杨万顺黑龙江省农垦总局宝泉岭管理局中心医院感染科（黑龙江省鹤岗市154211）
理想的治疗方法应该能够激活足够的免疫细胞，但尽可能减少肝细胞的损伤，并能中止这种持续的感染。要减少肝细胞的损失，必须先控制病毒持续复制和持续感染的过程，所以拉米夫定等核苷类似物有提前使用的必要,同时提供足够的前体DC群体亲和力。由于浸润的淋巴细胞会随时间而死亡。在清除的起始阶段，必须有足够数量的特异性的高亲和力的T细胞进入，杀死少量肝细胞，同时产生足够数量的细胞因子，以非溶细胞的方式清除或抑制整个肝脏的病毒的复制，大大降低cccDNA半衰期，减少肝细胞内的抗原产量，减少第二阶段效应细胞的作用范围；同时诱导被感染肝细胞表达足够的MHC和共刺激分子，还同时使途经的T细胞等淋巴细胞表达足够的TCR和共刺激分子，提高被感染肝细胞和淋巴细胞的群体亲和积。
1.慢性乙肝免疫系统使用核苷类似物减少被感染肝细胞的量，和减少被感染程度，能减少顺向选择时损失的肝细胞数量；另外只有这样才能保留足够的高群体亲和积的前体DC，利用抗原冲击，一次才能在短时间内激活足够数量的特异性的高亲和力的CD4＋和CD8＋的T细胞，通过非溶细胞途径，抑制病毒复制。同时通过提高双方的亲和力使得在肝内积累到足够数量的效应细胞，产生足够强大的顺向选择作用，将被感染的肝细胞清除或帮助肝细胞清除其内的病毒。小规模的积累效应细胞，其顺向选择作用有限，达不到很理想的清除程度，往往还带来大量肝细胞消耗，长久将打破肝脏内肝细胞和非肝细胞之间的平衡，导致肝硬化。如何找到恰当的△X，使产生的高亲和力的T细胞的数量足够而不是过量，需要在动物实验和临床实验中得出结论。
乙肝病毒的各种抗原都对促进细胞免疫和/或体液免疫有作用。拉米夫定能使乙肝病毒各种抗原的表达都有不同程度的降低，从而能降低抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；乙肝病毒能通过提高肿瘤坏死因子相关的调亡诱导受体和死亡受体4的表达而增强肿瘤坏死因子相关的调亡诱导配体毒性，人肝细胞中HBV复制水平升高能增强肿瘤坏死因子相关的调亡诱导配体诱导的调亡；HBV感染时肝细胞可强表达CD95L和CD95，相互作用可引起肝细胞调亡。所以拉米夫定的使用能减少肝细胞的调亡。拉米夫定治疗还能降低淋巴细胞的调亡敏感性，并且拉米夫定不会妨碍免疫系统对乙肝病毒的成功清除。在治疗的过程中可以有选择地予以护肝防纤维化治疗。
2.慢性乙肝的治疗采用抗病毒和免疫调节治疗的联合用药的方法，并且在使用免疫治疗前优先使用拉米夫定等核苷类似物抑制病毒复制，预先降低病人血液中病毒抗原的含量，能增强慢性乙肝治疗的疗效。这一策略已取得国内外大多数同行的一致认同，最近的动物和临床试验都已经证明其与实践的相互吻合。
持续存在的乙肝病毒抗原对对其敏感的前体DC持续的反向选择，使得这些前体DC不能在同一段时间内积累，继而使得二者相互作用后产生的成熟的活化的DC不能在同一段时间内积累，以致不能同时产生足够的CTL细胞进行有效的控制被感染的肝细胞的作用。所以有必要提前降低病人细胞外液中慢性乙肝抗原的含量，以减小它们的反向选择作用。自然界中生物对有限的资源同样存在着相互的竞争。各种免疫细胞以及它们的亚群之间均存在着相互的竞争和抑制作用，如T细胞、NK和NKT细胞之间以及它们亚群之间的相互竞争。人体各种前体DC细胞亚群之间也同样可能存在不同种群之间的相互竞争。乙肝病毒抗原系统对对其敏感的前体DC持续的反向选择，使得这些敏感的前体DC减少，进而使得它对其它前体DC细胞的抑制作用减弱，其它的前体DC细胞数量就会增加，进而增强了它们对对乙肝病毒抗原系统敏感的前体DC细胞的抑制作用，使其恢复感染前的速度减小和能恢复的数量减少。同样，被感染的肝细胞也会持续的反向选择对其敏感的CTL细胞而使其数量减少，其它CTL细胞的数量将会增加，它们的抑制作用也会抑制乙肝病毒特异性CTL的恢复。为了增加对乙肝病毒敏感的前体DC的恢复速度，增大其能恢复的数量；同样也为了特异性抗乙肝病毒的前途CTL细胞的恢复，有必要解除这种持续的抑制作用。另外，外周血中被感染的DC细胞低水平表达MHC和共刺激分子，使得它们在与乙肝病毒特异性的T细胞群作用时，诱导活化的T细胞的比例将下降，而耐受和调节性T细胞产生的比例将升高。要解决这些错综复杂的局面，必须对免疫系统重新进行一次格式化。
2.1第一阶段：免疫系统重新格式化阶段
在有效抑制病毒复制，有效降低血液病毒抗原的基础上，使用糖皮质激素等免疫抑制剂，非特异杀死或者非特异诱导免疫细胞调亡之后，对患者加以营养或者血液、免疫系统兴奋剂后使免疫系统重新恢复，完成免疫系统的重新格式化。
2.2第二阶段：免疫治疗阶段
在免疫系统完成重新格式化后，继续有效抑制病毒的复制，使用乙肝病毒特异性免疫治疗性疫苗，激活特异性体液免疫和细胞免疫，清除和治愈被感染的肝细胞，实现免疫系统主导的双向选择平衡。
1～10周为免疫系统重新格式化阶段，11周起为免疫治疗阶段。①基因重组表面抗原抗体或者RNA干扰类药物（目前还没有上市的药物）或者有抑制病毒抗原表达的中草药（苦味叶下珠等）降低病人外周血中的蛋白类抗原的水平。人源表面抗原抗体的制备可通过基因重组技术和杂交瘤技术制备，并且目前两种技术均较为成熟。②第5周开始使用糖皮质激素类药物。糖皮质激素通过淋巴细胞表面的糖皮质激素受体，诱导T细胞和B细胞等免疫细胞调亡。它还能抑制DC分化发育，增加DC内吞活性，抑制DC呈递抗原，降低共刺激分子表达和减少脾脏中DC数量，从而降低了DC刺激T细胞的活性。糖皮质激素与DC的调亡呈时间效应关系和剂量效应关系，但没有诱导巨噬细胞调亡的现象。糖皮质激素能截断负载有乙肝病毒抗原的DC对乙肝病毒特异性的幼稚T细胞持续的选择作用。③在免疫系统恢复期和免疫治疗期间，都必须充分保证营养的供给，使患者的体液免疫和细胞免疫处于一个较好的水平，如果经口和胃肠道吸收不良或者不便时，应考虑静脉营养等方式，但应减少促进纤维化的营养、氨基酸的供给。④特异性免疫治疗药物，使用免疫治疗的疫苗类药物必须大剂量和皮下多点给药.目前的治疗性乙肝疫苗多种多样，蛋白类、多肽类、HBVDNA类、腺病毒载体类等等。但作者认为，HepG2细胞产生的Dane颗粒和核衣壳是理想的特异性免疫成分，将其灭活或部分灭活等处理制成疫苗，很可能要优于目前的种种设计方式。人体的DC能摄取病毒抗原，不支持乙肝病毒的复制和感染，乙肝病毒主要存在内含体中，在细胞质中无核细胞质转运，细胞浆内无复制(67)，所以部分灭活的乙肝病毒很可能不会给病人带来严重的后果。DC能通过交叉递呈的作用激活CD8＋和CD4＋的细胞免疫，所以并不需要采用DNA在人体肌肉细胞表达后，才能引起特异性的CD8＋的T细胞反应。并且作者对DNA疫苗诱导的特异性T细胞的流量水平是怀疑的，在慢性乙肝的治疗中，过低的特异性T细胞生成流量有时是无效的，甚至是有害的。
参考文献
1.邢汉前、辛绍杰等，HBV慢性感染患者免疫耐受期肝组织内T、B淋巴细胞的变化。WorldChinJDigestol2005July15;13(13):1529-1534.
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