李翱喆刘丛海（通讯作者）彭绍贤（四川达州市中心医院635000）
【摘要】目的通过临床药师对1例患有多种基础疾病合并多部位感染患者个体化治疗方案的设计和实施,体现临床药师在临床复杂感染住院患者治疗中的作用。方法结合具体病例,临床药师运用所学知识和经验,并依循证医学证据,参与抗感染治疗方案的制定并实施,为临床抗感染治疗提供参考。结果通过临床药师参与抗感染治疗方案的修订,可提高临床抗感染治疗效果并减少医疗成本。结论临床药师针对患者开展个体化的抗感染药学服务,可临床提供高效的抗感染方案。
【关键词】糖尿病足抗感染治疗方案临床药师药学服务
糖尿病是一种累及全身多脏器和多系统的常见慢性病，感染也是老年糖尿病主要死亡原因之一。由于糖尿病患者免疫力低下，特别在高血糖的情况下白细胞、单核细胞和巨核细胞的移动性、趋化性、吞噬性、粘附性及杀菌能力降低，有利细菌的繁殖。常累及多系统感染，如，呼吸道，泌尿道、皮肤感染及消化道。因此,抗感染方案的及时优化需要临床综合考虑和进行细致的药学监护。现结合病例就其抗感染治疗过程中的用药问题进行讨论,为临床药师参与临床抗复杂感染治疗实践提供切入点和工作模式,并为临床医师治疗提供参考。
1.病历资料
患者，女，73岁。因“左足第一趾溃烂20+天，发黑3天；咳嗽、咳白黏痰1周,发热3天”于2012年7月13日入院。患者入院20+天前修脚时不慎将左足第一趾趾骨皮肤剪破，自行用碘酒消毒、创口贴外贴，伤口长期不愈。3天前左足第一趾变黑、发腐臭，脓性分泌物。既往糖尿病史13年，慢性支气管炎20余年，胆囊摘除术13年，高血压、脑梗塞11年。查体：T38.2℃,P84次?min-1,R25次?min-1,BP160/90mmH。左足第一趾大部分发黑，有脓性分泌物渗出，有腐臭，足背皮肤红肿约3cm×4cm，皮温增高，足背动脉搏动消失，双下肢无浮肿。右下肺可闻及少许湿啰音。辅助检查：随机血糖28.5mmol?L-1。血RTWBC10.75×109L-1,N84.7%；胸片提示：左下肺纹理增粗,并见模糊斑片影。
既往长期服用降压药培多普利片，硝苯地平缓释片及抗血小板聚药阿司匹林，降糖药格列喹酮，盐酸二甲双胍。院外先后服用阿莫西林、静脉滴注头孢菌素治疗1周无效。
诊断：（1）2型糖尿病，糖尿病足；（2）高血压病3级极高危；（3）陈旧性脑梗死；（4）慢性支气管炎；（5）社区获得性肺炎
2.入院治疗过程
2012年7月13日入院后给予止咳、化痰、平喘、降压、降糖、抗血小板、扩血管、神经修复、抗氧化及缓解疼痛等综合治疗。足部溃烂部分清洁换药。经验性先后给予克林霉素0.9，ivgttbid联用头孢唑肟2.0，ivgttq8h及头孢哌酮钠舒巴坦钠2.0，ivgttq12h抗感染治疗。2012年7月20日，患者体温在T38.1℃-39.5℃，咳嗽、咳痰。左足第一趾坏疽处周围皮肤红肿较前加重，皮温高，感染未能有效控制，腐臭味减轻。查血常规：WBC13.4×109?L-1，N79.2%；血沉105mm/1h；CRP43.6mg/L；下肢血管超声示：双下肢动脉以远端重度狭窄（左重），双下肢远端供血不足。肝、肾功能及血脂检查无异常。培养结果：痰，铜绿假单胞菌，对头孢他啶、替卡西林、头孢西丁、氨曲南敏感；耐甲氧西林金黄色葡萄菌。请呼吸内科医生和临床药师会诊，欲调整抗感染方案。
临床医师会同临床药师对感染严重程度进行评估。根据国际糖尿病足病工作组（IWGDF）及美国感染性疾病协会（IDSA）糖尿病足病感染程度分级标准。[1]患者感染程度为3级，属中度感染。在病人所在的病房,糖尿病足发生葡萄球菌感染由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的比例较高，培养结果与此一致。糖尿病患者的免疫防御系统和消除病原体的能力都很弱,微循环差,血液供应不足,所以给药应予大剂量,以保障感染部位足够的药物浓度。故建议万古霉素1.5g/d,分2次静滴,替硝唑0.8ivgttqd，严密监测肾功能等,同时重复送创面脓液及血培养,加强感染切口引流。
痰培养为铜绿假单胞菌。胸片：左下肺纹理增粗,见模糊斑片影。血沉65mm/h；血象：WBC12.1×109?L-1，N81.2%；CRP43.6mg/L。肝肾功：AST67u/L，ALT70U/L。CK310U/L，LDH346U/L。患者血象高与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染有关，除血象外都支持非典型病原体感染可能。故考虑肺部为非典型病原体与铜绿假单胞菌混合感染，建议选择覆盖非典型病原体的左氧氟沙星750mgivgttqd。
经讨论决定，抗感染治疗方案给予万古霉素1.5g，分两次滴注，左氧氟沙星750mgivgtt，qd，替硝唑0.8ivgtt，qd。
2012年7月23日，临床药师对患者感染再次针评估，患者无咳嗽、咳痰及发烧，血常规恢复正常，脚趾恶臭味消失，溃烂部分少许新生肉芽组织长出，皮温不高，但还有少量渗出物。血沉10mm/1h，CRP7.65mg/L，肾功无异常，肝功好转，说明该方案有效，继续治疗，定期监测上述指标，替硝唑续用两天停药。
2012年7月29日，患者咳嗽、咳痰，体温39.6℃，脚趾无分泌物，无腐臭，皮温正常。血象：WBC13.1×109?L-1，N85.2%；CRP41.31mg/L。胸片：双肺纹理增粗。药师分析：患者有可能产生新的感染或者因长时间使用抗生素，产生耐药菌株。建议使用碳稀霉素类杀菌作用较强的亚胺培南0.5ivgttq6h；对抗非典型病原体左氧氟沙星换为口服，0.2，bid；万古霉素0.5g，q12h。
2012年8月2日，患者体温正常，咳嗽咳痰好转，血常规正常。痰培养结果：铜绿假单胞菌，产ESBL；脚趾分泌物：无细菌生长。药师认为该病人在治疗初使用头孢菌素和左氧氟沙星将敏感的铜绿假单胞菌清除后，筛选出高度耐药的亚群菌株。可以用异质性耐药来解释[2]，即在体外的药敏试验中发现细菌的大部分亚群属于敏感,但有小部分亚群属于耐药,极少数的亚群甚至出现高水平耐药,这部分耐药亚群可以导致临床抗菌治疗的失败。因此对待高度耐药菌引起的严重感染,应及时调整为对其具有确切杀菌作用的联合抗菌方案,且力求足量和足够的疗程。
2012年8月5日，患者足深部痰培养回报无细菌生长，深部痰培养无细菌生长。无咳嗽、咳痰及发烧；脚趾无分泌物、无腐臭，脚背无红肿。故停用万古霉素，亚胺培南降阶梯给与哌拉西林/他唑巴坦4.5g，ivgtt，q12h。2012年8月15日，患者病情稳定，经专科会诊同意，日转入骨科手术治疗。
3.分析与讨论
3.1患者合并多处感染，在评估感染严重程度时，需根据不同感染部位常见致病菌，《抗菌药物临床应用指导原则》，相关疾病临床诊疗指南及医院近年来相关耐药监测情况进行经验用药。
3.1.1据资料[3]显示：糖尿病足病程较长的患者，致病菌复杂，常为混合感染，包括革兰阳性需氧菌，革兰阴性需氧菌和厌氧菌。该患者病程较长，且感染程度危及肢体截肢，混合感染可能性大。且左足第一趾变黑，发臭，经针对应用抗厌氧菌药物与局部清创换药后，臭味明显好转，说明有厌氧菌感染。但经验性先后给予克林霉素，头孢唑肟及头孢哌酮钠舒巴坦钠的用药方案，疗效不佳，感染继续发展，此时应该及时再次评估感染情况。
在经验性治疗期间早期评估不及时，应在治疗3天后发现治疗效果不明显，应重新评估。在病人所在的病房,糖尿病足感染由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的比例较高。若致病菌是对青霉素敏感或耐青霉素的葡萄球菌,曾使用的头孢菌素类抗菌药物应有一定疗效,却效果不明显。此时应考虑患者存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)可能，应及时送检，同时及时给与经验治疗。
3.1.2该患者入院时有咳嗽、咳痰，发烧等症状，胸片明显异常，支持非典型病原体感染，但血象升高不支持，应考虑是由足部感染及肺部其他致病菌感染所致。成人CAP诊疗指南(2007年)建议对于轻症CAP进行治疗时应覆盖支原体和衣原体,重症感染时应该覆盖军团菌,初治可用β内酰胺类加大环内酯类药物,或者单用呼吸喹诺酮类药物[4]。中国CAP诊疗指南(2006年)建议在分层的基础上按五级经验性治疗选择抗生素,大环内酯类和呼吸喹诺酮都可覆盖非典型病原体[5]。患者在经验性治疗期间，没有给予覆盖非典型病原体的抗菌药物，导致初期治疗失败。
3.2临床药师在指导抗菌药物治疗时，较多见耐药情况复杂的耐药菌，致病菌难以判断的情况。面对药敏报告，首先要结合感染症状、体征、部位、常见致病菌种类、治疗效果等综合情况判断培养的病原菌是否就是致病菌，为治疗方的制定提供可靠依据。
3.3遵循询证医学及药学证据，确定治疗疗程。
糖尿病足感染治疗疗程轻度感染1～2周，中至重度感染需要2～4周，骨髓炎通常需要4～6周，但部分溃疡抗感染时间可能根据创面情况有所延长［6］。抗感染治疗中，应定期进行细菌培养并行药敏试验调整抗生素方案，以免造成抗生素的滥用，增加细菌耐药性。本例属于中重度感染，但由于抗感染治疗初始效果不佳，坏足局部红肿感染继续加重情况下，如能在疗程3～4天时考虑调整抗感染用药方案，就可以提高疗效，缩短治疗与住院天数，而本例是在7天后才进行医药会诊调整用药方案的，故疗程相对延长。
对于铜绿假单孢菌容易导致肺组织坏死的致病菌所致的感染，建议抗菌药物疗程≥2周。对于非典型病原体，疗程应略长，如肺炎支原体、肺炎衣原体感染的建议疗程为l0-14d。[7]CAP患者在停止治疗前，应该至少接受5d的治疗(1级证据)，直至无热度期趔548N72h，且完全无CAP相关性临床不稳定表现。[8]本例患者在临床药师参与治疗下，根据相关指南，及时评估，调整治疗方案，按疗程治疗，取得了较好的治疗成果。
4.小结
临床药师参与制定抗复杂感染治疗方案,首先应掌握人体不同部位常见感染致病菌，不同致病菌的致病特点，医院各个科室细菌耐药监测情况，不同种类抗生素的抗感染药物的抗菌谱、PKPPD特点；其次应对患者的病情有充分的了解,并结合病原学检查及各种等进行综合分析,制定个体化治疗方案,并在治疗过程中坚持回访,定期进行评估,根据病情随时调整经验治疗方案,同时注重药学监护,从而使临床抗感染药物合理使用达到一个更高水平。
参考文献
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[3]国际糖尿病足工作Et／IDF顾问组.2007糖尿病足处置和预防实用指南[J].中国糖尿病杂志，2008，16(1)：63.64.
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