导读:本文包含了叁唑并二氢喹啉论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:KDR抑制剂,α酮酰胺类化合物,Hsp90抑制剂,1,3,5-叁嗪类化合物
叁唑并二氢喹啉论文文献综述
刘鹏[1]（2019）在《KDR和Hsp90抑制剂的设计、合成、抗肿瘤活性研究及二氢恶唑并喹啉季铵盐对寡肽伯氨基的特异性修饰》一文中研究指出一直以来恶性肿瘤都是威胁人类健康的重要因素之一,分子靶向治疗与免疫治疗、激素治疗和细胞毒性化疗组成了现代肿瘤药物治疗的主要手段。作为分子医学的一种形式,分子靶向治疗通过干扰肿瘤发生和生长所需的特定靶向分子来阻断肿瘤细胞的生长,而不是像传统化疗一样简单地干扰所有快速分裂的细胞。因此分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用,且对正常组织的损伤较少,毒性(肾功能损害和骨髓抑制等)明显减少。目前分子靶向治疗在临床上大多采用单克隆抗体药物和小分子药物,其中小分子药物主要为酪氨酸激酶抑制剂。KDR属于蛋白酪氨酸激酶家族成员,且在多种恶性肿瘤中高度表达,以KDR为靶点,寻找KDR抑制剂对发现新的分子靶向抗肿瘤药物提供了良好的途径。Hsp90的生物学,药理学和药物化学在药物发现和临床开发中也是非常活跃的领域。Hsp90作为一个抗肿瘤的潜在靶点越来越受到广泛的关注。本论文由四章构成。第一章主要阐述了近年来KDR及Hsp90抑制剂的研究进展,详细介绍了已经上市和处于临床阶段的KDR及Hsp90抑制剂。基于以分子对接为基础的虚拟筛选和对现有KDR抑制剂的药效团分析,在本论文第二章中我们设计并合成了79个全新结构的α酮酰胺类化合物,测试了KDR抑制活性,并对该类化合物进行了构效关系分析。其中35个化合物在0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率大于阳性对照药索拉非尼(抑制率为82%)。化合物2-10c和2-28o在0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率分别为92.6%和83.5%(索拉非尼和瑞格非尼的抑制率分别为82%和85.1%),2-10c在1μM的给药浓度下对PDGFR-α~(D842V)和C-Kit~(D816H)的抑制率分别为90.6%和98.1%(阳性对照药舒尼替尼的抑制率分别为87.9%和96.4%),并且2-10c和2-28o均在人、大鼠肝微粒体中代谢稳定性较好,在小鼠肝微粒体中代谢稳定性中等,具有深入研究的价值。化合物2-28a除了具有较好的KDR抑制活性外(0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率分别为92.9%),还能抑制C-Kit突变激酶,0.1μM的给药浓度下对C-Kit~(D816H)、C-Kit~(D816V)和C-Kit~(D816Y)的抑制率分别为40.8%,62.1%和65.2%。进一步的细胞活性测试表明化合物2-28a能抑制小鼠肥大细胞癌细胞P815(C-Kit~(D816Y))和人肥大细胞癌细胞HMC1.2(C-Kit~(D816V))的增殖,其IC_(50)值分别为1.19±0.18和4.67±0.45μM(阳性对照药普纳替尼的IC_(50)值分别为1.415±0.45和1.23±0.17μM),且化合物2-28a在人和大鼠肝微粒体中代谢稳定性中等,在小鼠肝微粒体中代谢稳定性低。化合物2-12a是多靶点激酶抑制剂(0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率为93.4%),可抑制突变激酶PDGFR-α~(D842V),PDGFR-α~(V561D)和C-Kit~(D816H),在1μM的给药浓度下对这叁种突变激酶的抑制率分别为92.2%,97.6%和83.1%,2-12a在人肝微粒体中代谢稳定性较差,在大鼠肝微粒体中代谢稳定性中等、小鼠肝微粒体中代谢稳定性较好。本论文第叁章阐述了Hsp90抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究。本章共合成了24个1,3,5-叁嗪类Hsp90抑制剂,找到了3个抗肿瘤活性和靶标特异性比先导化合物X66更好的新化合物。我们将1,3,5-叁嗪类化合物划分成叁个片段,依次考察了叁个片段上不同取代基对化合物活性的影响,并总结了其构效关系。经典的Hsp90抑制剂可以诱导显着的热休克反应,导致具有抗细胞凋亡和致瘤作用的热休克蛋白HSPs(Hsp72和Hsp27)上调,我们所合成的化合物(如化合物3-7a,3-7b,3-7c)大部分都不会上调Hsp72。化合物3-7a,3-7b,3-7c能显着诱导细胞自噬并且在HER2高表达的SK-BR-3细胞和EGFR高表达的A549细胞中表现出较好的抗肿瘤活性(IC_(50)=0.6~1.6μM)。其中活性最好的化合物3-7b(IC_(50)=0.1~0.4μM)能以不同于传统Hsp90抑制剂GM的方式与Hsp90的N-末端结构域结合,还能诱导客户蛋白质的降解,但不伴随Hsp72表达的增加。与先导化合物X66(KD=5.3μM;IC_(50)=6.1~10.8μM)相比,3-7b与Hsp90结合的能力(KD=0.219μM),Hsp90抑制活性和抗肿瘤活性(IC_(50)=0.1~0.4μM)都有显着改善。此外,3-7b还表现出针对EGFR阳性A549肺癌异种移植物的动物体内抗肿瘤活性。为进一步设计和开发新型Hsp90抗肿瘤药物奠定了基础。肽具有独特的药理活性和良好的靶标特异性,是设计新型药物的主要来源之一。相较于传统小分子药物,其还具有更优的安全性,耐受性和有效性。但是肽类药物自身也存在一些不足,如细胞膜通透性低,代谢不稳定,口服生物利用度差以及循环半衰期短。因此,采用化学修饰策略改善肽的成药性对于该类药物的开发具有极大的促进作用。通常,肽的N-端化学修饰策略包括乙酰化,烷基化,肟化,醌化,芳香化等。虽然这些化学修饰策略已经被广泛应用,但仍存在一些局限性,如反应温度高,使用有毒溶剂和金属试剂,反应选择性差或与其它敏感基团的兼容性差等。本论文第四章主要开发了一种利用新型二氢恶唑并[3,2-a]喹啉季铵盐对复杂药物分子以及寡肽中的伯氨基进行位点选择性N-喹啉基化修饰的绿色合成方法。该方法在无金属试剂参与的温和反应条件下进行,且对分子中其它反应活性基团如仲氨基,酰胺,醇羟基,酚羟基,二硫键,酯基和氰基等具有良好的兼容性。因此,该方法可广泛用于药物化学和化学生物学领域以促进肽类药物的开发。(本文来源于《中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)》期刊2019-06-01）
叶柏军[2]（2010）在《N-（4，5-二氢-1-甲基-[1，2，4]叁氮唑并[4，3-a]喹啉-7-基）-2-（高哌嗪-1-基）乙酰胺衍生物的合成及正性肌力活性研究》一文中研究指出目前人类由心血管疾病引起的死亡率在逐年下降,但由充血性心力衰竭引起的死亡率却还在上升。据纽约心脏病学会统计,严重的心力衰竭病人年死亡率高达50%。目前,心力衰竭的治疗方法已倍受专家和学者的关注。我课题组对叁唑并二氢喹啉衍生物的合成及正性肌力活性研究已有多年,1999年朴虎日等根据电子等排原理设计合成了取代哌嗪乙酰氨基喹啉酮衍生物20个,并从中筛选出了活性较好的化合物PHR9612。PHR0007是2003年我课题组合成的活性显着的喹啉酮衍生物,其活性在各浓度条件下均强于或等于米力农(milrinone)。在PHR0007的基础上,我们又合成了化合物PHR0701-PHR0716,该系列化合物也显示出较好的生理活性。所以作者设想了以PHR0007为先导化合物对其进行结构修饰,即将哌嗪环变为高哌嗪环,同时改变支链苯环上的取代基,企图能找到正性肌力作用更强的化合物,这对于寻找新药和探索此类型化合物的构效关系具有一定的意义。本论文设计合成了一系列N-(4,5-二氢-1-甲基-[1,2,4]叁氮唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-2-(高哌嗪-1-基)乙酰胺衍生物,同时通过测定这些化合物对家兔离体左心房搏出量的影响,初步评价了此系列化合物的正性肌力活性。结果显示,7个化合物在测试浓度下正性肌力作用优于对照药物米力农(3×10-5 M),尤其是化合物2-(4-甲基-苯基-1,4-高哌嗪-1-基)-N-(4,5-二氢-1-甲基-[1,2,4]叁唑并[4,3-a]喹啉-7-基)乙酰胺(6m)以增强左心房搏出量8.38±0.16%的强度(米力农：2.45±0.06%)成为此系列衍生物中正性肌力活性最强的化合物。我们同时对那些具有正性肌力活性的化合物进行了变时性实验。论文中所合成的化合物都通过IR,1H-NMR, MS进行了确证。(本文来源于《延边大学》期刊2010-05-05）
赵立明,朴虎日,全哲山[3]（2005）在《7-苄氨基-9,10-二氢-1,2,4-叁氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成及环合反应的探讨》一文中研究指出以 6 -氨基 - 3,4- 二氢 - 2 (1H) - 喹啉酮为起始原料 ,经缩合、还原、硫代、环合等反应合成了 5个 7 -苄氨基 - 9,10- 二氢- 1,2 ,4- 叁氮唑并 [4 ,3- a]喹啉衍生物。产物的结构经核磁共振谱和质谱确证。(本文来源于《化学试剂》期刊2005年02期）
张春波[4]（2004）在《4,5-二氢[1,2,4]叁氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成》一文中研究指出叁氮唑环和喹啉酮环均为抗真菌药物的基本药效基团 ,为探索二氢喹啉酮并入叁唑环对抗真菌活性的影响 ,设计并合成了 7 氨基 4,5 二氢 [1 ,2 ,4]叁氮唑并 [4,3 a]喹啉衍生物 ,其结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证。(本文来源于《化学试剂》期刊2004年01期）
赵立明,朴虎日,全哲山[5]（2003）在《7-苄氨基-9,10-二氢-1,2,4-叁氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成》一文中研究指出以6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为起始原料,经缩合、还原、硫代、环合等反应合成了5个未见报道的7-苄氨基, 9,10-二氢-1,2,4-叁氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物。产物及中间产物的结构经红外光谱和核磁共振谱确证。(本文来源于《化学试剂》期刊2003年04期）
李玉花[6]（2003）在《4,5-二氢-[1,2,4]-叁氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成及正性肌力作用研究》一文中研究指出尽管人类由心血管疾病引起的死亡率在下降，但由充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure, CHF）引起的死亡率却还在上升。而目前，在临床上尚无理想的治疗CHF的正性肌力药。因此，研究治疗CHF的药物是心血管疾病领域内一个重要课题。为了寻找正性肌力作用更强、毒副作用较小的治疗CHF药物，我校药物化学教研室开展了取代哌嗪乙酰氨基喹啉酮衍生物的合成及正性肌力活性研究已有多年，1999年朴虎日等根据电子等排原理设计合成了20个取代哌嗪乙酰氨基喹啉酮衍生物，并从中筛选出了活性较好的化合物，如PHR960012。 2000年又以PHR960012为先导化合物， 改变苄基苯环上的取代基，设计合成了14个取代哌嗪乙酰氨基喹啉酮衍生物。从中筛选出活性较好的化合物PHR9903、PHR9906等，为今后研究奠定了基础。<WP=4>2001年张春波等在喹啉环上并入叁氮唑并改变哌嗪环和叁唑环上的取代基，设计合成了19个化合物。其中化合物PHR0004、PHR0007、PHR0009、PHR0014有正性肌力活性，当中PHR0007的活性最显着，其活性在各浓度条件下均强于或等于维司力农。本文在前人研究的基础上，以PHR0007为先导化合物，按着新药设计原理合成了10个未见文献报道的化合物。其化合物结构通式如下：<WP=5>所合成的10个化合物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确定其结构。(本文来源于《延边大学》期刊2003-06-02）
张春波[7]（2002）在《4，5二氢-[1，2，4]-叁氮唑并[4，3-a]喹啉衍生物的合成及正性肌力活性研究》一文中研究指出尽管人类由心血管疾病引起的死亡率在下降，但由充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure，CHF）间起的死亡率却还在上升。目前，在临床上尚无理想的有效治疗充血性心力衰竭的正性肌力药物。 为了寻找正性肌力作用更强、副作用较小的治疗充血性心力衰竭的正性肌力药物，1999年朴虎日等根据电子等排原理设计合成了取代哌嗪乙酰氨基喹啉酮衍生物20个，并从中筛选出了具有较强正性肌力活性、同时具有扩血管作用，对心率影响甚微且选择性很高的化合物PHR960012。 2000年朴虎日等又以PHR960012为先导化合物，改变苄基苯环上的取代基，设计合成了14个取代苄哌嗪乙酰氨基喹啉酮衍生物，其中8个化合物体外实验中显示比米力农更强的正性肌力活性。其中PHR9903和PHR9906的活性非常显着。 本文综合分析了有关二氢喹啉酮类化合物的结构与正性肌力活性的文献报道，在喹啉环上并入叁氮唑并改变哌嗪环和叁唑环上的取代基，设计合成了19个4，5二氢－［1，2，4］－叁氮唑并［4，3－a］喹啉衍生物，探索其并入叁唑环及不同取代基对活性的影响。其结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证。其中化合物0006，0008，0010，0013，0017，0019有血管舒张活性。 本课题意义在于：合成了19个未见报道的4，5二氢－［1，2，4］－叁氮唑并［4，3－a］喹啉衍生物，并为探讨在喹啉环上并入叁唑环对活性的影响成为可能。(本文来源于《延边大学》期刊2002-05-28）
叁唑并二氢喹啉论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目前人类由心血管疾病引起的死亡率在逐年下降,但由充血性心力衰竭引起的死亡率却还在上升。据纽约心脏病学会统计,严重的心力衰竭病人年死亡率高达50%。目前,心力衰竭的治疗方法已倍受专家和学者的关注。我课题组对叁唑并二氢喹啉衍生物的合成及正性肌力活性研究已有多年,1999年朴虎日等根据电子等排原理设计合成了取代哌嗪乙酰氨基喹啉酮衍生物20个,并从中筛选出了活性较好的化合物PHR9612。PHR0007是2003年我课题组合成的活性显着的喹啉酮衍生物,其活性在各浓度条件下均强于或等于米力农(milrinone)。在PHR0007的基础上,我们又合成了化合物PHR0701-PHR0716,该系列化合物也显示出较好的生理活性。所以作者设想了以PHR0007为先导化合物对其进行结构修饰,即将哌嗪环变为高哌嗪环,同时改变支链苯环上的取代基,企图能找到正性肌力作用更强的化合物,这对于寻找新药和探索此类型化合物的构效关系具有一定的意义。本论文设计合成了一系列N-(4,5-二氢-1-甲基-[1,2,4]叁氮唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-2-(高哌嗪-1-基)乙酰胺衍生物,同时通过测定这些化合物对家兔离体左心房搏出量的影响,初步评价了此系列化合物的正性肌力活性。结果显示,7个化合物在测试浓度下正性肌力作用优于对照药物米力农(3×10-5 M),尤其是化合物2-(4-甲基-苯基-1,4-高哌嗪-1-基)-N-(4,5-二氢-1-甲基-[1,2,4]叁唑并[4,3-a]喹啉-7-基)乙酰胺(6m)以增强左心房搏出量8.38±0.16%的强度(米力农：2.45±0.06%)成为此系列衍生物中正性肌力活性最强的化合物。我们同时对那些具有正性肌力活性的化合物进行了变时性实验。论文中所合成的化合物都通过IR,1H-NMR, MS进行了确证。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
叁唑并二氢喹啉论文参考文献
[1].刘鹏.KDR和Hsp90抑制剂的设计、合成、抗肿瘤活性研究及二氢恶唑并喹啉季铵盐对寡肽伯氨基的特异性修饰[D].中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所).2019
[2].叶柏军.N-（4，5-二氢-1-甲基-[1，2，4]叁氮唑并[4，3-a]喹啉-7-基）-2-（高哌嗪-1-基）乙酰胺衍生物的合成及正性肌力活性研究[D].延边大学.2010
[3].赵立明,朴虎日,全哲山.7-苄氨基-9,10-二氢-1,2,4-叁氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成及环合反应的探讨[J].化学试剂.2005
[4].张春波.4,5-二氢[1,2,4]叁氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成[J].化学试剂.2004
[5].赵立明,朴虎日,全哲山.7-苄氨基-9,10-二氢-1,2,4-叁氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成[J].化学试剂.2003
[6].李玉花.4,5-二氢-[1,2,4]-叁氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成及正性肌力作用研究[D].延边大学.2003
[7].张春波.4，5二氢-[1，2，4]-叁氮唑并[4，3-a]喹啉衍生物的合成及正性肌力活性研究[D].延边大学.2002