导读:本文包含了代谢机理模型论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:小鼠,机理,糖化酶,曲霉,逍遥,豚鼠,基因突变。
代谢机理模型论文文献综述
彭晨习[1]（2019）在《基于SREBP-1c-FAS途径探讨逍遥散影响肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠脂代谢的作用机理》一文中研究指出研究背景抑郁症是一种复杂多因素引起的精神类疾病,以持久性情绪低落为特征,常呈反复发作,具有患病率高、复发率高及自杀率高的特点,全球抑郁症患者已超过3.5亿,中国抑郁症患病率为3%～5%。目前,针对逍遥散在治疗抑郁症时分子机制尚不完全清楚,抑郁症患者常伴有明显的食欲异常、肥胖或消瘦等能量代谢异常情况。机体脂肪的生成和降解主要在外周器官如肝脏和脂肪组织中进行,研究中药复方在外周器官中对脂质代谢的影响显得尤为重要和必要。固醇调节原件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein,SREBP-1c)通过调节下游靶基因脂肪酸合成酶(fatty acid syn-thase,FAS)参与肝细胞内脂肪酸从头合成。SREBP-1c又称脂肪细胞定向和分化因子1,参与调控脂肪酸、TG的合成以及糖代谢相关酶基因的表达,在肝脏组织中高表达,通过限制肝脏对胰岛素发挥作用的蛋白合成,进而限制胰岛素的作用,诱导出现胰岛素抵抗、高胰岛素血症;另外,脂质积聚过程又是成熟脂肪细胞体积增大的过程,与脂质合成(TG、脂肪酸合成)相关的基因表达相关。前期实验研究发现,通过复制慢性不可预知温和应激(CUMS)肝郁脾虚型抑郁症大鼠模型,发现在肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠中存在着脂代谢异常表达的现象。同时,文献研究发现,逍遥散治疗CUMS诱导的抑郁症具有良好的调节作用,其作用机制可能与调节异常表达的脂代谢有关,但逍遥散治疗抑郁症是否通过激活SREBP-1c/FAS信号通路发挥作用还有待证实。研究目的观察肝郁脾虚证大鼠肝脏SREBP-lc-FAS基因表达情况及逍遥散的调节作用,以期探讨肝郁脾虚证脂代谢异常的分子生物学基础,为肝郁脾虚证生物学基础的研究提供新的思路。研究方法采用六周慢性不可预知温和应激CUMS方法复制肝郁脾虚型抑郁症大鼠模型,通过对实验大鼠的一般状态、体重以及行为学检测(糖水消耗实验、旷场实验)评价模型。采用HE染色观察肝脏病理变化,采用全自动生化仪检测血清TC、TG、HDL、LDL表达情况,并观察逍遥散的调节作用。采用RT-qPCR检测大鼠肝组织SREBP-1c、FAS mRNA变化及逍遥散的调节作用。研究结果成功复制了肝郁脾虚型抑郁症大鼠模型,且逍遥散、氟西汀干预后抑郁现象相对减轻。HE染色结果表明:正常组大鼠肝组织结构完整,细胞之间排列整齐,未见明显肿胀变形。模型组大鼠肝组织结构呈现不同程度紊乱,胞内可见数量不等脂滴空泡。与模型组相比,逍遥散组病变减轻,趋向正常组,氟西汀组仍存在一定脂滴空泡。模型组肝生化结果表明:相比于正常组,模型组HDL表达显着下降(P<0.01),经过逍遥散和氟西汀干预后,模型组大鼠外周血清中HDL含量上升(P<0.01,P<0.05);模型组大鼠外周血清LDL含量较正常组增加(P<0.05),同时,逍遥散也体现了一定的调节作用,降低了血清中LDL的表达(P<0.01)。与正常组相比,模型组TG表达上升(P<0.05),经逍遥散干预后TG表达明显下降(P<0.01),各组TC无统计学意义(P>0.05)。PCR结果表明:与正常组比较,模型组大鼠肝脏SREBP-1c mRNA表达显着上调(P<0.01),FAS mRNA表达显着上调(P<0.01);与模型组相比,逍遥散干预模型组后,能显着下调大鼠肝脏SREBP-1c mRNA和FAS mRNA的表达(P<0.05);相对于正常组,氟西汀干预模型组后,大鼠SREBP-1c mRNA表达显着上调(P<0.01),FAS mRNA表达不具备统计学意义。结论1.CUMS可成功复制大鼠肝郁脾虚型抑郁症大鼠模型。2.逍遥散具有良好的抗抑郁作用,可不同程度降低抑郁症大鼠肝脂含量。3.逍遥散可下调大鼠肝组织中SREBP-1c、FAS mRNA表达水平,SREBP-1c、FAS mRNA可能是逍遥散防治抑郁症一个非常有前景的作用靶点,其抗抑郁机制是通过激活SREBP-1c、FAS的表达来发挥作用的,但有关详细机制仍有必要作进一步的研究和探讨。(本文来源于《北京中医药大学》期刊2019-06-01）
宋美芳[2]（2019）在《从胆汁酸-TGR5-GLP-1通路探讨抑郁模型大鼠糖代谢异常及逍遥散的作用机理》一文中研究指出研究背景抑郁症是一种现代临床常见的慢性精神疾病,以情绪低落、快感缺失、反应迟钝为特征,被世界卫生组织列为第二大疾病,具有高复发率,高致残率、高患病率、高自杀率的特点,严重影响患者的身心健康。流行病学调查显示,抑郁症往往与许多疾病共病,其中抑郁症共病糖尿病或抑郁患者常常伴发糖代谢异常是其中一大类型。众多研究表明,抑郁症与糖尿病有很多的共同的发病机制,抑郁症可导致糖代谢异常,而糖代谢异常也可增加抑郁症的发病率。胆汁酸-TGR5-GLP-1信号通路是参与葡萄糖代谢的重要通路之一,而肝郁脾虚证是抑郁症的主要中医类型,因此该信号通路上的TGR5、GLP-1基因和蛋白的异常表达导致的葡萄糖代谢紊乱可能作为肝郁脾虚型抑郁症发病机制的研究位点。研究目的本课题通过分析结肠和肝组织中TGR5、GLP-1在基因和蛋白层次的表达变化情况来探讨和肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠的糖代谢异常及逍遥散的作用机理。首先,确认肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠是否存在糖代谢异常,然后进一步分析其变化的来源及作用途径,最后分析信号分子TGR5、GLP-1对胆汁酸-TGR5-GLP-1信号通路参与的葡萄糖代谢的影响,并探讨逍遥散通过调节糖代谢抗抑郁的作用靶点。研究方法采用CUMS方法复制肝郁脾虚型抑郁症大鼠模型,通过随机给与热烘、异物、异味、噪音、夹尾、45°笼具倾斜、禁食禁水等7种刺激进行造模,造模6周。造模结束后通过大鼠的毛发色泽、结合体重、进食量、行为学(旷场实验、糖水偏好实验)等,并用逍遥散以方测证、氟西汀以药测症并作为阳性对照药,从多角度来评价模型复制成功。通过葡萄糖氧化酶(GOD)法测定大鼠血清葡萄糖浓度,以验证模型大鼠出现糖代谢的紊乱。采用RT-qPCR检测结肠和肝组织中的TGR5、GLP-1的基因表达量,采用免疫组化方法检测结肠和肝组织中的TGR5、GLP-1的蛋白情况。研究结果(1)6周CUMS方法复制出的肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠,出现毛发干枯、倦怠懒动、大便溏结不调、进食量减少、体重增加减慢等现象,以及旷场实验中中央区停留时间减少、站立次数和修饰次数均减少、总运动距离亦减少等行为学变化,而用给药组分别用逍遥散和氟西汀治疗后,大鼠的相关指标可得到一定程度的改善。(2)模型大鼠血清葡萄糖浓度出现异常,与正常组相比,模型大鼠血糖浓度明显升高,具有统计学意义(P<0.01)。与模型组相比,逍遥散组血糖浓度降低,具有统计学意义(P<0.05)。(3)RT-qPCR实验结果表明:与正常组相比,模型组大鼠结肠和肝组织中的TGR5、GLP-1的基因表达量均降低,差异具有显着统计学意义(P<0.01);与模型组比较,逍遥散组各项指标均得到上调,差异具有统计学意义(P<0.01)。(4)免疫组化实验结果表明:与正常组比较,模型组大鼠结肠和肝组织中的TGR5、GLP-1的蛋白表达量均降低;与模型组比较,逍遥散组大鼠结肠和肝组织中TGR5、GLP-1的蛋白表达量增高,差异具有显着统计学意义(P<0.01),蛋白表达与基因表达变化情况基本一致。研究结论(1)采用6周CUMS方法可成功复制出肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠。(2)模型组大鼠血清葡萄糖浓度的异常升高,表明肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠的确出现了糖代谢的紊乱。经药物逍遥散干预后,血糖浓度得到一定程度的下调。由此推测,逍遥散可能是通过调节葡萄糖代谢而发挥抗抑郁作用的。(3)胆汁酸-TGR5-GLP-1途径是调节葡萄糖代谢的重要途径,该通路上的信号分子TGR5、GLP-1在模型组大鼠结肠和肝脏部位的基因和蛋白层次的显着低表达,经逍遥散干预后,各个指标的表达量都得到一定程度的上调。提示TGR5、GLP-1在结肠和肝组织的异常表达是可能抑郁症糖代谢失衡的原因之一。因此,我们认为TGR5、GLP-1在结肠和肝组织的异常表达可能是肝郁脾虚型抑郁症糖代谢紊乱的生物学基础之一,以此为切入点揭示了抑郁症糖代谢异常的发病机制及逍遥散作用的靶点。(本文来源于《北京中医药大学》期刊2019-05-01）
鲁洪中[3]（2016）在《基于~(13)C代谢流和基因组规模代谢网络模型的黑曲霉产糖化酶代谢调控机理研究》一文中研究指出黑曲霉是重要的细胞工厂之一,广泛用于工业上各类酶制剂和有机酸的生产。以往黑曲霉的研究更多地停留在黑曲霉发酵工艺和单一组学层次(如转录组)的研究,对细胞内代谢流和多组学相互之间的作用关系缺乏理解,因此现有的研究很难为黑曲霉细胞工厂的设计提供明确的方向。当下组学研究方法的日益进步为各类组学数据的获取提供了便利的条件,工业生物过程工程技术的研究正迎来大数据组学时代,因此如何将不同层次的组学数据进行有效地整合并从中提炼出有价值的信息是当前工业生物技术面临的迫切问题。针对上述问题本研究提出以13C代谢流和基因组规模代谢网络模型(GSMM)为核心的纵向组学(从基因组到表型组)研究策略：首先根据最新的基因组注释信息和生理学实验数据对现有黑曲霉GSMM进行系统升级,并以实测13C代谢流和转录组学数据评估和验证黑曲霉GSMM的预测效果,最后利用优化的高质量黑曲霉GSMM进行各类组学数据(从基因组直至表型组)的整合分析,建立综合的预测模型,从中获得菌株理性设计的候选靶标。本文以黑曲霉为对象尝试开展纵向组学整合研究,以期系统地解析黑曲霉产糖化酶的代谢调控机理。本研究首先以产糖化酶黑曲霉模式菌株A. niger CBS 513.88为研究对象在5L反应器上考查了不同剪切和供氧水平对黑曲霉生长和产酶特性的影响。黑曲霉属于丝状真菌,对剪切敏感,当转速大于600 rpm时,黑曲霉的生长出现明显的抑制。本研究采用工业糖化酶生产常用的补料分批培养模式,根据在线采集的生理参数OUR和DO,可以将培养过程明显分为两个阶段,指数期和氧限制期。在指数期黑曲霉快速生长,OUR快速增至16 mmol O2/L.h,发酵液粘度快速增加。进入氧限制期后黑曲霉菌体生长变缓,OUR缓慢增至最高点后会降低并维持在一个较稳定的水平,而糖化酶生产速率仍保持在较高的水平。15 L罐和5L罐联动实验进一步表明高供氧条件下黑曲霉比生长速率(μ)和比产酶速率(qp)均增加。此外本研究发现当细胞处于氧限制状态时柠檬酸分泌明显增加。为了确定黑曲霉μ和qp的关系,本研究以黑曲霉高产菌A. niger DS 03043为研究对象开展了8个不同稀释率下(0.02-0.136 h-1)的恒化实验,发现qp和μ呈现出明显的两阶段关系。当μ<0.068 h1时,qp与μ呈现直接的线性正相关关系；当g>0.068 h-1时,qp维持在0.026 g/gDcw.h,表明胞内前体或者能量供应己达到极限,无法进一步支撑糖化酶的高效合成。其次,本研究针对黑曲霉胞内代谢物组学分析的前处理关键步骤进行了系统优化。结合本实验室搭建的快速取样装置,本研究分别考查了四种淬灭剂和叁种提取剂对黑曲霉代谢物组学分析的影响。结果表明-30℃40%甲醇(v/v)和75%乙醇(v/v)溶液分别是黑曲霉细胞样品处理最佳的淬灭剂和提取剂。针对GC-MS测定前样品处理方法,本研究分别考查了叁种有机溶剂和叁种衍生剂对24种标品(氨基酸和有机酸)分析的影响。结果表明吡啶和N-(特丁基二甲基硅烷基)-N-甲基叁氟乙酰胺(MTBSTFA)+1%叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCL)分别是最佳的溶解剂和衍生剂。本研究评估了采用-30℃40%甲醇淬灭细胞时胞内代谢物的渗漏情况,发现除了脯氨酸、甘氨酸和丙氨酸外,其它代谢物无明显渗漏。根据同位素稀释法(IDMS)的原理,本研究利用13C标记内标物建立了黑曲霉胞内代谢物浓度定量分析的内标标准曲线。相对于一般的外标标准曲线,内标标准曲线提高了黑曲霉胞内代谢物组学分析的可靠性。本研究进一步对4个不同稀释率下的恒化实验样品进行定量分析,结果表明上述代谢物组学分析方法能够很好地反映出黑曲霉在不同稀释率下的胞内代谢物浓度池的差异。本研究采用同位素稀释法(IDMS)的代谢物组学和13C代谢流关联分析技术研究了黑曲霉高产菌A. niger DS 03043和模式菌A. niger CBS 513.88的代谢差异及其调控机制。研究发现高产菌A. niger DS 03043有较高的比生长速率,糖耗速率和产酶速率以及较低的草酸和柠檬酸分泌速率。和上述表型一致的是高产菌中胞内代谢流分布出现调整即更多的碳源流向了PP途径而其TCA途径通量则出现降低,这种通量的变化与胞内代谢物池大小的变化是一致的。高产菌胞内ATP浓度相对较高,而高浓度的ATP可对磷酸葡萄糖异构酶产生抑制作用,这可能会导致PP途径通量上升,所以较高的ATP/AMP比例可能有助于高产菌中PP途径通量的增强,这可以为酶的生物合成提供更充足的还原力(NADPH)和前体。对于模式菌A. niger CBS 513.88,较高的TCA途径通量造成了胞内NADH的积累,使菌株处于较高的还原态,导致胞内草酰乙酸和磷酸烯醇式丙酮酸的积累以及草酸和柠檬酸的分泌,这最终降低了菌体对葡萄糖的摄入速率,也导致细胞的比生长速率和产酶速率降低。这一研究结果初步揭示了在黑曲霉中能量和还原力代谢对细胞主要代谢途径通量分布的调控作用。为了更好地进行纵向组学整合分析,本研究在2008年发表的黑曲霉GSMM (iMA871)基础上,根据最新的黑曲霉基因组注释信息和生理学实验数据对其进行系统升级,形成新模型iHL1210。在原有模型基础上本研究大幅增加了黑曲霉胞内维生素和辅因子的合成途径(涉及52个反应)。升级后的模型中反应总数由1384个提升到1771个,独立代谢物个数由775个增加至902个,独立ORF个数由871个增加至1210个对于升级的黑曲霉GSMM,本研究分别利用13C代谢流分析和恒化实验进行了验证。采用简约化通量分析获得的胞内通量和13C代谢流计算获得的通量平均相关性系数可达0.89以上。利用升级的模型,本研究能够预测黑曲霉在大部分碳、氮源上的生长情况,准确率分别为83%和73%。同时本研究预测了合成培养基和复合培养基上菌株生长的必需基因数量,分别为224和153个。最后本研究利用升级的模型重点研究了NADPH供应对糖化酶高效合成的影响,通过对可能生成NADPH的49个反应进行逐个检验,利用FBA预测,确认其中22个与菌体生长和产物合成有关。通过对文献中转录组学和蛋白质组学的数据挖掘,发现在细胞中有实验数据支持的NADPH合成反应共有8个,进一步通过FBA分析,发现来源于PP途径的NADPH对糖化酶的最大化生产贡献度最大。基于代谢调整最小化原理(MOMA)的基因敲除分析也表明当敲除PP途径的上NADPH合成基因后,最大产酶速率下降达16.9%。上述研究结果初步表明,升级的黑曲霉GSMM在规模和应用范围等方面有较好的改进,这为黑曲霉的系统代谢工程改造提供了有力的基础。最后本研究采用纵向组学相整合的研究思路,分别从代谢物组学、代谢流组学和转录组学研究了黑曲霉在发酵不同阶段的代谢特性。在氧限制条件下细胞处于较高的还原态并且能量供应受限,表现为TCA途径中间代谢物如柠檬酸和琥珀酸的积累,脂肪酸合成基因显着性下调和比生长速率明显降低。首先在氧限制条件下PP途径中间代谢物浓度池降低,PP途径上的多数基因出现明显下调。虽然EMP途径上游中间代谢物浓度池出现快速下降,但EMP下游途径中相应基因的表达量始终维持在较高的水平。本研究采用黑曲霉GSMM进行了发酵不同阶段的通量预测,结果表明进入氧限制期后胞内PP途径相对通量保持在较稳定的水平而EMP下游途径相对通量则出现明显的增加,可在一定程度上缓解菌体的能量需求。另外根据转录组分析细胞的γ-氨基丁酸(GABA)途径和乙醛酸循环途径上的基因处于明显的激活状态,通量模拟也表明在氧限制期间乙醛酸循环上的相对通量出现明显增加。GABA和乙醛酸循环途径是TCA循环的支路,其相对通量的增加可减少NADH的生成,因此有助于维持胞内还原力的平衡。氧限制条件下胞内各种氨基酸代谢物池的变化表现出了明显的差异,如丝氨酸、天冬氨酸和丙氨酸等迅速降低,其初始合成途径上的基因表达量也显着下降,而组氨酸、赖氨酸和脯氨酸等在氧限制期间的浓度有所积累,其初始合成途径上的基因表达量则保持在较稳定的水平。外源氨基酸添加实验表明代谢物池迅速降低的氨基酸是糖化酶合成的主要限制性氨基酸。本文的研究揭示了黑曲霉产糖化酶的能量和还原力代谢调控规律,探索了利用13C代谢流和基因组规模代谢网络进行纵向组学整合的方法,为黑曲霉细胞工厂的系统优化和改造提供了有益的线索。(本文来源于《华东理工大学》期刊2016-04-10）
陈曦[4]（2012）在《基于NMR代谢组学方法研究脑脉通治疗脑缺血/再灌注模型的分子机理》一文中研究指出目的：中药效应物质基础是阐明中药作用奥秘和制定科学质量控制指标的关键。脑中风是危害人类健康的叁大疾病之一,病因病机复杂,复方脑脉通是治疗脑中风的临床经验有效方,但其治疗作用机制和物质基础尚未明确。近年来体现系统生物学思想的代谢组学方法已被广泛用于药理和毒理研究,能够从整体上研究药物治疗效果和作用机制。本课题的实施不仅可揭示脑脉通的物质基础,而且为建立基于整体观、符合中医药特点的复方中药物质基础研究提供新的方法与思路。方法：(1)本实验拟采用基于NMR的代谢组学方法和PCA多变量模式识别技术,对正常组、脑梗死模型组、尼莫地平阳性药对照组(6mg/kg)和脑脉通低、中、高组(0.15、0.3、0.6g/kg)、脑脉通有效部位组(0.3g/kg)大鼠给予复方脑脉通提取物后,血浆和尿液进行代谢组学研究,分析脑脉通治疗后对各代谢网络的干预及相应的标志性代谢物变化;(2)同时进行HE染色和TTC染色病理指标检测,直观观察各组在细胞水平的病理变化,进而阐明脑脉通药效与病理之间的关系。结果：(1)PCA和方差结果显示,复方脑脉通中剂量能够很好地抑制MCAO引起的大鼠血浆中谷氨酰胺、牛磺酸、酪氨酸、乳酸升高;提高脂类、胆固醇、3-羟基丁酸、N-乙酰天门冬氨酸、乙酰乙酸、胆碱的水平,使之趋向于正常。复方脑脉通中剂量组和有效部位组通能够抑制大鼠MCAO引起的尿液中苏氨酸、甘氨酸、胡芦巴碱、丙叁醇、谷氨酰胺、N-甲烟碱酸、瓜氨酸、牛磺酸的升高,能提升肌酸酐、肌酸、N-乙酰-(S-3-羟丁基)-L-半胱氨酸、2-羟基丙酮的含量,使之趋向于正常。(2)HE染色结果显示脑脉通中剂量组和有效部位组细胞外间隙较小,神经胞浆、核膜相对清晰多数神经元、胶质细胞结构较完整,形态相对正常,细胞及间质水肿的病理改变较模型组明显减轻,接近假手术组。TTC染色结果显示模型组梗死面积较其他组是最大的,给药组都有不同程度改善,其中中剂量组和有效部位组梗死面积相对较小。梗死面积方差分析,假手术组和模型组具有极显着性差异(P<0.001),中剂量组、有效部位组与模型组也具有极显着性差异(P<0.001),且与阳性药组差异不大(P>0.05)。脑脉通中剂量组和有效部位组能减轻脑组织的梗死面积,疗效与尼莫地平组接近。结论：脑脉通中剂量和有效部位组能很好地减轻大鼠脑缺血/再灌注病理损伤,缓解脑部缺血、缺氧状态,维持脑组织的生理平衡。该方法建立了中药复方新的药效评价方法,从整体上阐明脑脉通治疗脑中风的作用机制。(本文来源于《广东药学院》期刊2012-06-01）
杨润梅[5]（2011）在《豚鼠和大鼠高脂血症模型甘油叁酯代谢特点比较&LRTG降脂作用及作用机理研究》一文中研究指出目的应用高脂饲料诱导方法,建立大鼠和豚鼠高脂血症模型,并应用系统生物学和分子生物学技术观察和检测影响甘油叁酯代谢各环节的关键酶活性及蛋白、受体基因表达,比较相同诱导条件下两种动物甘油叁酯代谢特点,为豚鼠和大鼠更好的应用于抗高脂血症药物的的相关研究提供科学依据。利用大鼠和豚鼠高脂血症模型,通过血脂、肝脂及脂代谢相关酶、蛋白、受体的基因表达水平的检测,评价LRTG的降血脂作用,并探讨降血脂作用的分子机制。方法将豚鼠和大鼠分别随机分为正常和高脂模型组,正常组动物饲喂常规饲料,高脂组动物饲喂含0.1%胆固醇和10%猪油的高脂饲料。连续饲养4周后各组取一半动物进行VLDL-TG分泌速率测定试验,另一半动物取血测定血脂水平及血浆LPL活性,剖取肝脏测定肝脂含量,酶法测定肝脏FAS、DGAT及CPT-1活性,实时荧光定量法检测肝脏PPARa和MTTP mRNA表达变化。将豚鼠和大鼠分别随机分为正常对照、高脂模型、阳性对照药(吉非罗齐)及LRTG高(1.2g/kg)、中(0.6g/kg)、低(0.3g/kg)剂量组。正常对照组动物饲喂常规饲料,高脂模型及各给药组动物饲喂高脂饲料(豚鼠：0.1%胆固醇、10%猪油,89.9%基础饲料；大鼠：1%胆固醇、0.3%猪胆盐、10%猪油,88.7%基础饲料)。造模1周后开始给药,连续给药3周。实验结束时通过血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C及FFA)和肝脂(TC、TG及FFA)水平的检测,以及大鼠肝脏病理观察,评价LRTG的降脂作用。在药效学评价的基础上,应用大鼠全基因组表达谱芯片对降脂作用靶点进行广泛的筛选,并进一步用实时定量PCR对筛选出的差异表达基因加以确证。结果高脂饲料诱导4周后豚鼠血浆TC、TG、LDL-C、HDL-C及FFA水平均显着性升高,形成了典型的高脂血症模型,而大鼠血脂水平未发生明显变化。但大鼠肝脏TG含量显着性增高而豚鼠变化不明显。机理研究表明,经高脂饲料诱导后,豚鼠肝脏DGAT活性升高,MTTP mRNA表达水平上调,VLDL-TG分泌速率升高,同时,豚鼠肝脏CPT-1活性和PPARa mRNA表达水平上调,而大鼠则表现出与豚鼠不同的结果。降血脂研究结果表明阳性药吉非罗齐和LRTG均能明显降低高脂血症大鼠血浆和肝脏甘油叁酯含量,并能改善高脂诱导引起的大鼠肝细胞水肿和脂肪病变；LRTG叁个剂量组也能显着降低高脂血症豚鼠血浆甘油叁酯含量。利用大鼠全基因组表达谱芯片对LRTG的降脂作用靶点进行筛选,结果与脂代谢密切相关的表达差异基因为SCD1、CYP4A3、SREBP-lc等。进一步实时定量PCR结果显示肝脏SCD1、SREBP-lc mRNA表达明显下调。结论豚鼠和大鼠经高脂饲料(0.1%胆固醇和10%猪油)诱导后其甘油叁酯代谢特点有所不同。主要表现为豚鼠在高脂饲料诱导下,肝脏DGTA活性及MTTP mRNA表达明显上调,促使肝脏TG合成及VLDL分泌速率增加,这些是导致豚鼠血浆甘油叁酯水平明显升高,而大鼠血浆甘油叁酯水平变化不明显的主要原因。其次豚鼠肝脏CPT-1的活性及PPARa mRNA表达的增强,使线粒体脂肪酸β-氧化速率上升,是豚鼠未出现脂肪肝,而大鼠表现出典型脂肪肝的主要原因。因此豚鼠可形成具有高甘油叁酯血症特征的高脂血症模型,而大鼠易于诱发形成典型的脂肪肝模型。在脂质代谢紊乱和降脂药物研究的应用上具备各自的特点。LRTG的降脂作用特点主要表现在对血浆和肝脏甘油叁酯的异常升高有较强的抑制作用,SCD1、SREBP-1c可能是LRTG的降脂作用靶点。(本文来源于《北京协和医学院》期刊2011-06-01）
吕妍[6]（2009）在《芳香化湿法及代表方药对D-IBS模型鼠肠动力、水液代谢及相关胃肠激素调控机理研究》一文中研究指出目的肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是临床常见的一种胃肠道功能紊乱性疾患,是一类具有特殊病理心理基础的心身疾病,以腹痛、腹胀及大便习惯改变为主要特征,并伴大便性状异常,持续存在或间歇发作,而又缺乏形态学和生物化学异常改变。IBS发病广泛,占胃肠病门诊的20%～50%。目前的治疗措施主要是对症处理,矫正与症状相关的病理生理,改善胃肠动力,解除或减轻患者的腹泻、便秘、腹胀或痉挛的特异性症状。该病属于功能性疾病,中医治疗具有良好疗效及开发价值。本研究拟围绕腹泻型肠易激综合征(diarrhea-predominant IBS)模型,自肠动力、相关胃肠激素、水液代谢来阐明芳香化湿法及其代表方药的药理机制。方法1.以番泻叶0.2g/ml灌胃+四肢束缚应激,建立腹泻型肠易激综合征大鼠模型。2.通过检测肠嗜铬细胞数量及测定血清5-HT、NO含量变化,阐明芳香化湿方药对应激状态下胃肠动力的影响。3.设立不同剂量中药组,通过炭墨推进、结肠转运实验探讨芳香运脾化湿法对D-IBS模型鼠肠动力的调节作用；并筛选药物最佳浓度。4.通过测定胃动素(MOT)、生长抑素(SS)含量变化比较阐述芳香化湿方药调节肠动力药理作用。5.采用考马斯亮兰蛋白质测定+酶联免疫吸附法测定粘膜Na+-K+-ATP酶含量、结肠组织AQP4浓度,用以阐释芳香化湿法及代表方剂对D-IBS模型鼠水液代谢的影响。6.模型制备后96小时以乳果糖(L)、甘露醇(M)混合溶液灌胃,高效液相色谱法(HPLC)测定其尿中的含量,求取(L/M)比值,用以揭示芳香化湿法及代表方剂对D-IBS模型鼠肠道通透性的影响。结果1.成功建立以番泻叶0.2g/ml灌胃+四肢束缚应激所致腹泻动物模型,将番泻叶水煎剂浓度从文献报道的0.3g/ml修正为0.2g/ml。辅以仰面四肢绑板束缚2h方法加大应激强度,缩短应激时间至6天。组织形态学可见模型组肠黏膜上皮排列较规则,未见明显充血、水肿、溃疡及糜烂等组织病理学改变。2.芳香化湿剂可明显减少D-IBS模型鼠的结肠粘膜肠嗜铬细胞数量(EC)(P<0.01),中剂量实验用药降低血清5-HT含量作用显着(P<0.05)。3.芳香化湿剂可有效上调D-IBS模型鼠血清NO水平(P<0.01)。4.中剂量实验用药干预后模型鼠肠运动明显被抑制,小肠推进率降低(P<0.05),结肠转运效应显着降低(P<0.01)。5.芳香化湿法及代表方药可有效降低模型鼠血浆胃动素(MOT)、结肠组织中生长抑素(SS)含量(P<0.01)。6.可提高模型鼠小肠黏膜、结肠黏膜Na+-K+-ATP酶含量(P<0.05、P<0.01)；参与调整近端、远端结肠组织AQP4浓度表达(P<0.01、P<0.05)。7.有意降低D-IBS模型鼠尿L/M比值(P<0.01),改善肠粘膜通透性。结论本研究以番泻叶0.2g/ml灌胃+四肢束缚应激,成功建立腹泻型肠易激综合征大鼠模型。芳香化湿法及其代表方药对D-IBS模型大鼠止泻作用是多方位、多靶点的。归纳为以下5方面：通过减慢小肠推进速度,降低结肠转运效应,调节小肠及结肠传输功能紊乱；通过调节神经递质的释放,参与胃肠动力调整；通过调节胃肠激素调整胃肠动力；提高促进能量ATP利用和水通道蛋白、增加水液转运,加强对肠腔内液体的吸收；降低肠粘膜通透性,加强肠粘膜屏障保护,有效防止肠道内细菌或毒素发生移位。(本文来源于《天津医科大学》期刊2009-05-01）
金晓蕾[7]（2005）在《脂代谢相关叁基因突变小鼠模型动脉粥样硬化机理研究—蛋白质组学分析》一文中研究指出动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是由多种因素和作用环节介导的慢性病理变化过程,其发生发展与多基因异常以及遗传因素与环境因素的相互作用有关。深入研究AS关键基因、AS易感基因等重要遗传因素之间的相互作用机理以及环境因素对AS的影响,有助于进一步阐明AS的发生机制,为AS的预防和治疗提供有益的理论依据与研究平台。 目前对AS发病机制的研究重点已从单基因、单因素向多基因、多因素方向发展。本实验室首次成功建立了叁基因突变(apoE~+/LDLR~+/Lepr~(db/db)小鼠模型,并从遗传因素和环境因素(高脂高胆固醇饮食)入手,对该小鼠的生物学特征、发生AS的病理生理特点以及AS发生机制进行了分子生物学和分子病理学研究。在前期研究结果的基础上,本论文进一步研究了叁基因突变时基因与基因以及基因与环境间的相互作用对血脂、血糖及血浆中主要脂蛋白成分含量的变化、脂代谢重要器官肝脏的病理形态学改变的影响,探讨了肝脏中重要差异蛋白表达的变化规律,并且分析了上述变化与AS发生发展的关系,现得出以下结果: 1.血浆TC、TG、LDL—C水平的变化:5w龄普通饮食组ALO小鼠的TC水平为21.26+4.38.mM,略高于其他基因型小鼠;高脂高胆固醇饮食组ALO小鼠的。TC水平为110.51士12.99 mM,显着高于其他基因型小鼠。7w龄起,两种饮食喂养的ALO小鼠的TC水平均显着高于其他基因型小鼠。两种饮食喂养的ALO小鼠各年龄段的TG水平都略高于其他基因突变小鼠。ALO小鼠的LDL-C水平与TC的变化相似,且差异显着性更明显。血浆GLU水平的变化:两种饮食喂养的DB、ALO小鼠与WT小鼠相比有明显增加,A、L、AL小鼠与WT小鼠相比无差异。饮食性因素对小鼠GLU水平的影响不明显。血浆HDL-C水平的变化:普通饮食喂养时,DB、ALO小鼠的HDL-C水平与WT小鼠相比有明显增加,A、L、AL小鼠与WT小鼠相比无差异:高脂高胆固醇饮食喂养时,A、L、AL、DB、ALO小鼠的HDI-C水平都较WT小鼠有明显升高,ALO小鼠升高得尤为明显。 高脂高胆固醇饮食促进了高脂血症和AS的发生。各年龄时期高脂高胆固醇饮食组的ALO小鼠各项血浆生化检测指标均高于普通饮食组。且高脂高胆固醇饮食组的TC、HDL-C、LDL-C水平均在5w龄时达到最高,TG水平保持上升趋势,GLU水平略有升高,但不显着。(本文来源于《浙江大学》期刊2005-05-01）
孙文夏[8]（2004）在《脂代谢相关叁基因突变小鼠模型的建立与动脉粥样硬化机理研究》一文中研究指出动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)严重危害着人类健康，其发病率和死亡率逐年上升，并呈年轻化趋势．AS发病机制非常复杂，成为目前研究的重点，对其研究己从单基因、单因素向多基因、多因素方向转变。阐明与AS发生发展有关的关键基因、易感基因以及研究这些重要基因之间的相互作用机理，将有助于真正弄清该病的发生机制和病理生理特点，为预防和治疗用药物的开发和防治策略的制定提供理论依据。本研究利用首次成功建立的叁基因突变小鼠(apoE~(-/-)/LDLR~(-/-)/Lepr~(db/db))模型，从遗传因素入手，同时考虑到环境因素(高脂高胆固醇饮食)的作用，研究了叁基因突变时基因与基因以及基因与环境间的相互作用对血脂变化、主动脉内膜病理形态改变，以及对肝脏组织重要基因表达变化规律的影响，并分析了上述变化与高脂血症乃至AS发生发展的关系。结果发现： 1．正常饮食和高脂高胆固醇饮食喂养的小鼠，血浆TC和TG水平在各年龄时期均表现为除db小鼠与野生型小鼠相比稍有增加外，其它小鼠均显着高于野生型小鼠，即表现为高脂血症。5w龄正常饮食喂养的叁基因突变小鼠血浆TC水平为19.88±1.94mM，略高于双基因敲除小鼠，但显着高于其它小鼠，而高脂高胆固醇饮食喂养时叁基因突变小鼠的TC水平为137.92±30.62mM，显着高于其它任何一种小鼠。从7w龄开始，叁基因突变小鼠的血浆TC水平，无论在正常饮食和高脂高胆固醇饮食时均显着高于双基因敲除小鼠和其它基因突变小鼠(图3-1，3-3)。叁基因突变小鼠TG水平，随年龄增长而增加。15w龄时叁基因突变小鼠两种饮食情况的TG水平均显着高于双基因敲除小鼠和其它基因突变小鼠小鼠。高脂高胆固醇饮食促进了高脂血症的发生。5w龄高脂高胆固醇饮食组小鼠分别比普通饮食组小鼠升高约6倍和4倍。随年龄增长普通饮食组小鼠血浆TC和TG水平均持续增加，而高脂高胆固醇饮食组TC水平在5w龄时达到最高，TG水平则保持上升趋势。 2．在各年龄时期叁基因突变小鼠主动脉内膜病变程度明显比其它小鼠严重，Leprd~(db/db)小鼠无明显病变，其它单、双基因敲除小鼠在不同年龄时期表现出不同程度的AS性损伤。高脂高胆固醇饮食加速了AS病变的进程。5w龄该小鼠正常饮食时就伴有轻微的主动脉内膜损伤，高脂饮食时病变略有增加。7一15w龄高脂高胆固醇饮食喂养的该小鼠病变程度明显重于普通饮食组。随年龄增长病变程度加重。 3.基因芯片能够快速、高效、高通量地进行大量靶基因的的检测，在本实验中使用了小鼠CDNA表达谱芯片，以检测早期AS病变发生时肝组织基因表达的变化规律。在被测的4000条基因中，正常饮食喂养的叁基因突变小鼠肝组织基因表达较野生型小鼠有明显差异，表达上调基因92条，下调105条。高脂高胆固醇饮食喂养的该小鼠肝组织较普通饮食时有192条差异表达的基因，上调和下调的基因分别为78条和114条。这些差异表达基因包括脂代谢、糖代访读动细胞骨架蛋白和免疫与炎症等相关基因。其表达的改变反映了该叁基因突变小鼠血脂代谢紊乱及AS的形成过程中的病理生理变化。高脂高胆固醇饮食对叁基因突变小鼠血脂代谢紊乱乃至AS的发生发展有明显促进作用。(本文来源于《浙江大学》期刊2004-05-01）
冯丽肖[9]（2001）在《磷素代谢及其影响小麦生长发育的机理模型研究》一文中研究指出本文参考前人对小麦生长发育和氮素、水分生理效应及模拟的研究，结合对试验结果的研究分析，建立了小麦磷素代谢动态模拟软件SMPW。 SMPW能够以日为步长，模拟磷素代谢过程及小麦阶段发育、各器官的生长和产量形成过程，能够逐日输出发育指数、叶龄、叶面积指数、分蘖数、各器官干重、各器官含磷量、全株含磷量、生物学产量和最终产量等十几项指标。 SMPW详细模拟了根系对磷素的吸收过程，光合器官、结实器官需磷规律，及磷素含量对光合作用、分蘖发生、籽粒灌浆的调节效应，具有较好的解释性。 模型认为根系对磷素的吸收主要依赖于根毛区总的吸收面积，而后者受次生根和初生根数目及根系生长状况的影响。光合器官需磷量与叶面积发展变化一致。在生育前期，光合器官为磷素分配优势器官，茎鞘的吸磷量为植株总吸磷量与光合器官需磷量之差。生育后期，植株吸磷量全部输送给结实器官，茎鞘和叶片中积累的磷素也转移至穗部。本文引入磷素活化系数的概念，表达磷素对光合作用、分蘖发生、籽粒灌浆的影响效应，具有一定的机理性。 对小麦阶段发育、群体动态、各器官含磷量、最终产量等项目进行了验证，结果表明，模拟值与实测值拟合较好，模拟精度较高。 SMPW机理性、应用性并重。采用菜单式界面，操作简单，通俗易懂。模型界面色彩丰富，窗口图象设计新颖，美观大方。 运行SMPW过程中要求用户输入气象数据作为驱动变量。系统提供了河北省各地市的典型气象资料；并安装了气象数据生成器，可自动生成气象资料；另外模型提供了导入其它数据文件的接口，可利用用户已有的数据。 SMPW的输出方式和内容都可自由选择。图形方式便于直观观察，表格方式则提供了大量翔实的数字信息；显示内容可以为一项或多项。(本文来源于《河北农业大学》期刊2001-06-01）
应汉杰,欧阳平凯[10]（2000）在《应用代谢途径流量模型探讨FDP合成机理》一文中研究指出首次建立了 1 ,6-二磷酸果糖 (FDP)累积的代谢途径流量模型 .应用该模型求解FDP累积过程中不同时期的代谢流量分配 ,详细分析了各时期代谢流量分配发生改变的原因 ,并探讨FDP累积的机理 .细胞膜通透性的改变是FDP积累于胞外的前提条件 ;而代谢网络中HK、PFK、Ald和PK等酶活的调节使主要结点处代谢流量分配发生重大改变 ,则是FDP在胞外大量积累的关键 .(本文来源于《化工学报》期刊2000年03期）
代谢机理模型论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
研究背景抑郁症是一种现代临床常见的慢性精神疾病,以情绪低落、快感缺失、反应迟钝为特征,被世界卫生组织列为第二大疾病,具有高复发率,高致残率、高患病率、高自杀率的特点,严重影响患者的身心健康。流行病学调查显示,抑郁症往往与许多疾病共病,其中抑郁症共病糖尿病或抑郁患者常常伴发糖代谢异常是其中一大类型。众多研究表明,抑郁症与糖尿病有很多的共同的发病机制,抑郁症可导致糖代谢异常,而糖代谢异常也可增加抑郁症的发病率。胆汁酸-TGR5-GLP-1信号通路是参与葡萄糖代谢的重要通路之一,而肝郁脾虚证是抑郁症的主要中医类型,因此该信号通路上的TGR5、GLP-1基因和蛋白的异常表达导致的葡萄糖代谢紊乱可能作为肝郁脾虚型抑郁症发病机制的研究位点。研究目的本课题通过分析结肠和肝组织中TGR5、GLP-1在基因和蛋白层次的表达变化情况来探讨和肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠的糖代谢异常及逍遥散的作用机理。首先,确认肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠是否存在糖代谢异常,然后进一步分析其变化的来源及作用途径,最后分析信号分子TGR5、GLP-1对胆汁酸-TGR5-GLP-1信号通路参与的葡萄糖代谢的影响,并探讨逍遥散通过调节糖代谢抗抑郁的作用靶点。研究方法采用CUMS方法复制肝郁脾虚型抑郁症大鼠模型,通过随机给与热烘、异物、异味、噪音、夹尾、45°笼具倾斜、禁食禁水等7种刺激进行造模,造模6周。造模结束后通过大鼠的毛发色泽、结合体重、进食量、行为学(旷场实验、糖水偏好实验)等,并用逍遥散以方测证、氟西汀以药测症并作为阳性对照药,从多角度来评价模型复制成功。通过葡萄糖氧化酶(GOD)法测定大鼠血清葡萄糖浓度,以验证模型大鼠出现糖代谢的紊乱。采用RT-qPCR检测结肠和肝组织中的TGR5、GLP-1的基因表达量,采用免疫组化方法检测结肠和肝组织中的TGR5、GLP-1的蛋白情况。研究结果(1)6周CUMS方法复制出的肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠,出现毛发干枯、倦怠懒动、大便溏结不调、进食量减少、体重增加减慢等现象,以及旷场实验中中央区停留时间减少、站立次数和修饰次数均减少、总运动距离亦减少等行为学变化,而用给药组分别用逍遥散和氟西汀治疗后,大鼠的相关指标可得到一定程度的改善。(2)模型大鼠血清葡萄糖浓度出现异常,与正常组相比,模型大鼠血糖浓度明显升高,具有统计学意义(P<0.01)。与模型组相比,逍遥散组血糖浓度降低,具有统计学意义(P<0.05)。(3)RT-qPCR实验结果表明:与正常组相比,模型组大鼠结肠和肝组织中的TGR5、GLP-1的基因表达量均降低,差异具有显着统计学意义(P<0.01);与模型组比较,逍遥散组各项指标均得到上调,差异具有统计学意义(P<0.01)。(4)免疫组化实验结果表明:与正常组比较,模型组大鼠结肠和肝组织中的TGR5、GLP-1的蛋白表达量均降低;与模型组比较,逍遥散组大鼠结肠和肝组织中TGR5、GLP-1的蛋白表达量增高,差异具有显着统计学意义(P<0.01),蛋白表达与基因表达变化情况基本一致。研究结论(1)采用6周CUMS方法可成功复制出肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠。(2)模型组大鼠血清葡萄糖浓度的异常升高,表明肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠的确出现了糖代谢的紊乱。经药物逍遥散干预后,血糖浓度得到一定程度的下调。由此推测,逍遥散可能是通过调节葡萄糖代谢而发挥抗抑郁作用的。(3)胆汁酸-TGR5-GLP-1途径是调节葡萄糖代谢的重要途径,该通路上的信号分子TGR5、GLP-1在模型组大鼠结肠和肝脏部位的基因和蛋白层次的显着低表达,经逍遥散干预后,各个指标的表达量都得到一定程度的上调。提示TGR5、GLP-1在结肠和肝组织的异常表达是可能抑郁症糖代谢失衡的原因之一。因此,我们认为TGR5、GLP-1在结肠和肝组织的异常表达可能是肝郁脾虚型抑郁症糖代谢紊乱的生物学基础之一,以此为切入点揭示了抑郁症糖代谢异常的发病机制及逍遥散作用的靶点。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
代谢机理模型论文参考文献
[1].彭晨习.基于SREBP-1c-FAS途径探讨逍遥散影响肝郁脾虚型抑郁症模型大鼠脂代谢的作用机理[D].北京中医药大学.2019
[2].宋美芳.从胆汁酸-TGR5-GLP-1通路探讨抑郁模型大鼠糖代谢异常及逍遥散的作用机理[D].北京中医药大学.2019
[3].鲁洪中.基于~(13)C代谢流和基因组规模代谢网络模型的黑曲霉产糖化酶代谢调控机理研究[D].华东理工大学.2016
[4].陈曦.基于NMR代谢组学方法研究脑脉通治疗脑缺血/再灌注模型的分子机理[D].广东药学院.2012
[5].杨润梅.豚鼠和大鼠高脂血症模型甘油叁酯代谢特点比较&LRTG降脂作用及作用机理研究[D].北京协和医学院.2011
[6].吕妍.芳香化湿法及代表方药对D-IBS模型鼠肠动力、水液代谢及相关胃肠激素调控机理研究[D].天津医科大学.2009
[7].金晓蕾.脂代谢相关叁基因突变小鼠模型动脉粥样硬化机理研究—蛋白质组学分析[D].浙江大学.2005
[8].孙文夏.脂代谢相关叁基因突变小鼠模型的建立与动脉粥样硬化机理研究[D].浙江大学.2004
[9].冯丽肖.磷素代谢及其影响小麦生长发育的机理模型研究[D].河北农业大学.2001
[10].应汉杰,欧阳平凯.应用代谢途径流量模型探讨FDP合成机理[J].化工学报.2000
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