂考察纳米粒在细胞内的释药情况。以P-gp的自然底物罗丹明123为模型药,利用流式细胞术考察ELC在细胞内的起效浓度以及对药物外排的抑制效果。利用ATP检测试剂盒及流式细胞术进一步考察ELC的作用机制。载药纳米粒的体内抗肿瘤实验在MCF-7荷瘤裸鼠的体内进行的,并采用HE染色的方法考察肿瘤和主要器官的病理变化。结果:1H NMR和FTIR结果显示,载体PSSP成功合成。制备的不同DOX:ELC摩尔比的纳米粒粒径在10~20 nm之间,Zeta电位在+2~5 mV之间。所制备的纳米粒具有较高的包封率,同时负载两药时DOX载药量在10%左右,ELC也可达到2%左右。PSSP/DOX/ELC纳米粒中两药体外同时释放呈现明显的还原、pH敏感性。空白载体和游离ELC无明显的细胞毒性。与PSSP/DOX相比,PSSP/DOX/ELC联载纳米粒表现出较强的细胞毒性和多药耐药的逆转效果,细胞摄取实验结果同样表明PSSP/DOX/ELC的摄取显着高于PSSP/DOX,由此证明DOX与ELC联用增加DOX的抗肿瘤活性。纳米粒主要通过网格蛋白介导的途径进入细胞,在细胞中利用溶酶体的酸环境和胞质的高还原环境释药。ELC可在低浓度条件下抑制P-gp对DOX的外排,增加胞内含量,另一方面可能间接性引起胞内ATP水平的升高,从而增加能量依赖性的载体摄取,进一步提高DOX的入胞量。体内抑瘤实验表明PSSP/DOX/ELC纳米粒通过不同的给药策略均能明显抑制肿瘤生长,同时HE染色结果显示PSSP/DOX/ELC可显着降低DOX的毒副作用,此外PSSP/DOX/ELC还可有效遏制肿瘤耐药转变前期的药物外排应激反应,降低肿瘤治疗的难度。结论:本文基于PAMAM成功制备了具有还原、pH双敏感性的DOX和ELC联载纳米粒。所制备的纳米粒粒径均一,具有较高的包封率、载药量,体外释放呈现良好的还原、pH双重敏感性。体内外抗肿瘤活性实验结果显示,联载纳米粒可有效逆转乳腺癌多药耐药,增强DOX对肿瘤细胞的毒性,同时有效遏制一般肿瘤化疗初期由耐药转变引起的药物外排应激反应,降低肿瘤治疗的难度,减少毒副作用的发生。该抗肿瘤药物递送系统用于肿瘤治疗具有广阔的应用前景。(本文来源于《苏州大学》期刊2016-05-01）
刘小菊,刘红云,王海娟,张美芝,李宁[9]（2015）在《肺腺癌A549/DDP细胞多药耐药机制及中药逆转剂的研究进展》一文中研究指出肺癌是严重影响人类生存的恶性肿瘤之一,其死亡率已居全球恶性肿瘤之首。目前主要采取以化疗为主的综合治疗方案,其疗效并不理想,主要原因是肺癌细胞对化疗药物产生多药耐药性(multi-drug resistance,MDR)。近年来肺腺癌耐药发生率高于鳞癌,应用cis-dichlorodiamineplatinum(DDP)诱导建立的肺腺癌多药耐药细胞系A549/DDP具有代表性。因此深入研究肺腺癌A549/DDP细胞的MDR机制及寻找安全、有效的逆转剂则成为当务之急。文献检索研究表明,肺腺癌A549/DDP细胞多药耐药机制主要涉及膜转运蛋白介导的药物外排泵机制、酶介导的肿瘤细胞解毒和修复功能增强、凋亡调控基因异常、信号转导因子发挥抗凋亡机制、上皮-间质细胞转化(EMT)导致的免疫逃逸。针对肺腺癌A549/DDP细胞多药耐药的中药逆转剂则主要涉及中药单体、中药复方、单味中药及中药有效成分、提取复合物。现就近年来肺腺癌A549/DDP细胞多药耐药机制及中药逆转剂的研究进展作一综述。(本文来源于《中国实验方剂学杂志》期刊2015年21期）
白毅[10]（2015）在《达比加群酯逆转剂在健康志愿者和患者中效果显着》一文中研究指出本报讯 记者白毅报道 日前，国际权威医学杂志《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》分别发表了特异性逆转剂Idarucizumab在健康志愿者和真实患者中逆转达比加群酯抗凝效应的研究结果。研究显示，Idarucizumab可迅速、完全、持久地逆转达比加群酯的抗凝(本文来源于《中国医药报》期刊2015-06-30）
逆转剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
在临床治疗中,多药耐药的产生是化疗失败和肿瘤复发的最主要因素。肿瘤多药耐药产生的分子机制相对复杂,其中ATP结合盒转运蛋白超家族(ABC家族)在肿瘤组织中高表达被认为是引起肿瘤多药耐药的主要原因。ABCB1(也称为P-glycoprotein)是ABC转运蛋白家族主要成员,已被发现在多种肿瘤组织高表达,如结肠癌、肝癌、前列腺癌等。ABCB1可以识别多种抗肿瘤化疗药物,如紫杉醇、喜树碱类、蒽环霉素等,利用ATP水解释放的能量,将其泵出肿瘤细胞外,使其在细胞内的浓度下降,进而导致化疗药物功效减弱甚至消失,最终产生多药耐药。将ABCB1抑制剂与传统化疗药物联用,降低ABCB1的表达或者活性,增加抗肿瘤药物在耐药细胞中的浓度,被认为是临床上克服ABCB1介导的多药耐药非常有前景的策略。目前为止,现有的ABCB1抑制剂由于选择性差、药物相互作用及安全性等问题,限制了其临床应用,因此,发现一种高效低毒、选择性强的新型ABCB1抑制剂一直是解决肿瘤耐药问题的研究热点。本课题发现了叁个系列的新型嘧啶类耐药逆转剂,对于ABCB1介导的肿瘤耐药性具有不同程度的耐药逆转活性,并对其耐药逆转机制进行研究。本课题的研究结果和主要发现包括:(1)含1,2,3-叁氮唑结构单元的嘧啶类衍生物对ABCB1介导的肿瘤耐药性的逆转作用及其机制研究(系列一)通过对课题组内的小分子化合物库中约500个化合物进行初步筛选,发现含有1,2,3-叁氮唑以及嘧啶结构单元的小分子化合物,能够不同程度地逆转ABCB1高表达结肠癌耐药细胞株SW620/AD300对紫杉醇的耐药性。同时文献报道,含有嘧啶母核的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),如吉非替尼和厄洛替尼,也是ABCB1以及其他ABC转运蛋白的抑制剂;且1,2,3-叁氮唑结构单元也普遍应用在ABCB1抑制剂的设计合成中。基于筛选发现和文献支持,结合分子拼合原理,最终发现了一类含1,2,3-叁氮唑结构单元的嘧啶类新型耐药逆转剂(系列一)并对其耐药逆转机制进行研究。结果表明,系列一化合物对结肠癌耐药细胞株SW620/AD300具有不同程度的耐药逆转活性,其中化合物15,17,25,34,36的逆转活性明显优于ABCB1抑制剂Verapamil。构效关系分析发现1,2,3-叁氮唑结构单元的引入对化合物逆转耐药活性的提升起到了重要作用。其中逆转活性最好的化合物25对结肠癌耐药细胞株SW620/AD300中ABCB1转运蛋白的表达和细胞定位没有影响,而是通过抑制ABCB1转运蛋白的功能,增加紫杉醇在耐药细胞中的蓄积量,使其达到细胞毒有效浓度,发挥抗肿瘤作用。(2)含双酰胺、1,2,3-叁氮唑结构单元的嘧啶类衍生物对ABCB1介导的肿瘤耐药性的逆转作用及其机制研究(系列二)在对化合物结构的进一步优化中,基于系列一的结构基础,我们一方面保留了对ABCB1抑制活性影响明显的官能团,如1,2,3-叁氮唑结构单元、卤素基团、芳环基团、正电子基团等;另一方面引入具有潜在增强ABCB1抑制活性的芳环、双酰胺结构单元,最终筛选得到一类含双酰胺、1,2,3-叁氮唑结构单元的嘧啶类衍生物(系列二)。相对于系列一,系列二化合物的耐药逆转活性并没有得到提高,反而呈现下降的趋势。分子对接结果确认了双酰胺结构单元的加入的确增加了化合物与ABCB1转运蛋白的氢键结合位点。另有研究表明,化合物的脂溶性对其能否结合于ABCB1转运蛋白的疏水性药物结合口袋至关重要,因此我们对比了两个系列中的四组化合物(系列一化合物34,35,36,38与系列二化合物10,11,12,13)的脂溶性,结果显示,系列二化合物10,11,12,13的脂溶性降低。综合以上结果,我们推测虽然双酰胺结构单元的加入增强了化合物与ABCB1的氢键相互作用,然而也导致化合物尺寸偏大,使部分官能团暴露在溶剂区,脂溶性下降,降低了与ABCB1蛋白的疏水性药物结合口袋的结合强度,最终导致活性下降。这为我们进一步优化化合物结构,提升逆转活性提供了方向。(3)含双酰胺结构单元的嘧啶类衍生物对ABCB1介导的肿瘤耐药性的逆转作用及其机制研究(系列叁)基于系列二的研究结果,我们去掉1,2,3-叁氮唑结构单元以缩短分子尺寸,筛选得到一类含双酰胺结构单元的嘧啶类衍生物(系列叁),并且对其耐药逆转活性进行评价。实验结果表明系列叁化合物的耐药逆转活性整体上明显优于前两个系列化合物,且系列叁中化合物15,18,19,12对比于系列二中化合物27-29、34脂溶性也得到了提高,证实了脂溶性对提高化合物逆转活性的重要性。我们选择逆转活性最好的化合物19做进一步的机制研究。结果表明化合物19同样不影响结肠癌耐药细胞株SW620/AD300中ABCB1转运蛋白的表达和细胞定位,而是通过抑制ABCB1转运蛋白的功能,增加紫杉醇在耐药细胞中的蓄积量,使其达到细胞毒有效浓度,发挥抗肿瘤作用;通过ATPase活性实验推测化合物19是一个ABCB1底物竞争性抑制剂,通过与紫杉醇竞争结合于ABCB1的药物结合口袋,增加紫杉醇的细胞内浓度,从而逆转耐药;化合物19对CYP3A4(细胞色素P450 3A4)没有明显的抑制活性,表明该化合物可以做为一个安全有效的先导化合物;体内实验结果证明化合物19也能够在体内发挥耐药逆转活性,且毒副作用小,具有良好的应用前景。总之,结合分子拼合原理,经过多轮优化筛选,最终发现了叁个系列的新型嘧啶类耐药逆转剂,能够在不同程度上逆转ABCB1高表达结肠癌耐药细胞株SW620/AD300对紫杉醇的耐药性,极大地丰富了现有化学逆转剂的结构类型,为进一步研发更加安全有效的耐药逆转剂提供了结构基础,具有重要意义。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
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