导读:本文包含了药效团模型论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:生长转化因子β,药效团,抑制剂,教学
药效团模型论文文献综述
邓萍,蒋启华,孙立力,蒋君好[1]（2019）在《基于Discovery Studio软件的本科生创新实验项目设计——TGFβR1抑制剂药效团模型构建》一文中研究指出为了让本科生了解药效团模型构建的相关知识,采用Discovery Studio软件,基于受体/配体复合物结构,开发了TGFβR1抑制剂药效团模型构建实验。实验包含了靶点蛋白处理、测试集分子准备、药效团构建和结果分析等实验内容。通过实验,让本科生了解药效团构建流程,熟悉药效团构建在新药研发中的应用,并加深对药效团相关概念的认识。(本文来源于《中国现代教育装备》期刊2019年13期）
邱尤丽[2]（2019）在《基于药效团模型的环境友好型PAEs衍生物光谱增强研究》一文中研究指出邻苯二甲酸酯(Phthalate acid esters,PAEs)是最广泛使用的增塑剂之一,并广泛应用于塑料产品的生产,诸如食物包装材料、玩具、医疗用品和个人护理品等产品中被广泛使用。当PAEs与塑料分子结合时,其保持相对独立的化学性质,PAEs在使用过程中从塑料中扩散出来,空气、水、土壤和食物受到污染,因此PAEs对环境的影响逐渐引起社会关注。PAEs对人类健康具有致畸性、致癌和致突变性,其中6种PAEs被美国环境保护局列为优先污染物,PAEs现已被人们称为“第二个全球性PCB污染物”。但以往的研究大多局限在光降解、生物降解行为以及基于此开展的处理技术研究等,而缺乏通过利用取代基对分子结构的修饰调控研究。因此,本文以PAEs为研究对象,以量子化学计算和3D QSAR药效团模型为主要研究方法,以开展PAEs光谱辨识及建立PAEs的光谱增强检测技术为主要研究目的,并为指导设计环境友好型PAEs分子提供理论依据,最终从光谱辨识、光谱增强、寻求替代品等方面对PAEs的环境行为进行控制,减少其对环境的危害性。密度泛函理论用于优化各种PAEs的结构,并计算它们的拉曼光谱、红外光谱和紫外光谱,以提取PAEs特征光谱信息,对PAEs进行了光谱辨识,并分析了溶剂化效应对PAEs光谱的增强作用。研究结果表明:根据拉曼振动和波数差,识别了12种PAEs的拉曼特征光谱,筛选出对PAEs拉曼光谱具有显着溶剂化作用的溶剂(苯),最大拉曼峰之间的波数差异大于拉曼光谱0.2cm-1的最低检出限,实现了16种PAEs拉曼特征振动光谱的理论辨识。依靠红外光谱的酯基振动频率值可实现多种PAEs间的辨识,16种PAEs中仅12种PAEs紫外吸收光谱峰之间的最小波数差大于紫外光谱检测仪器的最小分辨率0.10nm,溶剂化效应可使其余4种PAEs的吸收峰分布更为分散从而易于区分。Discovery Studio软件用于构建PAEs拉曼、红外和紫外光谱的3D QSAR药效团模型,基于3D QSAR药效团进行PAEs的光谱衍生增强研究,并从衍生化反应的难易程度对PAEs衍生物进行筛选。研究结果表明:疏水特性在已建立的PAEs叁种光谱性质相应的3D QSAR药效团中起最重要的作用,以3种列入环境优先控制的PAEs(DMP、DBP、DNOP)为模板分子设计出多种PAEs衍生物,其中拉曼特征振动光谱强度增强程度最大的是6.25倍、2.05倍和1.56倍,红外特征振动光谱强度增强程度最大的是76.98%、26.49%和16.42%,紫外光谱强度增强程度最大的是121.85%、105.20%、191.11%。此外,表征了 PAEs衍生化反应的难易程度,并获得了取代基与PAEs分子之间的取代反应顺序。荧光光谱法是PAEs的主要检测方法之一,而PAEs本身不具有荧光特征,基于单、双取代修饰的高灵敏性PAEs衍生物荧光光谱理论检测方法的构建表明:相较于与牛血清(BSA)蛋白结合后PAEs的荧光强度,PAEs单、双取代衍生物的荧光光谱强度分别显着提高100%-1850%、28.20-110.00倍,具有高灵敏性。具有荧光光谱特性的PAEs衍生物,其功能性(稳定性、绝缘性)未受到影响,其持久性、迁移性和毒性均有不同程度的降低,生物富集性无明显变化,具有环境友好型。在相同荧光光谱波长范围内(240-420nm),具有荧光光谱特征的PAEs衍生物之间、与POPs(多环芳烃)之间不存在干扰,基于2D QSAR的荧光特征机理分析发现,占用轨道能量值及密立根电荷数是PAEs衍生物是否具备荧光光谱特性的主要因素。BSA蛋白与目标PAEs分子对接构象显示了 BSA蛋白活性位点处与目标PAEs直接相互作用的关键氨基酸残基,共设计了 8种BSA蛋白的氨基酸序列改造方案;选用同源建模方法获得新型BSA蛋白结构,对新型BSA蛋白与目标PAEs的结合亲和性评价发现,新型BSA-3蛋白与目标DMP、DBP和DNOP结合亲和性提升幅度最为显着,依次为3.37%、12.88%和16.30%;同时借助Gaussian09软件计算BSA蛋白改造前后与目标PAEs结合的荧光光谱强度的变化发现,新型BSA-7蛋白、新型BSA-8蛋白、新型BSA-4蛋白与目标DMP、DBP和DNOP结合后的荧光强度分别增强了 1.80倍、103.50倍和61.43倍,可实现目标PAEs的快速高效检测。此外,还开展了低雌激素活性兼具荧光特征的PAEs分子设计,利用PAEs的分子结构和EC50值构建了雌激素活性的3D QSAR药效团模型,模型具有良好的预测能力和稳定性,并进行了低雌激素活性的分子设计,在此基础上以高荧光光谱强度作为筛选手段,获得12种低雌激素活性(降低程度达3个数量级)且具有高荧光光谱强度(显着提高20倍以上)的PAEs衍生物,并具有环境友好型。分子对接技术用于研究PAEs衍生物雌激素活性降低的作用机理发现,PAEs及其衍生物与雌激素受体结合时,相互作用形成的键长越长,雌激素活性越低。(本文来源于《华北电力大学(北京)》期刊2019-05-01）
赵洋,姚停停,李安邦,程敬丽,赵金浩[3]（2018）在《基于药效团模型的新型SDHI类抑制剂合成及生物活性》一文中研究指出[目的]寻找高活性的新型SDHI类抑制剂。[方法]选择琥珀酸脱氢酶(SDH)作为研究对象,发展了一种基于"酰胺官能团"特征的药效团模型虚拟筛选方法,并通过虚拟组合化学库构建,发现了一系列具有新颖骨架的吡唑酰胺类化合物。[结果]合成了10个结构新颖的化合物,结构经~1H-NMR、HR-MS确证。[结论]杀菌活性测试结果表明:10个虚拟筛选命中化合物中有6个化合物在100mg/L的浓度下对于油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌、稻瘟病菌的抑制率超过50%,其中化合物Y1,Y3,Y4和Y9对于油菜菌核病菌的活性优于阳性对照噻呋酰胺,初步将4个化合物作为进一步衍生修饰的先导化合物。(本文来源于《中国化工学会农药专业委员会第十八届年会论文集》期刊2018-08-15）
姜艳娟,崔俐俊,贺潇蒙,刘娜,盛春泉[4]（2018）在《(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂药效团模型的构建》一文中研究指出目的开展基于配体的计算机辅助药物设计,构建(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶[(1,3)-β-D-Glucan Synthase,GS]小分子抑制剂的药效团模型。方法选取结构多样、抑酶活性较好的6个小分子构成训练集,利用Catalyst的药效团生成模块中的HipHop算法构建药效团模型,用构建的Decoyset 3D数据库对药效团模型进行评估。结果药效团模型(pharmacophore)02具有较好的富集率因子以及敏感性、特异性参数。用Decoyset 3D数据库对药效团模型进行验证,该模型具有较好的区分能力。结论本课题开展基于活性配体的GS小分子抑制剂药效团构建,对新型小分子GS抑制剂的设计和发现具有一定的指导意义。(本文来源于《药学实践杂志》期刊2018年02期）
邱尤丽,辛美玲,李鱼[5]（2018）在《基于药效团模型设计的PAEs分子拉曼特征振动光谱衍生增强研究》一文中研究指出对17个PAEs训练集分子、五个PAEs测试集分子,应用Discovery Studio软件构建PAEs分子拉曼特征振动光谱的3DQSAR药效团模型,并对PAEs分子(以环境优先控制污染物DMP,DBP和DNOP为例)进行9种常见的疏水基团取代反应,同时利用密度泛函理论B3LYP/6-31G(d)计算气态环境中取代前后PAEs的拉曼特征振动光谱,筛选PAEs拉曼特征振动光谱显着增强的衍生物。研究结果表明:药效团模型(Hypo1)具有最大的相关系数(R~2)0.83、最小的均方根值(RMS)0.182和总消耗值(total cost)71.865,且Configuration值为12.68(<17),说明所构建模型具有显着性及较好的预测能力;获得基于Hypo 1药效团模型设计的PAEs分子衍生物23个:DMP(9),DBP(9)和DNOP(5),上述衍生物分子正频计算值均大于0,说明所设计的PAEs分子衍生物结构稳定,其中DMP-CH_2CH_3,DBP-Cl,DNOP-C_6H_5的拉曼特征振动光谱峰强较DMP,DBP和DNOP分别增大了6.25倍、2.05倍、1.56倍,说明PAEs分子衍生化对其拉曼特征振动光谱峰强具有显着增强作用。此外,利用密度泛函理论在相同的基组水平下计算了PAEs分子衍生物的取代反应能垒(以DNOP为例),取代反应的难易程度:—CH_2CH_2CH_3>—C_6H_5>—NO_2>—SH>—Cl,可作为筛选PAEs分子衍生化拉曼光谱增强反应的依据,并为建立增强PAEs分子拉曼光谱的检测技术提供理论支撑。(本文来源于《光谱学与光谱分析》期刊2018年02期）
张友文,游雪甫[6]（2017）在《基于(3D-QSAR)药效团模型及分子对接的NDM-1抑制剂筛选》一文中研究指出目的使用Discovery Studio 4.5虚拟筛选平台,结合分子对接及Hypogen药效团筛选的方法。对可能的新德里β内酰胺酶1(New Delhi metallo-β-lactamase-1,NDM-1)抑制剂进行筛选。以期获得作用于NDM-1的新结构类型抑制剂。方法根据文献报道,绘制69个已知活性化合物。选取29个化合物作为训练集,其余40个化合物作为测试集。对训练集使用3D QSAR Pharmacophere Generation,产生10个药(本文来源于《第十叁届全国抗生素学术会议论文集》期刊2017-11-22）
刘园,陈亚,胡建星,刘振明,张亮仁[7]（2017）在《基于药效团模型的人多药耐药相关蛋白内源性底物的预测（英文）》一文中研究指出多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance-associated proteins,MRPs)是在人体广泛分布的一类跨膜转运蛋白。MRPs可选择性和特异性地将不同结构的药物、药物结合物及代谢物和其他的小分子化合物转到细胞外,使临床应用的抗肿瘤药物产生耐药性。因此,准确预测MRPs可转运的特异性底物分子特征,对于抗肿瘤药物的抗耐药性研发具有重要意义。本文利用MRPs的7个亚型(包括MRP1,-2,-3,-4,-5,-6和-8)已知的底物分子和MRPs整个家族共同转运的底物分子,应用CATALYST软件,基于分子共同特征分别构建了MRPs各亚型和整个家族的药效团模型。并利用DUD-E生成诱饵分子用于验证和选取药效团模型,选择AUC(area under curve)打分最好的药效团模型对人体内源性代谢数据库(HMDB)进行筛选,筛选获得的多个分子得到了文献的验证。通过对药效团筛选出的分子和已知的底物分子进行物理性质(ALOGP、分子极性表面、分子体积、分子质量、氢键受体数和氢键给体数)和结构骨架的比较分析,发现两者:1)两者在ALOGP、分子体积、分子质量上具有一致的分布趋势;2)与其他亚型相比,MRP1的底物分子具有较高的脂溶性,这与MRP1药效团模型中具有两个疏水中心相一致;3)两者在骨架特征上,具有相同的骨架结构或相似的骨架片段。(本文来源于《Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences》期刊2017年08期）
沈道明,杨加举,顾恩科,陆咏斌,冯柏年[8]（2017）在《GPR40激动剂药效团模型的构建及验证》一文中研究指出目的:构建和验证GPR40激动剂药效团模型。方法:采用生物活性跨越1~160000 nmol?L~(-1)的23个GPR40激动剂小分子作为训练集进行药效团模型的构建;利用测试集验证、Fisher验证及分子对接方法对模型进行评价;根据所构建的药效团模型,设计并合成2个全新结构的化合物,通过正常小鼠糖耐量试验的验证。结果:筛选得到由1个氢键受体(HBA)、2个疏水中心(HP)、1个芳环中心(RA)组成的最佳模型(Correl.=0.971,Config=16.645,△cost=58.370),依据药效团模型设计得到的与药效团匹配较高的化合物Lyb-438能显着降低正常小鼠餐后0.5 h血糖(P<0.05)。结论:所构建的药效团模型具有较强的预测能力和较高的可信性,为进一步的数据库搜索及寻找新型小分子GPR40激动剂提供了依据。(本文来源于《计算机与应用化学》期刊2017年02期）
何芳,王玫瑰,阮平平[9]（2016）在《计算机辅助药物设计方法构建SGLT-2抑制剂药效团模型》一文中研究指出目的:为钠-葡萄糖协同转动蛋白(SGLT-2)抑制剂的设计提供指导。方法:从相关的文献报道中搜集出大量的活性SGLT-2抑制剂小分子,筛选出了24个小分子构成训练集,通过Discovery Studido 3.0软件,采用Hypo Gen算法产生得到SGLT-2抑制剂药效团模型。结果:产生的最好的药效团模型包含1个氢键供体,1个氢键受体,1个芳环和5个疏水集团,该模型经Fischer’s randomization验证,decoy set验证,均显示该药效团符合要求。结论:SGLT-2蛋白在维持血糖水平过程中扮演中重要的角色,近年来以该蛋白为糖尿病治疗靶点的研究越来越多的受到关注,本方法成功构建出SGLT-2抑制剂药效团,为后续的研究垫下理论基础。(本文来源于《中国实验方剂学杂志》期刊2016年20期）
张衡[10]（2016）在《基于靶标结构和药效团模型特征的DAPY类HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性评价》一文中研究指出HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)作为临床抗艾滋病疗法中重要的组成部分,在艾滋病的防治过程中发挥着必不可少的作用。然而,随着用药时间的加长,HIV-1病毒会逐渐产生耐药性,加上药物长期服用引起的毒副作用,大大降低了病人的临床顺应性,限制了该类药物的临床应用,因此开发活性更高、毒性更小和抗耐药更强的新型NNRTIs迫在眉睫。二芳基嘧啶类化合物(DAPYs)是一类高效、低毒、抗耐药的NNRTIs,目前已有依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)两个药物上市。通过对DAPYs与RT的复合晶体结构分析发现,DAPYs具有灵活的构象,当结合位点附近的氨基酸发生突变时,DAPYs可以通过扭动(‘'wiggling")和摆动("jiggling")来调整自身的构象,从而保持与逆转录酶的相互作用,因此对突变株具有良好的活性。但由于DAPYs结构的特殊性导致其水溶性很差,进而致使其口服生物利用度低和体内药代动力学性质差；而在临床中最常用到的“高效抗逆转录病毒疗法’'(HAART)会加快HIV-1耐药株的出现,因此优化、改进现有的治疗方案和开发具有新作用机制的HIV-1抑制剂已成为当下艾滋病治疗及药物研发领域的热点。第一部分：基于靶标结构的DAPY类HIV-1NNRTIs的设计、合成与活性评价为提高DAPYs对耐药株的活性,改善化合物的水溶性,对DAPYs的构效关系进行研究。研究发现DAPYs右侧环位于可容纳区,引入极性基团既能形成额外作用力提高化合物的活性,又能够改善化合物的理化性质。儿茶酚二醚类化合物是一类新型的NNRTIs,其对HIV-1野生株的活性达到皮摩尔,同时该类化合物具有良好的水溶性。对比二者的结构发现,两类化合物最大的区别在于亲水性的乙基尿嘧啶基团。通过对比两类化合物的晶体结构,发现两类化合物具有相似的构象,因此,通过基于晶体结构的分子杂合策略,将亲水性的乙基尿嘧啶基团引入到DAPYs中,设计了一类具有新颖骨架的DAPY衍生物。然后借助于计算机辅助药物设计,对所设计化合物进行了分子模拟,分子模拟结果验证了设计思想。化合物的制备分两部分,首先要合成乙基尿嘧啶侧链,以尿嘧啶为原料,保护3-位氮后与Boc保护的2-溴乙胺反应,脱保护基之后得1-(2-氨基乙基)尿嘧啶(A-6)；接着,以卤代嘧啶为原料,碱性条件下与取代苯酚亲核取代后直接与A-6反应即可得目标化合物,而6-氯取代的目标化合物又可以在氨水条件下进一步氨解得后续目标化合物。对所合成的含尿嘧啶类NNRTIs进行了抗病毒活性筛选,活性结果显示大多数化合物对HIV-1IIIB野生株呈现微摩尔及亚微摩尔的活性,且表现出较低的细胞毒性(MT-4细胞)和良好的选择性。其中化合物ZH-7和ZH-20对野生型HIV-1病毒的活性达到7.8 nM和5.6 nM,与对照药物Efavirenz (5.2 nM)相当,并且化合物ZH-20的选择性系数高达50000以上。为考察化合物对突变株的活性,测定了化合物ZH-20和ZH-23对临床常见耐药株的活性。测试结果表明化合物对L100I、K103N、Y181C和E138K突变株具有一定的耐受性,而对Y188L突变株和双突变株(F227L/V106A和Y181C/K103N)的活性则大大下降甚至丧失。第二部分：基于药效团模型特征的DAPY类HIV-1NNRTIs的设计、合成与活性评价通过对最新DAPYs与RT复合物晶体结构研究,发现新一代高效抗耐药性的NNRTIs具有新颖的结合模式特征,即“四点药效团模型”,该药效团模型总结了DAPYs各个药效团元素的电性和空间要求,体现了高效抗耐药分子的抽象特征,对基于靶标结构及新颖药效团模型特征的DAPYs的结构优化具有指导意义。研究发现,对DAPYs的可容纳区Ⅰ和Ⅱ进行修饰,既能增加DAPYs与RT的结合,提高化合物对耐药株的活性,又能改善化合物的各项理化性质,有望降低化合物的毒副作用。根据药效团模型,嘧啶环5,6-位朝向于可容纳区域Ⅱ,在嘧啶环上骈合芳香性吡咯环后得到的化合物RDEA-427和RDEA-640对野生型和突变型HIV-1均具有很好的活性,同时还可以降低DAPYs的毒副作用,该类化合物目前正处在临床前研究。另外,本课题组发现的噻吩并嘧啶类化合物K-5a2,对野生型和突变型HIV-1的活性与上市药物RiIpivirine相当,也证明了该区域修饰的可行性。为了进一步探索该区域的构效关系,首次引入非芳香性的脂肪环,以探索非芳香性的脂肪环是否可以起到同样的效果；另外由于嘧啶环5-位引入体积较大原子之后对活性有利,于是通过骨架跃迁设计了四氢噻喃并嘧啶母环；另外根据K-5a2的结构,在可容纳区域Ⅰ引入极性1-取代-4-氨基哌啶基团,并在1-位取代基上引入SO2NH2、CONH2等极性基团,以期形成额外氢键作用,增加化合物与RT的结合,从而提高化合物对突变株的活性；而对于左侧苯环上取代基的设计则采用DAPYs中活性较好的取代基,最终设计合成了四氢噻喃并嘧啶类稠合环化合物共26个。稠合环类化合物的合成以4-氯丁酸甲酯和巯基乙酸甲酯为原料,经亲核取代、Dieckmann缩合、环合、水解、氯化、取代得到关键中间体B-8,B-8既可以与相应的胺反应得到目标化合物,也可以与Boc保护的4-氨基哌啶反应,脱保护之后与相应的取代溴苄反应得到1-取代-4-氨基哌啶类稠合环化合物。化合物活性测试结果显示,四氢噻喃并嘧啶类化合物对野生型和突变型HIV-1病毒都具有较好的活性,多数化合物对野生型HIV-1病毒活性小于10nM,对临床常见突变株活性小于1μM。其中化合物HZ-3和HZ-18针对野生型HIV-1的活性分别为1.44 nM和2.37 nM,优于对照药物Etravirine (2.81 nM)。另外,化合物HZ-10对各种突变株也具有很好的活性,均在25 nM以下；其中,HZ-10对L100I、Y181C、F227L/V106A和Y181C/K103N活性是Etravirine的2倍以上,对Y188L的活性与Etravirine相当。综上,为提高DAPYs对耐药株的活性和DAPYs的溶解性,根据基于晶体结构的分子杂合策略和DAPYs新“四点药效团模型”,设计并合成了两个系列共50个化合物。合成的化合物具有新颖的骨架及良好的抗病毒活性,尿嘧啶类NNRTIs对野生型HIV-1具有良好的活性,可作为先导进一步优化；而四氢噻喃并嘧啶类化合物无论是对野生型还是突变型毒株都具有很好的活性,为后期化合物的修饰提供了新的苗头化合物。同时,本论文的研究丰富和发展了’DAPY类NNRTIs的构效关系,为进一步的结构修饰提供了理论指导。(本文来源于《山东大学》期刊2016-05-19）
药效团模型论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
邻苯二甲酸酯(Phthalate acid esters,PAEs)是最广泛使用的增塑剂之一,并广泛应用于塑料产品的生产,诸如食物包装材料、玩具、医疗用品和个人护理品等产品中被广泛使用。当PAEs与塑料分子结合时,其保持相对独立的化学性质,PAEs在使用过程中从塑料中扩散出来,空气、水、土壤和食物受到污染,因此PAEs对环境的影响逐渐引起社会关注。PAEs对人类健康具有致畸性、致癌和致突变性,其中6种PAEs被美国环境保护局列为优先污染物,PAEs现已被人们称为“第二个全球性PCB污染物”。但以往的研究大多局限在光降解、生物降解行为以及基于此开展的处理技术研究等,而缺乏通过利用取代基对分子结构的修饰调控研究。因此,本文以PAEs为研究对象,以量子化学计算和3D QSAR药效团模型为主要研究方法,以开展PAEs光谱辨识及建立PAEs的光谱增强检测技术为主要研究目的,并为指导设计环境友好型PAEs分子提供理论依据,最终从光谱辨识、光谱增强、寻求替代品等方面对PAEs的环境行为进行控制,减少其对环境的危害性。密度泛函理论用于优化各种PAEs的结构,并计算它们的拉曼光谱、红外光谱和紫外光谱,以提取PAEs特征光谱信息,对PAEs进行了光谱辨识,并分析了溶剂化效应对PAEs光谱的增强作用。研究结果表明:根据拉曼振动和波数差,识别了12种PAEs的拉曼特征光谱,筛选出对PAEs拉曼光谱具有显着溶剂化作用的溶剂(苯),最大拉曼峰之间的波数差异大于拉曼光谱0.2cm-1的最低检出限,实现了16种PAEs拉曼特征振动光谱的理论辨识。依靠红外光谱的酯基振动频率值可实现多种PAEs间的辨识,16种PAEs中仅12种PAEs紫外吸收光谱峰之间的最小波数差大于紫外光谱检测仪器的最小分辨率0.10nm,溶剂化效应可使其余4种PAEs的吸收峰分布更为分散从而易于区分。Discovery Studio软件用于构建PAEs拉曼、红外和紫外光谱的3D QSAR药效团模型,基于3D QSAR药效团进行PAEs的光谱衍生增强研究,并从衍生化反应的难易程度对PAEs衍生物进行筛选。研究结果表明:疏水特性在已建立的PAEs叁种光谱性质相应的3D QSAR药效团中起最重要的作用,以3种列入环境优先控制的PAEs(DMP、DBP、DNOP)为模板分子设计出多种PAEs衍生物,其中拉曼特征振动光谱强度增强程度最大的是6.25倍、2.05倍和1.56倍,红外特征振动光谱强度增强程度最大的是76.98%、26.49%和16.42%,紫外光谱强度增强程度最大的是121.85%、105.20%、191.11%。此外,表征了 PAEs衍生化反应的难易程度,并获得了取代基与PAEs分子之间的取代反应顺序。荧光光谱法是PAEs的主要检测方法之一,而PAEs本身不具有荧光特征,基于单、双取代修饰的高灵敏性PAEs衍生物荧光光谱理论检测方法的构建表明:相较于与牛血清(BSA)蛋白结合后PAEs的荧光强度,PAEs单、双取代衍生物的荧光光谱强度分别显着提高100%-1850%、28.20-110.00倍,具有高灵敏性。具有荧光光谱特性的PAEs衍生物,其功能性(稳定性、绝缘性)未受到影响,其持久性、迁移性和毒性均有不同程度的降低,生物富集性无明显变化,具有环境友好型。在相同荧光光谱波长范围内(240-420nm),具有荧光光谱特征的PAEs衍生物之间、与POPs(多环芳烃)之间不存在干扰,基于2D QSAR的荧光特征机理分析发现,占用轨道能量值及密立根电荷数是PAEs衍生物是否具备荧光光谱特性的主要因素。BSA蛋白与目标PAEs分子对接构象显示了 BSA蛋白活性位点处与目标PAEs直接相互作用的关键氨基酸残基,共设计了 8种BSA蛋白的氨基酸序列改造方案;选用同源建模方法获得新型BSA蛋白结构,对新型BSA蛋白与目标PAEs的结合亲和性评价发现,新型BSA-3蛋白与目标DMP、DBP和DNOP结合亲和性提升幅度最为显着,依次为3.37%、12.88%和16.30%;同时借助Gaussian09软件计算BSA蛋白改造前后与目标PAEs结合的荧光光谱强度的变化发现,新型BSA-7蛋白、新型BSA-8蛋白、新型BSA-4蛋白与目标DMP、DBP和DNOP结合后的荧光强度分别增强了 1.80倍、103.50倍和61.43倍,可实现目标PAEs的快速高效检测。此外,还开展了低雌激素活性兼具荧光特征的PAEs分子设计,利用PAEs的分子结构和EC50值构建了雌激素活性的3D QSAR药效团模型,模型具有良好的预测能力和稳定性,并进行了低雌激素活性的分子设计,在此基础上以高荧光光谱强度作为筛选手段,获得12种低雌激素活性(降低程度达3个数量级)且具有高荧光光谱强度(显着提高20倍以上)的PAEs衍生物,并具有环境友好型。分子对接技术用于研究PAEs衍生物雌激素活性降低的作用机理发现,PAEs及其衍生物与雌激素受体结合时,相互作用形成的键长越长,雌激素活性越低。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
药效团模型论文参考文献
[1].邓萍,蒋启华,孙立力,蒋君好.基于DiscoveryStudio软件的本科生创新实验项目设计——TGFβR1抑制剂药效团模型构建[J].中国现代教育装备.2019
[2].邱尤丽.基于药效团模型的环境友好型PAEs衍生物光谱增强研究[D].华北电力大学(北京).2019
[3].赵洋,姚停停,李安邦,程敬丽,赵金浩.基于药效团模型的新型SDHI类抑制剂合成及生物活性[C].中国化工学会农药专业委员会第十八届年会论文集.2018
[4].姜艳娟,崔俐俊,贺潇蒙,刘娜,盛春泉.(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂药效团模型的构建[J].药学实践杂志.2018
[5].邱尤丽,辛美玲,李鱼.基于药效团模型设计的PAEs分子拉曼特征振动光谱衍生增强研究[J].光谱学与光谱分析.2018
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