导读:本文包含了还原酶抑制剂论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:酶抑制剂,激酶,抑制剂,受体,蛋白,酪氨酸,阻滞剂。
还原酶抑制剂论文文献综述
金露,全晶,代光成,朱进,薛波新[1]（2019）在《影响BPH/LUTS患者α受体阻滞剂和5-α还原酶抑制剂治疗效果的因素分析》一文中研究指出目的:探讨可用于预测具有下尿路症状(LUTS)的良性前列腺增生(BPH)患者α受体阻滞剂和5-α还原酶抑制剂治疗效果的相关指标。方法:通过设计前瞻性研究,对患者进行为期6个月的随访,收集患者年龄、治疗前后国际前列腺症状评分(IPSS)、生活质量评分(QOL)、最大尿流率(Q_(max))、前列腺体积(PV)、前列腺移行带体积(TZV)、前列腺突入膀胱内程度(IPP)、残余尿量(PVR)、PSA水平等指标,比较患者治疗前后相关指标的差异;按IPSS下降程度将患者分为叁组,比较叁组患者治疗前各临床指标的差异;选取临床指标,绘制ROC曲线,确定具有预测价值的指标。结果:本研究最终纳入92例患者,患者在接受6个月的坦索罗辛联合非那雄胺治疗后,除IPP外其余指标均有明显变化(P<0.05)。将患者根据IPSS降低程度将患者分为治疗效果优、良、差组,其中40例患者IPSS下降程度≥50%为治疗效果优组;38例患者IPSS下降>25%且<50%为治疗效果良组,14例患者IPSS下降≤25%为治疗效果差组。叁组患者IPP值比较差异有统计学意义(P<0.05),其余临床指标无明显差异。根据IPP和治疗效果绘制ROC曲线,曲线下面积(AUC)为0.825,最佳临界值为13.65 mm,敏感性为0.929,特异性为0.654。结论:坦索罗辛联合非那雄胺治疗BPH/LUTS患者有效,IPP可用于坦索罗辛联合非那雄胺治疗效果的预测。(本文来源于《临床泌尿外科杂志》期刊2019年12期）
王安鸽,武喆,王莉,裘云庆[2]（2019）在《核糖核苷酸还原酶抑制剂治疗肿瘤的研究进展》一文中研究指出核糖核苷酸还原酶(RR)是生物细胞中唯一催化二磷酸核糖核苷酸还原为二磷酸脱氧核糖核苷酸(dNTPs)的酶,调节dNTPs含量,在DNA合成及细胞增殖中至关重要,其过表达与肿瘤的发生发展有着明确的联系。目前RR抑制剂已应用于临床治疗肿瘤,以RR及其亚单位为潜在靶点开发新型抗癌药物,可望为临床治疗肿瘤提供新的选择。本综述从RR的结构和功能、RR在癌症发展中的作用、RR抑制剂的应用及研究前景几方面进行探讨。(本文来源于《肿瘤防治研究》期刊2019年08期）
周怡[3]（2019）在《5α-还原酶抑制剂联合多西他赛在前列腺癌治疗中的疗效观察》一文中研究指出目的探讨5α-还原酶抑制剂联合多西他赛在前列腺癌治疗中的疗效。方法选取2017年1月～2017年12月期间我院收治的1400例前列腺癌患者作为研究对象,采用随机数字表法分为对照组(比卡鲁胺和多西他赛治疗)和观察组(5α-还原酶抑制剂联合多西他赛治疗),每组患者700例。对比两组患者临床中症状变化和治疗效果。结果治疗前两组患者的Gleason、UUS和PS评分差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组患者Gleason、UUS和PS评分均有下降,但观察组患者下降程度大于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);观察组治疗总有效率(83.71%)高于对照组(69.14%),差异具有统计学意义(P<0.05)。结论对于前列腺癌患者,采用5α-还原酶抑制剂联合多西他赛进行治疗,可有效降低Gleason、UUS和PS评分,改善患者临床症状,提高治疗效果,有较高临床应用价值。(本文来源于《海峡药学》期刊2019年06期）
周丽屏[4]（2019）在《黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的代谢机制及毒性预测研究》一文中研究指出黄嘌呤氧化还原酶抑制剂能有效抑制尿酸生成,对于治疗高尿酸血症具有显着的效果。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的药物代谢研究不仅能够解释其在体内的转化,也能够被用来预测药物的毒性。本论文对黄嘌呤氧化还原酶抑制剂进行了药效学和代谢组学研究,并通过ProTox-II数据平台对药物及其代谢产物进行了毒性预测,从药物代谢角度对药效及安全性进行评价,对药物设计和药物改造具有指导意义。本论文研究取得了如下成果:(1)LS087药效学评价。以SPF级小鼠通过注射次黄嘌呤和氧嗪酸钾建立高尿酸血症模型,通过正常对照组、模型对照组、非布索坦给药组和LS087给药组的血清尿素氮、肌酐、尿酸水平以及肾脏、肝脏H&E、PAS、Masson染色病理结果数据对LS087进行药效学评价。结果表明非布索坦给药组(P<0.001)和LS087给药组(P<0.001)血清尿酸值较模型组显着下降,非布索坦及LS087可以降低高尿酸血症小鼠血清中尿酸水平,且效果相当。非布索坦给药组(P<0.05)和LS087给药组(P<0.01)血清尿素氮浓度水平较模型组显着下降,非布索坦及LS087均可降低高尿酸血症小鼠血清中尿素氮水平,LS087效果稍差。模型组血肌酐较正常对照组显着升高(P<0.001),非布索坦及LS087给药组与模型组相比均无显着差异。从肾脏组织病理和生化指标考察,非布索坦及LS087均具有降尿酸效果,且在一定程度上可以改善高尿酸血症小鼠的肾小管功能。(2)非布索坦和LS087代谢产物鉴定。以10 mg/kg单次给药方式分别给予大鼠口服非布索坦和LS087建立代谢产物鉴定模型,建立了一种快速、灵敏的分离测定大鼠血清和尿液中药物及其代谢产物的UHPLC-Q-TOF/MS方法。同时建立了基于UHPLC-Q-TOF/MS方法下的药物及其代谢产物结构鉴定标准数据处理流程。利用Biotransformation Mass Defects软件对非布索坦的代谢物进行预测,并将所有可能的代谢产物分子式及精确分子量信息转化为个人化合物数据库(Personal Compound Database,PCD),采集所得的MS1数据可以快速匹配自建PCD中可能的代谢产物。利用分子结构相关软件(Molecular Structure Correlator,MSC)计算了MS/MS断裂的可能性。通过标准数据处理流程,鉴定出非布索坦给药组大鼠血清中有4个I相和2个II相代谢产物,尿液中有7个I相和3个II相代谢产物。其中代谢物(M2,M5,M6,M7)目前尚未见报道。鉴定出LS087给药组大鼠血清中有4个I相和4个II相代谢产物,尿液中有5个I相和5个II相代谢产物。LS087所有代谢物均尚未见报道。(3)非布索坦和LS087代谢产物毒性预测。通过ProTox-II网络数据平台对非布索坦、LS087及其代谢产物毒性进行了预测,发现非布索坦及其所有代谢产物均预测具有肝毒性,其结果提示应对非布索坦及其代谢产物进行更深入的毒理学考察,对改造非布索坦化学结构及合成新型黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的设计具有一定的指导意义。与非布索坦相比较,LS087及LS-M2,LS-M3,LS-M5,LS-M6,LS-M7,LS-M8预测不存在潜在肝毒性。虽然LS-M1、LS-M4、LS-M9和LS-M10预测仍具有潜在的肝毒性,但由于这四种代谢产物含量非常低,其总量不足1%,我们认为LS087对肝损害患者较非布索坦具有更低的风险。LS-M1和LS-M8预测具有潜在的致癌性,未来仍需开展进一步的深入研究,以确认LS087的药物安全性。但由于LS-M1和LS-M8总量不足0.1%,因此与非布索坦相比,我们认为LS087可能是一种更安全、更有效的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。(4)非布索坦代谢机制研究。通过高尿酸血症小鼠模型,以代谢组学的方法对非布索坦的代谢机理进行研究。通过主成分及层次聚类分析,正常对照组、模型组和给药组组内聚类好,说明模型稳定性好,组间可以完全分离,表明叁组小鼠的血清代谢物谱发生了显着变化。通过数据库匹配,鉴定了16种与高尿酸血症相关的潜在生物标志物。代谢通路分析表明外源性次黄嘌呤进入小鼠体内后,嘌呤代谢被过度激活,使次黄嘌呤迅速往黄嘌呤转化,但受到非布索坦干预后,抑制了XOR的活性,使次黄嘌呤往黄嘌呤转化减弱,因此,模型对照组的次黄嘌呤显着低于非布索坦给药组,这一过程体现了非布索坦在次黄嘌呤往黄嘌呤转化阶段对XOR的显着抑制作用。研究结果为非布索坦机理的阐明及黄嘌呤氧化还原酶抑制剂药物研发提供了依据。(本文来源于《华南理工大学》期刊2019-06-05）
战久宇[5]（2019）在《非受体酪氨酸激酶及醛糖还原酶与抑制剂作用机制的分子动力学模拟研究》一文中研究指出酶在生物体的生命活动中起着重要的作用,它能够在温和的生理条件下催化反应的进行。酶的异常表达与活化通常与疾病相关,利用抑制剂来抑制疾病相关酶的活性可以达到治疗这些疾病的效果。研究酶与抑制剂相互作用机制可以为药物改造和新药研发提供必要的理论支持。目前,实验技术手段可以在一定程度上揭示酶与抑制剂相互作用机制,但是单纯利用实验手段研究蛋白质与抑制剂的相互作用仍然存在着局限性,例如无法得到生理状态下的蛋白质结构动态变化信息。而分子动力学模拟技术却能够克服这些局限性,不但能够探究蛋白质构象动态变化过程,而且可以获得蛋白质构象变化过程中的能量信息。随着计算机硬件性能的发展和软件水平的提高,分子动力学模拟方法在计算尺度、精度、广度方面得到了前所未有的发展。分子动力学模拟也随之越来越受到广大研究学者的重视,它已发展成为生物化学、材料科学等科技领域的一种重要研究手段。本论文利用分子动力学模拟的方法分别对癌症相关的非受体酪氨酸激酶(黏着斑激酶FAK、BCR-ABL激酶)、醛糖还原酶与抑制剂的相互作用机制进行了系统的理论研究。主要内容如下:1.黏着斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)与抑制剂相互作用的分子动力学模拟研究FAK是一种非受体酪氨酸激酶,属于FAK亚家族,主要存在于细胞黏着斑部位。该酶在癌细胞(例如乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌等)生长的过程中起到至关重要的作用,所以它被视为一种抗癌药物靶标蛋白。因此,研究FAK与其抑制剂之间的相互作用,对于抗癌药物的理性设计具有重要意义。我们利用分子动力学模拟与MM-GB/SA自由能计算相结合的方法来研究FAK与叁种抑制剂分子PHM16、TAE226和7PY的相互作用特点。从分析结果中可以发现,Glu500和Cys502是参与抑制剂结合的两个至关重要的残基,它们能够与抑制剂分子形成氢键,将抑制剂锚定在结合位点处。Asp564不但能够锚定抑制剂的位置,而且拉近了抑制剂分子与Asp564附近氨基酸残基的距离,进而强化了这些残基与抑制剂分子间的相互作用。Arg426更倾向于抑制剂头部基团的间位甲氧基形成静电相互作用,与邻位的甲氧基形成较弱静电作用。另外,Ile428、Val436、Ala452、Val484、Leu501、Glu505、Glu506、Leu553、Gly563、Leu567和Ser568与抑制剂分子之间可以形成疏水相互作用,它们也有利于FAK与抑制剂分子的结合。本研究指出了一些能够稳定抑制剂结合的关键氨基酸残基,这能够为将来的FAK抑制剂的合理设计提供理论支持,也为与FAK相关的癌症研究提供帮助。2.BCR-ABL突变影响抑制剂结合的理论研究BCR-ABL是一种由于染色体易位而产生的融合蛋白,属于一种非受体酪氨酸激酶。BCR-ABL蛋白的表达与持续活化能够引发慢性粒细胞白血病。因此,它被视为治疗慢性粒细胞白血病的药物设计靶标。Asciminib是一种BCR-ABL的非ATP竞争性抑制剂,它具有结合能力强,选择性高的特点。但是在临床实验中发现豆蔻酰基结合位点附近的突变(I502L和V468F)导致BCR-ABL对Asciminib产生耐药性。为了探究这两种突变影响Asciminib结合的分子机制,我们选取野生型以及I502L和V468F两种突变体与Asciminib的复合物作为研究对象,采用分子动力学模拟和结合自由能计算的方法,在原子层面上来解释这两种突变产生耐药性的机制。研究结果表明,突变导致Asciminib与BCR-ABL的结合能力下降,这主要源于两者之间非极性相互作用的减弱。结构分析表明,I502L突变引起螺旋I’远离由螺旋E、螺旋F和螺旋H所形成的螺旋束,从而导致螺旋I’与Asciminib之间的距离增大,最终导致Asciminib与蛋白的结合能力减弱。而在V468F突变体中,突变后的苯丙氨酸的卞基侧链占据了原来结合位点的底部空间,使得Asciminib分子朝向结合位点的外部移动,从而导致Asciminib与附近氨基酸残基形成的相互作用减弱甚至消失。本项研究阐明了I502L和V468F突变引起BCR-ABL对Asciminib产生耐药性的分子机制,为以后的抑制剂设计提供了一定的理论支持。3.醛糖还原酶和抑制剂分子3-巯基-5氢-1,2,4-叁嗪[5,6-b]吲哚-5乙酸相互作用细节的分子动力学模拟研究醛糖还原酶(Aldose Reductase,AKR1B1)能够将人体内的葡萄糖转化为山梨醇。在高血糖浓度的状态下,醛糖还原酶会过量表达,从而导致山梨醇在细胞内积累,并大量消耗还原型辅酶Ⅱ(NADPH),从而引发一系列糖尿病并发症或者癌症,威胁人的生命安全。幸运的是,以醛糖还原酶为治疗学靶点的抑制剂能够有效缓解由醛糖还原酶过表达引发的各种糖尿病并发症症状。最近Stefek等人报道了一种抑制剂分子3-巯基-5氢-1,2,4-叁嗪[5,6-b]吲哚-5乙酸(在此简称为Mtia),它在水溶液中具有叁种互变异构体构象(Mtia1、Mtia2和Mtia3),然而在蛋白环境中,哪种构型优先与靶标蛋白AKR1B1结合却没有定论。我们采用分子动力学模拟与自由能计算相结合的方法对其复合物进行了研究。初步的研究结果表明,无论是复合物整体的稳定性、蛋白与异构体之间的相互作用强弱、还是叁种异构体分子在pH中性环境中的结构稳定性,都表明Mtia1和Mtia2比Mtia3异构体构型要具有优势。而后的结构分析表明,虽然Mtia1和Mtia2与蛋白之间的疏水相互作用差别很小,但是Mtia2构型在氢键和静电相互作用中比Mita1表现出优势。同时,自由能全景图分析结果也表明Mtia2结合后比Mtia1具有更高的稳定性。基于此,可以判断出Mtia2异构体构型比Mtia1要更优先的与靶标蛋白结合。我们的工作从原子水平上提供了AKR1B1与抑制剂Mtia相互作用的细节信息,也为将来AKR1B1抑制剂设计提供理论线索。(本文来源于《吉林大学》期刊2019-06-01）
王也,冯新红,毕国荣,武剑[6]（2019）在《大鼠脑缺血再灌注损伤后HMG-COA还原酶抑制剂下调Caveolin-1表达对血脑屏障的影响》一文中研究指出目的采用线栓法构建大鼠的中动脉缺血再灌注(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型,应用不同剂量辛伐他汀(HMG-COA reductase inhibitor)下调Caveolin-1表达,研究被不同程度抑制的Caceolin-1对BBB的作用。方法 160只雄性SD大鼠分成高、中、低剂量的辛伐他汀预处理组,同等剂量生理盐水缺血组及假手术组。预处理及生理盐水组连续灌胃给药7 d,最后一次灌胃3 h后建立MCAO,缺血2 h后抽出线栓再灌,假手术组仅结扎颈外动脉。手术24 h后进行神经功能评分,取脑分别进行TTC染色检测脑梗死体积、干湿质量法测量脑含水量、分光光度计测OD值测量伊文思蓝渗出、免疫组化法及蛋白印记杂交检测Caveolin-1的表达。结果神经功能评分结果显示,全部辛伐他汀组明显优于生理盐水组(P<0.05);TTC染色示,低剂量及中剂量预处理组梗死体积百分比明显小于生理盐水缺血组(P<0.01),高剂量组未见优势,各预处理组两两比较,低及中剂量组梗死体积小于高剂量组(P<0.05);干湿质量百分率测定预处理组湿质量明显小于生理盐水缺血组(P<0.05),且各预处理组间两两比较发现中剂量组湿质量小于高剂量组(P<0.05);分光光度计测伊文思蓝渗透OD值结果,各给药组伊文思蓝渗透水平均低于生理盐水缺血组(P<0.05),各预处理组两两比较,低剂量组优于中及高剂量组且中剂量组优于高剂量组(P<0.05);Western Blot定量分析结果显示,各预处理组Caceolin-1表达水平均低于生理盐水缺血组(P<0.05),各给药组两两比较发现,随剂量增加Caveolin-1被降低水平增加即低剂量组<中剂量组<高剂量组(P<0.05);免疫组化示,Caveolin-1蛋白在各组大鼠脑组织中均沿微血管阳性表达,免疫组化染色半定量测量分布于血管内皮的Caveolin-1表达,除中与高剂量间差异无统计学意义(P>0.05)外,与Western Blot分析结果大概一致。结论大鼠MCAO再灌注模型中Caveolin-1蛋白的表达量会增加。辛伐他汀的预处理可以有效抑制Caveolin-1的表达,适当剂量辛伐他汀可以通过抑制Caveolin-1表达保护血脑屏障完整,但过高或过低水平Caveolin-1蛋白都会破坏血脑屏障增大梗死的体积。(本文来源于《中国实用神经疾病杂志》期刊2019年04期）
高天琦[7]（2019）在《新型降血脂药物24-脱氢胆固醇还原酶DHCR24抑制剂降血脂药效及机制的初步研究》一文中研究指出高脂血症是指由低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油叁酯(TG)或总胆固醇(TC)和甘油叁酯(TG)水平升高引起的一种疾病。近期临床研究表明高脂血症是心脑血管疾病、动脉粥样硬化以及冠心病的主要危险因素。虽然临床上存在许多降血脂药物,但由于个体差异,也有很多患者由高脂血症引发的疾病并没有得到非常好的治疗与控制。而新药的研究耗时长,毒副作用不确定,因此老药新用成为一种新的降脂药物的研发策略。人体内胆固醇的来源主要有两种方式,外源性摄入以及内源性生物合成。其中内源性合成为胆固醇合成的主要方式,而抑制胆固醇内源性合成也成为研发降血脂药物的有效手段。24-脱氢胆固醇还原酶(DHCR24)是胆固醇合成途径中最后一步反应的催化酶,它将链甾醇还原为胆固醇。本实验室在前期实验中,用分子对接的方法进行了以DHCR24为靶点、以现有药物数据库为小分子化合物来源的DHCR24抑制剂的计算机虚拟筛选,并且利用细胞水平降胆固醇效果为评价指标,初步确定了四种新型降血脂候选药物DHCR24抑制剂(分别为厄贝沙坦、利培酮、托伐普坦、考尼伐坦)的抑制效果。在此基础上,本研究中我们进一步利用高血脂动物模型的动物实验,研究了这四种候选药物的降血脂的效果及发挥作用的初步分子机制,并且利用测定DHCR24酶活性检测的体外实验,验证了厄贝沙坦抑制DHCR24酶活性的效果。首先,为了验证四种新型DHCR24抑制剂在动物水平对高血脂的影响,我们使用C57BL/6小鼠,通过高脂饲料喂养成功建立了高血脂模型。用四种新型降血脂候选药物分别灌胃处理小鼠,之后进行肝脏组织的HE染色分析以及血脂四项生化分析,来确定药物的降血脂效果。HE染色结果表明,与高血脂模型组相比,在四种新型候选药物处理的实验组中,小鼠肝脏组织均表现为细胞变小,空泡化水平显着降低。同时血液生化指标检测的结果表明药物组中厄贝沙坦对小鼠血清中胆固醇、甘油叁脂以及低密度脂蛋白固醇水平均呈现出显着性下降,并伴随着高密度脂蛋白固醇的升高,而其他药物也对四种血脂指标呈现程度不同的改善效果。这一结果证明,四种降血脂候选药物在动物水平均能显着改善高血脂的症状。为了研究这类DHCR24抑制剂降血脂的分子机制,我们将对照组和实验组的小鼠肝脏组织进行了Western Blot实验。结果显示,与对照组相比,厄贝沙坦组表现出LDL-R(低密度脂蛋白受体)水平的显着升高。这一结果暗示,厄贝沙坦降低血脂的效果可能是通过阻断内源性胆固醇合成从而反馈性上调LDL-R水平来实现的。最后,我们利用DHCR24免疫复合物酶活检测的体外实验体系,研究了以上药物中表现最突出的厄贝沙坦对DHCR24酶催化胆固醇合成的抑制作用。我们首先将实验室前期构建的驱动DHCR24过表达的重组腺病毒Ad-cmv-DHCR24感染人肝脏HepG2细胞,再经过免疫沉淀实验获取到大量的抗体-DHCR24酶复合物,然后将该复合物加入到以链甾醇为底物的DHCR24酶催化反应体系中,以高效液相色谱法检测反应后底物链甾醇和生成物胆固醇的含量。实验结果显示,与IgG对照组比较,加入DHCR24免疫复合物的实验体系中链甾醇含量下降,胆固醇含量显着增加;而阳性对照药DHCR24抑制剂U18666A的添加,显着抑制了DHCR24的酶催化活性。这些实验结果证明利用该DHCR24免疫复合物检测DHCR24酶活性的检测体系构建成功。然后我们将不同浓度梯度的厄贝沙坦加入DHCR24免疫复合物酶活检测体系中,结果显示厄贝沙坦显着降低了反应体系中反应生成物胆固醇的含量,并且增加了底物链甾醇的含量,这种效果呈现剂量依赖性的特点。最后我们确定了厄贝沙坦抑制DHCR24酶活性的IC_(50)为598.64nM。综上所述,本研究通过对新型DHCR24抑制剂降胆固醇效果的初步药效学研究,证明了四种新型降血脂候选药物DHCR24抑制剂可以实现降低血脂的效果,并且对其中表现最好的候选药物厄贝沙坦降血脂的分子机制和其抑制DHCR24酶活性的酶反应动力学进行了初步研究。我们以DHCR24为靶点进行DHCR24抑制剂筛选的研究,为研发降血脂药物提供了新的研发策略,为进一步开发新的降血脂药物奠定了坚实的基础。(本文来源于《辽宁大学》期刊2019-05-01）
赵艳珍[8]（2019）在《硫氧还蛋白还原酶抑制剂对田鼠巴贝斯虫生长代谢的影响》一文中研究指出田鼠巴贝斯虫(Babesia microti)是一类以硬蜱为传播媒介,寄生在哺乳动物红细胞的顶复门原虫,是重要的人兽共患巴贝斯虫病的病原。作为一新发疾病,目前的主要防治手段是阿托伐醌和阿奇霉素等联合用药,但是鉴于存在耐药性和一系列副反应的问题,有必要筛选潜在的药物靶标,开发新的抗虫药物。田鼠巴贝斯虫寄生于高氧和高铁环境的红细胞中,需要积极应对胞内恶劣的氧化压力。硫氧还蛋白还原酶(Thioredoxin reductase,TrxR)是维持氧化还原平衡的重要效应蛋白,本实验室前期已鉴定田鼠巴贝斯虫仅存在一种TrxR,是重要的药物靶标分子。因此本研究开展TrxR抑制剂对田鼠巴贝斯虫及其蛋白质组学变化的影响,以期探索TrxR在虫体生长代谢的作用机制,为新型抗虫药物的研制提供基础。本研究内容包括以下四个方面:一、通过比较田鼠巴贝斯虫的TrxR和宿主TrxR还原DTNB的酶活能力,和四种抑制剂对TrxR抑制效果比较,筛选对宿主酶影响较小,但对虫体酶影响最大的抑制剂。结果发现IC50(田鼠巴贝斯虫的TrxR,11.70μM)<IC50(宿主TrxR,50.77μM),表明4-NBT可以作为田鼠巴贝斯虫TrxR的特异性抑制剂。二、建立B.microti体外短期培养体系。通过CCK8和红细胞溶血实验检测4-NBT的细胞毒性。体外SYBR GREEN法和体内再攻虫法检测B.microti的生长状态,从而判定4-NBT的抗虫效果。通过TUNEL法观察到4-NBT处理组的虫体发生蓝绿荧光共定位,表明虫体基因组DNA发生断裂。叁、提取4-NBT处理的全虫蛋白,检测发现TrxR酶活比发生下降,说明天然虫源TrxR可以被4-NBT抑制。使用流式细胞术评估虫体孵育4-NBT的ROS变化水平,发现4-NBT可以显着提高B.microti的ROS水平。此外,4-NBT处理的全虫蛋白的丙二醛和蛋白羰基化水平显着高于DMSO处理的全虫蛋白,表明经4-NBT处理的B.microti发生氧化损伤,处于氧化应激状态。四、4-NBT和DMSO分别与体外培养的B.microti孵育,TrxR活性受到抑制后通过Label-free定量蛋白质组学技术比较虫体蛋白表达差异。总共鉴定到1113个蛋白,发现体外培养2天的蛋白质组上调蛋白180个,下调蛋白37个。体外培养5天的蛋白质组上调蛋白50个,下调蛋白80个。通过对差异蛋白的GO功能注释和KEGG分析,发现对核糖体,内质网中的蛋白质加工,蛋白酶体相关蛋白等,受TrxR失活的影响显着。此外,从氧化应激的角度分析,B.microti蛋白质,核酸,脂质的代谢处于异常状态。综上所述,本研究就B.microti TrxR及其特异性抑制剂4-NBT在寄生虫生长代谢方面的作用及其分子机制展开研究,发现TrxR失活后B.microti处于氧化应激状态,活力和感染力丧失,最终走向凋亡。定量蛋白质组学发现核糖体,蛋白酶体,内质网中的蛋白质加工相关蛋白受TrxR抑制的影响显着,虫体代谢紊乱。这些发现揭示了TrxR在B.microti红内期存活的必要性,为抗虫药物及其疫苗的研制提供理论参考。(本文来源于《中国农业科学院》期刊2019-05-01）
李晓雷[9]（2019）在《苯基氮杂环类黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的设计、合成及活性评价》一文中研究指出高尿酸血症(hyperuricemia)的形成是由于体内血尿酸(sUA)水平过高而产生单钠尿酸盐晶体(MSU)沉积于组织或关节,而sUA水平过高一般是由于体内嘌呤代谢紊乱引起。在人体的嘌呤代谢过程中,黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)作为嘌呤代谢的关键酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤产生尿酸,因此,抑制黄嘌呤氧化还原酶可以有效地降低血尿酸水平,从而达到预防和治疗高尿酸血症的目的。目前,临床上可用的XOR抑制剂主要有两类:嘌呤类和非嘌呤类的XOR抑制剂。嘌呤类XOR抑制剂有别嘌醇及其代谢产物奥西嘌醇,但是这类抑制剂在患者使用过程中产生了许多不良反应,诸如肠胃不适、过敏反应、肾衰竭及超敏反应等。非嘌呤类XOR抑制剂以非布索坦及托匹司他为代表,这类抑制剂降尿酸活性优于别嘌醇,且无别嘌醇类的严重不良反应,但仍存在降尿酸效果不够理想,部分患者用药响应性差的问题,因此,XOR抑制剂还需要进一步优化与改善。本论文基于我们前期的研究结果,继续以非布索坦为先导化合物,开展me-too优化研究:1)设计并合成获得A、B、C和D四类共24个新的化合物(scifinder检索),并对所得化合物分别进行了~1H NMR、~(13)C NMR及其HRMS的结构确认;2)完成了24个化合物的体外XOR抑制活性测试,发现大多数化合物都处于纳摩尔级别。特别是化合物C_5和D_1都表现出了与非布索坦(IC_(50)=7.0 nM)相当的活性(P>0.05),其IC_(50)值分别为8.0 nM和7.2 nM。结合Docking及QSAR进行了构效关系分析与讨论,发现化合物C_5和D_1与XOR的作用模式和已报道的非布索坦与XOR的作用模式并不完全相同;3)完成了化合物C_5和D_1在急性高尿酸血症模型小鼠以及长期高尿酸血症模型小鼠的体内降尿酸活性评价,确定了化合物C_5和D_1的降尿酸能力。此外,在长期高尿酸血症小鼠模型中,相比于非布索坦,化合物C_5和D_1还表现出了一定的降尿素氮的优势(P<0.05),提示这两个化合物可能在改善肾损伤方面具备一定的额外收益,还需未来进一步系统研究与验证。(本文来源于《华南理工大学》期刊2019-04-20）
刘瑞娟[10]（2019）在《硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂的发现及抗肿瘤机制探讨》一文中研究指出由硫氧还蛋白还原酶(TrxR)、硫氧还蛋白(Trx)和NADPH组成的硫氧还蛋白系统是维持生物体氧化还原平衡和基于氧化还原信号通路调节的关键抗氧化系统。越来越多的证据表明硫氧还蛋白系统与人类许多疾病密切相关。哺乳动物TrxR蛋白主要以细胞质TrxR1和线粒体TrxR2两种形式存在,它是含有硒代半胱氨酸(Sec)残基的硒黄素酶。TrxRs催化电子从NADPH转移到Trxs的活性位点进而还原Trxs,而还原态Trxs与下游靶点的相互作用对多种基于氧化还原的细胞内反应进行调控,包括细胞增殖、分化和死亡。恶性肿瘤细胞的硫氧还蛋白水平通常高于正常细胞,靶向Trx/TrxR系统被认为是阻止肿瘤发展和转移的有效方法。因此,近年来人们一直致力于开发针对TrxR的小分子作为癌症的潜在治疗剂。虚拟筛选是应用计算机方法从化学数据库中选择目标化合物的策略,其被广泛应用于从百万数量级的类药分子数据库中挑选出潜在的活性候选化合物,相比较于传统的筛选流程可以显着降低研发成本和时间。而基于结构的虚拟筛选(Structure-Based Virtual Screening,SBVS)适用于受体结构已知的情况,首先化合物与前期选择的目标结合位点进行对接,通过对结合模式进行预测,SBVS将对接分子进行排序,排序将作为选择潜在分子的标准,或者与其他评价方法综合使用,然后对所选择的化合物进行实验评价,进而确定它们对分子靶标的生物活性。本论文运用SBVS策略成功地从天然产物数据库的数十万个分子中发现了新的TrxR抑制剂,该研究充分证明了虚拟筛选策略的高效性和选择性。我们对打分靠前的15个化合物进行了毒活和酶抑制活性测试,测试结果显示化合物6、7、11和12表现出选择性的肿瘤细胞毒活性。而细胞外纯TrxR及细胞内TrxR活性测试发现15种化合物不同程度的对TrxR的活性产生了抑制,特别需要指出的是化合物2、3、6、7、11和12对TrxR表现出强烈的抑制作用。鉴于目标化合物具有结构相似性,我们对化合物2、7和12利用共价分子对接对其结合模式进行分析。结合模式分析表明,抑制剂与TrxR活性位点之间的多种非共价相互作用促进了TrxR上的Sec498与抑制剂上的α,β-不饱和酮之间的共价键的形成,以及与TrxR上的Lys29、R351发生一系列非共价相互作用进而阻碍了TrxR和Trx之间的相互作用。机理分析表明,化合物7通过抑制TrxR导致氧化态Trx的积累和ROS水平的升高,并进一步促进HeLa细胞中氧化应激介导的细胞凋亡。总之,将虚拟筛选运用到开发TrxR抑制剂这一策略可以有助于加速从小分子数据库中筛选出可以作为潜在治疗剂的TrxR抑制剂。基于虚拟筛选的研究策略和筛选化合物结合模式的共价分子对接,我们后期选出类似结构的叁种天然产物小分子苍耳亭、鹅掌楸内酯和小豆蔻明进行以硫氧还蛋白还原酶为靶点抗癌机制研究。其中,苍耳亭和鹅掌楸内酯分别是从中传统草药苍耳子和鹅掌楸中分离出来的天然倍半萜内酯,而小豆蔻明侧是从姜科植物草豆蔻的干燥成熟种子中分离出来的查尔酮,叁种化合物均已被证明具有潜在的抗癌活性。在本论文中对它们的抗癌机制展开了研究,首先我们证明苍耳亭、鹅掌楸内酯和小豆蔻明均可以有效抑制胞外TrxR以及细胞内TrxR的活性,并且TrxR酶C末端的Sec残基是主要的抑制目标。随后,生物活性实验显示叁种天然产物小分子均可以引起细胞内活性氧的产生,进一步促进肿瘤细胞产生氧化应激从而诱导细胞凋亡。总之,我们的结果首次解释了叁种天然产物小分子化合物以TrxR为靶点的抗癌作用机制,并为开发潜在的靶向TrxR抑制剂的抗癌药物提供了理论支撑。(本文来源于《兰州大学》期刊2019-04-01）
还原酶抑制剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
核糖核苷酸还原酶(RR)是生物细胞中唯一催化二磷酸核糖核苷酸还原为二磷酸脱氧核糖核苷酸(dNTPs)的酶,调节dNTPs含量,在DNA合成及细胞增殖中至关重要,其过表达与肿瘤的发生发展有着明确的联系。目前RR抑制剂已应用于临床治疗肿瘤,以RR及其亚单位为潜在靶点开发新型抗癌药物,可望为临床治疗肿瘤提供新的选择。本综述从RR的结构和功能、RR在癌症发展中的作用、RR抑制剂的应用及研究前景几方面进行探讨。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
还原酶抑制剂论文参考文献
[1].金露,全晶,代光成,朱进,薛波新.影响BPH/LUTS患者α受体阻滞剂和5-α还原酶抑制剂治疗效果的因素分析[J].临床泌尿外科杂志.2019
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[7].高天琦.新型降血脂药物24-脱氢胆固醇还原酶DHCR24抑制剂降血脂药效及机制的初步研究[D].辽宁大学.2019
[8].赵艳珍.硫氧还蛋白还原酶抑制剂对田鼠巴贝斯虫生长代谢的影响[D].中国农业科学院.2019
[9].李晓雷.苯基氮杂环类黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的设计、合成及活性评价[D].华南理工大学.2019
[10].刘瑞娟.硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂的发现及抗肿瘤机制探讨[D].兰州大学.2019
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