（天津中医药大学，天津300193）
摘要：自身免疫性心肌炎是病毒性心肌炎后期发生的机体自身免疫反应，可导致心肌纤维化，心脏重构，发展为扩张型心肌病。其机制多与炎症因子、免疫调节、胶原系统相关。本文综述并探讨自身免疫性心肌炎致心肌纤维化的机制，以期为临床治疗及实验研究提供新思路。
关键词：自身免疫性心肌炎；心肌纤维化；机制
Abstract:Autoimmunemyocarditishappensinlateviralmyocarditis.Itisthebody'sownimmuneresponse,whichcanleadtomyocardialfibrosisandcardiacremodeling,evenDCM(dilatedcardiomyopathy).Themechanismisassociatedwithinflammation,immuneregulationandcollagensystem.Inthispaper,Ireviewanddiscussethemechanismofautoimmunemyocarditiscausingmyocardialfibrosisinordertoprovidenewideasforclinicaltreatmentandexperimentalresearch.
Keywords:Autoimmunemyocarditis;Myocardialfibrosis;Mechanism
[中图分类号]R542.2+1[文献标识码]A文章编号：
自身免疫性心肌炎是病毒性心肌炎后期发生的机体自身免疫反应，表现为机体产生心肌自身抗体，攻击心肌细胞，产生大量炎症因子，机体免疫调节参与其中，引起心肌损伤，诱发胶原合成降解系统失衡，可导致心肌间质纤维化，使得心脏发生重构，最终发展为扩张型心肌病甚至充血性心力衰竭。探讨其发生发展机制，可以为临床治疗和实验研究提供新思路。
1.病毒性心肌炎后期大量自身抗体的产生是病因
自身免疫性心肌炎发生自病毒性心肌炎的中后期，此时机体内病毒已不再是造成心肌损伤的主要原因，取而代之的是大量自身抗体——特异性抗心肌抗体（AHA）引发的自身免疫反应。目前，大量研究表明[1-4]，抗心肌线粒体腺甘酸转位酶抗体、抗β肾上腺素能受体抗体、抗胆碱能受体抗体、抗肌球蛋白抗体等是主要参与自身免疫性心肌炎发病的心肌抗体，其通过抑制心肌细胞代谢能力、激活钙通道致细胞内钙超负荷、拟胆碱样作用等损伤心肌。汪朝晖[5]等运用ELISA法测定自身免疫性心肌病小鼠模型和病毒性心脏病患者血清抗心肌线粒体腺甘酸转位酶抗体并观察其演变规律，结果显示抗心肌线粒体腺甘酸转位酶抗体水平变化与心肌病进程有相关性。也有实验[6]用猪心肌肌球蛋白诱导BALB/C鼠自身免疫性心肌病模型，通过检测并观察小鼠血清抗肌球蛋白抗体滴度，显示无病毒感染情况下，单一心肌球蛋白诱导的自身免疫机制可向心肌病甚至心肌纤维化方向转化。
2.免疫失衡是自身免疫性心肌炎发展的关键环节
LiuPP学者[7]将病毒性心肌炎的发病过程分为病毒复制期、自身免疫期和扩张型心肌病期三个阶段，并阐述了在自身免疫期是以T细胞介导的细胞免疫为主发挥作用的。已有研究表明辅助性T细胞主要参与自身免疫期免疫调节机制，CD4+T淋巴细胞在不同细胞因子作用下向不同T淋巴细胞亚群分化，主要是Th1、Th2、Th17、Treg四种细胞，其分别主要分泌的细胞因子是INF-γ、IL-4、IL-17、TGF-β。许多学者[8-10]通过研究发现在病毒性心肌炎患者病情进展时存在Th1/Th2比例的改变，在实验性自身免疫性心肌炎模型中测定不同时期血清细胞因子表达，发现急性期Th1类细胞因子大量表达，恢复期Th2类细胞因子大量表达，同样存在Th1/Th2比例的改变，Th1/Th2比例的失衡与自身免疫性疾病有关。随着研究的不断深入，Th1/Th2失衡的理论并不能完全解释自身免疫性心肌炎的发病机制，新近发现的Th17/Treg平衡引起越来越多人的关注，其更能影响自身免疫性疾病的转归[11]。国内有学者[12]通过建立实验性自身免疫性心肌炎大鼠模型，测定大鼠脾细胞中Th1、Th2、Th17比例及相关细胞因子水平，结果发现Th1及INF-γ于1-4周升高，6周开始下降，Th2及IL-4于4周开始升高，持续至8周，Th17及IL-17于2-4周升高，持续至6-8周，这说明在2-4周的心肌炎症阶段，及4-8周的纤维化阶段，Th17介导的免疫反应贯穿其中，同时存在Th1/Th2的失衡。Th17细胞是CD4+辅助性T细胞亚群中的一种，活化后主要分泌IL-17，招募中性粒细胞并促进释放大量炎性因子，放大炎症发应。调节性T细胞（Treg）对免疫反应具有负向调节作用，活化后主要分泌TGF-β、IL-10，具有抑制自身免疫反应的作用。Th17/Treg平衡关系到自身免疫性心肌炎的转归。MartínR[13]等通过研究齐墩果酸对实验性自身免疫性心肌炎小鼠的干预作用，发现Treg细胞和IL-10、IL-35明显增加，促炎因子和促纤维化因子明显减少，有促进抗炎细胞因子和抑制自身抗体的作用，通过干预Th17/Treg平衡抑制疾病发展。国内学者[14]通过研究IL-6单克隆抗体治疗Lewis大鼠自身免疫心肌炎的疗效，发现干预组IL-6、IL-10、IL-17、TGF-β明显下降，说明IL-6单克隆抗体通过抑制Th17、Treg细胞数量实现对自身免疫性心肌炎的保护作用。
3.细胞因子促进自身免疫性心肌炎的发展
细胞因子是一类具有通过改变细胞内信号转导而改变细胞功能的小分子蛋白质，在免疫反应中是一种重要的免疫活性介质，早有报道其在病毒性心肌炎不同阶段重要的双向作用[15]。与自身免疫心肌炎相关的细胞因子主要有三大类：干扰素家族（主要是INF-γ）、白介素家族（主要是IL-1β、IL-2、IL-17等）、生长因子家族（主要是TNF-α）。ShioiT[16]等通过建立小鼠脑心肌炎模型，研究慢性心肌炎阶段细胞因子时相变化，发现INF-γ、IL-1β、IL-2、TNF-α持续表达至病毒感染后80天，与发展致扩张型心肌病及心肌纤维化相关。这些细胞因子在病毒性心肌炎早期具有抑制病毒复制的作用，但在自身免疫阶段或通过炎症反应途径程序性的诱导心肌细胞死亡，或刺激成纤维细胞增殖，或增加心肌细胞间质的胶原沉积[17-19]，促使其向心肌纤维化甚至扩张型心肌病方向进展。Li-ShaG[20]等通过用卡维地洛干预柯萨奇病毒性心肌炎小鼠模型，发现IL-6和TNF-α水平持续升高且与cAMP应答元件结合蛋白相关，并与心肌纤维化病变程度有关。YuM[21]等根据新发现的在由CD4+T细胞介导的过度的炎症反应导致心肌纤维化并发展为扩张型心肌病中B细胞的异常促炎作用，他们通过对56例扩张型心肌病患者血清多种细胞因子的研究，发现只有TNF-α相关分泌的B细胞明显升高，研究结果表明TNF-α-secretingB细胞与心肌纤维化相关，在扩张型心肌病中作为B细胞异常的新的病理机制。
4.胶原系统的失调是发展为心肌纤维化的直接因素
心肌纤维化是心肌胶原纤维过度沉积、胶原浓度显著升高或胶原成分发生改的过程，具体指是其主要的胶原成分Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原比例失调，心肌细胞外基质合成增加或降解减少。基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs）是降解细胞外基质成分的最主要酶系，而基质金属蛋白酶抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMPs）是MMPs的特异性抑制剂，MMPs/TIMPs的适当比例是维持心脏结构正常的重要因素。在心肌炎后期，MMPs/TIMPs的比值增高，心肌胶原降解增多，导致心室扩张和心功能衰竭。NF-κB在动脉粥样硬化炎症反应中的作用已经确定，近年来有研究表明[22]，在病毒性心肌炎发生发展过程中，存在NF-κB的激活，其通过激活TNF-α、IL-1等细胞因子，影响MMPs/TIMPs的平衡来干预心肌胶原的合成和降解。RhalebNE[23]等研究发现，抑制IL-1β刺激下的心脏成纤维细胞MMPs并促进TIMPs的表达可能是通过抑制MAPK和NF-κB途径发生的。也有研究表明[24-25]，在心肌炎的发展过程中，存在肾素血管紧张素醛固酮系统的激活，AngII可以通过血管紧张素II-1型受体介导，影响心肌胶原重构，促进心肌成纤维细胞增生及I、III型胶原合成增加。
5.小结
自身免疫性心肌炎是病毒性心肌炎后期发生的机体自身免疫反应，表现为机体产生心肌自身抗体，攻击心肌细胞，产生大量炎症因子，机体免疫调节参与其中，引起心肌损伤，诱发胶原合成降解系统失衡，可导致心肌间质纤维化，使得心脏发生重构，最终发展为扩张型心肌病甚至充血性心力衰竭。其发生发展与后期大量自身抗体产生相关，免疫失衡及炎症因子的大量产生促进其发展，炎症因子同时影响自身胶原代谢系统的合成与降解，影响心肌胶原结构，引起心肌纤维化，最终可发展为扩张型心肌病。炎症因子在其中的作用较为复杂，IL-1、INF-γ、IL-1β、IL-2、TNF-α等可以影响胶原合成及降解，影响心肌成纤维细胞增生，通过间接或直接干预上述细胞因子可以抑制心肌炎从自身免疫阶段向扩张型心肌病方向发展，但尚未见明确报道，可以作为新的研究方向。
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收稿日期：2015-11-12