张艳军(淮阴卫生高等职业技术学校药学教研室江苏淮安223300)
稀土元素（rareearths）是周期表中的镧系元素，分为轻稀土和重稀土。其金属活性仅次于碱金属和碱土金属。稀土金属起初被广泛应用在电器、磁体、催化剂、材料等领域，随着科学技术的发展和基础理论的不断提高，稀土的应用被引入了一个崭新的领域，自上个20世纪60年代以来，陆续发现稀土金属具有一系列特殊的药理作用，可广泛应用于治疗烧伤、抗炎以及皮肤病等，近年来，随着研究的不断加深，人们对稀土及稀土配合物的抗肿瘤、抗突变、抗病毒以及对内分泌系统和消化系统的治疗等方面的研究取得了很大的突破。
1稀土在药物领域的应用
1.1抗炎和抑菌作用
稀土与抗炎药物形成配合物后对抗炎效果有明显的提高，1960年，Jancso等稀对土化合物的抗炎作用进行了报道[1]。此后许多学者开始对稀土化合物的抗炎作用进行研究，匈牙利等东欧国家曾利用的“Phlog”软膏就是由磺基水杨酸的钕或钐盐制成，该软膏曾被用作治疗湿疹、过敏性皮炎或接触性皮炎及其他类型的皮炎，其效果不逊于肾上腺皮质激素类药。沈旭等曾合成一系列氨基硫脲基酰胺酸稀土配合物，对其抗炎研究结果表明该类某些稀土配合物对小鼠具有镇痛和抗关节炎的作用[2]。目前稀土抗炎药物大部分为局部外用药。但也有一些学者在探索将其内用治疗胶原性疾病（风湿性关节炎、风湿热等）和过敏性疾病,这对皮质激素类药物禁忌的患者更具有重要意义。
此外，稀土金属具有一定的抗菌活性，与一些抗菌抑菌药物形成配合物后对药物的抗菌抑菌活性有着明显的提高。杨波等合成了氧氟沙星-La、Ce、Nd配合物，对其生物活性研究时发现氧氟沙星与稀土形成配合物后其脂溶性和可溶性有所增加，增加了药物透过细胞膜的能力，从而提高药物的生物利用度，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抗菌活性比单独的氧氟沙星有很大的提高[3]。霍光华等报道了稀土离子Nd3+能改变金黄色葡萄球菌细胞壁的结构和形态，稀土离子Nd3+在低于抑菌浓度时促进金黄色葡萄球菌细胞壁的合成，而在杀菌浓度和抑菌浓度时Nd3+可破坏细胞壁中肽聚糖的大部分肽键和氢键，导致细胞壁中肽聚糖的交联网状结构遭到破坏，结构变得稀疏，网孔变大，致使细胞壁通透性增大，从而起到杀菌和抑菌作用[4]。
1.2抗肿瘤作用
自1969年Rosenberg等发现顺铂具有抗癌活性以来[5],人们对金属抗肿瘤药物的研究和开发产生了浓厚的兴趣。研究表明，稀土化合物具有多种生物学的活性，能改变细胞膜的通透性和流动性，影响细胞膜表面ATP酶活性和细胞内外离子交换，干扰细胞有丝分裂和DNA合成等，进而对细胞的生长产生不同程度的影响。吉林大学的姜文华等报道了对三氯化镧(LaC13)可通过上调大鼠肝癌细胞P16和P21的蛋白表达，阻止CBRH-7919细胞从G期进入S期，从而抑制CBRH-7919细胞的生长[6]。马丽等研究三氯化钐在不同剂量时对荷瘤小鼠血清白细胞介素-2含量的影响，结果发现0.1、2.0mg／kg氯化钐对荷瘤小鼠血清白细胞介素-2的水平有明显提高作用，对小鼠Sl80肿瘤的生长有抑制作用，由此她推测低剂量三氯化钐对肿瘤病人的细胞免疫功能可能具有增强作用[7]。
1.3抗凝血作用
稀土化合物在抗凝血方面占有特殊地位,Frouin和Mercier等曾报道了稀土化合物的抗凝血作用[8]。Vincke等通过实验筛选，认为稀土盐酸和乙酸盐的抗凝血性能比较好，且毒性较低，曾被推荐应用于临床[9]。近年来,稀土作为抗凝剂已有新的发展,人们将稀土与高分子材料结合制成的导管及体外血液循环装置可以防止血液凝固。
1.4抗氧化作用
曾正志等研究了β-二酮异烟酰腙稀土配合物对羟自由基（OH?）和超氧阴离子自由基（Ｏ２－）的清除作用，发现配合物的抗氧化作用远强于配体，表明配体与稀土离子发生了“协同作用”[10]。邓乐生等[11]以磺胺噻唑与对羟基苯甲醛合成了一种希夫碱，并将它作为配体与八种稀土合成了配合物，通过对鼠肝匀浆脂质过氧化物生成的抑制作用和对超氧化物自由基的清除作用的实验，研究了它们的抗氧化作用，结果表明所合成的稀土配合物均具有良好的抗氧化作用，比配体本身的抗氧化性能更佳。
1.5抗病毒作用
许多稀土配合物有较好的抗病毒作用，研究比较多的稀土杂多酸盐类化合物，刘杰等[12]研究了l0种稀土杂多配合物的抗A型流感病毒的活性，发现其配合物均有一定的抗病毒活性，其中镨(Pr)的配合物的效果最好。为了寻找治疗艾滋病的新药，梁兆玲[13]等研究了稀土金属(镧、铒、镝、钆、镨、镱、钐、钕)配合物的抗HⅣ活性，实验以C8166细胞系为指示细胞，测定配合物对HIV-lmb诱导的细胞合胞体形成的抑制作用，结果发现镧配合物、钐配合物的EG50值分别为0.006μg／ml和74.28μg／ml，治疗指数分别为63和21，具有一定的抗HIV-1活性。
1.6镇痛作用
稀土元素有较强的镇痛作用，Merk公司研制的新药Sm-153-EDTMF(针剂)含有稀土钐，具有很好的缓解癌症患者骨痛转移的作用，并于1998年在加拿大上市[14]。刘晓雷等[15]在醋酸钠－甲醇溶液中制得消炎痛铈和钐的配合物，并研究了其抗炎和镇痛等药理作用，结果发现消炎痛钐配合物的抗炎和镇痛效果明显强于消炎痛铈和消炎痛。
1.7治疗糖尿病的作用
有文献报道稀土元素具有降血栓作用[16]。Malaisse-LagneF等认为稀土元素与氯磺丙碌的降糖机理相似，是通过刺激胰β细胞分泌胰岛索来实现降血糖作用的[17]。曾正志等合成了二甲双胍乙酸钕、钐和二甲双胍氯化钕3种配合物，并对其进行了降血糖的实验，结果发现乙酸钕和二甲双胍(DMBG)形成混合配体配合物后产生了“协同效应”，配合物Nd(DMBG)2(CH3COO)3的的降血糖作用远强于盐酸二甲双胍[18]。
1.8其它药理活性
稀土元素可预防、改善主动脉和冠状脉粥硬化,通过兔和猴的试验表明，作为钙拮抗剂的氯化镧可预防由膳食引起的主动脉和冠状动脉粥样硬化[19]。稀土对消化系统具有促进保护效应，可促进细胞的活性，对胃粘膜起保护作用。
2在牙科的应用
中国科学院金属研究所与中国医科大学共同研制出了镍铬钛烤瓷合金，并探讨了镍铬烤瓷合金添加混合稀土金属后对金瓷结合性能的影响。结果发现镍铬钛烤瓷合金的金瓷结合良好，剪切结合强度可以达到临床应用的要求，其中添加Ti及混合稀土金属后其金瓷结合性能更好，可作为临床牙科使用的更好推荐。
3在医学影像中的应用
稀土Gd作为核磁共振成像(MRI)技术的造影试剂已经在临床上使用。核磁共振成像是一种新发展起来且非常有效的用于临床诊断的方法,由于Gd(Ⅲ)有较多的未成对电子和较长的电子自旋弛豫时间，因此在Gd试剂的帮助下,可以在1H-NMR谱图上分辨出正常的和非正常的器官,目前已经有4种Gd(Ⅲ)的化合物作为造影试剂应用于临床[20]。
4在医学诊断和药物筛选中的应用
CPT(Up-ConvertingPhosphorThechnology)生物传感器用于检测以红外上转换磷光颗粒为标记的生物反应。红外上转换磷光颗粒（CPT-Up-ConvertingPhosphor）由稀土金属元素搀杂于晶体的晶格中而形成，在红外光激发下将发出波长远短于激发光的可见光。基于UCP颗粒的生物传感器具有灵敏度高、灵活性大、特异性强、检测速度快、所需样品少等特点，适用于核酸及蛋白质等的检测，广泛应用在医学诊断、细菌探测、药物筛选等[21]。
参考文献
[1]:JancsoN,Jancso-GaborA.EffectofanticoaglulantsoninflammatorytissuereactionNaungn-schmiedebergsArchexpPath[J],pharmacol,1960,238:83
[2]：ShenX,XieY,GengH.Synthesisandcharacterizationoflanthanide(Ⅲ)complexeswithanovelamidoacidderivedfromthiosemicarbaxzide[J].SynthReactInorgMet-OrgChem,1994,24:1351.
[3]：杨波王国清等La、Ce、Nd-氧氟沙星配合物的制备及抗菌活性，沈阳药科大学学报[J]，2001，第4期第18卷268-270.
[4]：霍光华张冬艳稀土离子（Nd3+）对金黄色葡萄球菌细胞壁结构的影响分子生物学学报[J]，2007，40（6）:437-442.
[5]：RosenbergB,CampLV,TroskoJE,MansourVH.Nature,1969,222:385-386.
[6]：三氯化镧对肝癌细胞P16和P21蛋白表达的影响。吉林大学学报[J]。2007，33（24）：675-677.
[7]：口服低剂量三氯化钐对荷瘤小鼠血清白细胞介素-2的影响。微量元素与健康研究[J]。2007；24（4）：3-4.
[8]：邓汝温、张仲生。稀土药物与药物性质，稀土[J]，1987，8(3):46-47.
[9]：VinckeE,SuckerE.Ndsaltof3-salfoicotimicacidasanantithromboticKlinWschr,1950,28:74
[10]:ZengZZ,etal.SynathesisandantioxidativeactivityofN-[(benzoylamineno)theiokxomethyl]-glycinecomplexeswethreareearthmetals,JCoordChem[J],1998,44(1):16.
[11]：邓乐生,董斌等。磺胺噻唑与稀土的希夫碱配合物及抗氧化作用[J]，兰州大学学报（自然科学版），1998,34(3):66-71.
[12]：刘杰，王恩波．稀土杂多配合物的合成及抗流感病毒的活性研究[J]．药学学报，1998，33(7)：544—547．
[13]：梁兆玲汪旭等八种稀土金属配合物和铂配合物抗HIV活性的研究云南师范大学学报[J]2005.第25卷第1期40-43.
[14]：DrugoftheNature,1998;23(8):924-925.
[15]：刘晓雷陈朝军消炎痛稀土（Ce,Sm）盐性质及镇痛,抗炎作用研究，稀土[J]，1997，18(5):13-16.
[16]：SuyderF．andN．Stephen's．1961ProcSocExpBiolMed.106.202Malaisse-LagneF，eta1．Endocrinlogy[J]88(1).72.1971.
[17]：Malaisse-LagneF，eta1．Endocrinlogy[J]88(1).72.1971.
[18]：曾正志叶琰二甲双胍稀土配合物的合成、降血糖和抗氧化作用应用化学[J]，2005，22（10）：1060-1064.
[19]：Kramsch．D．M．，Aspen，A．J．，Rozler，L．J．，Science,213(1981):1511．
[20]：CaravanP,EllisonJJ,McMurryTJ,LaufferRB.Chem.Rev[J].,1999,99:2293-2352.
[21]：中国科学院上海光学精密机械研究所SensorWorld2006.5.