王晓春王颖
（黑龙江省大庆油田矿区服务事业部卫生处黑龙江大庆163453）
【摘要】目的：探讨磷酸二酯酶抑制剂的药物作用及临床应用。方法：对磷酸二酯酶抑制剂的药物作用及严重和难治性心力衰竭的治疗临床应用。结果：磷酸二酯酶抑制剂长期用于治疗慢性心力衰竭可加剧疾病的进展和激发严重的心律失常。结论：磷酸二酯酶抑制剂应用于治疗充血性心力衰竭(CHF)及低心排出量综合征(LCOS)，尤其是心脏手术后。
【关键词】磷酸二酯酶抑制剂；药物作用；临床应用
【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）04-0040-02
磷酸二酯酶抑制剂该类药物包括二氢吡啶类和咪唑类。该类药物通过抑制磷酸二酯酶(PDE)活性，减少cAMP的灭活，从而提高细胞内cAMP含量而发挥强心作用，且兼有血管扩张作用。该类药物急性期用药疗效肯定，但远期疗效并不优于对照组，甚至增加病死率。
1.药理作用
磷酸二酯酶分布于心肌、平滑肌、血小板和肺，至少有五种亚型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）。心肌中Ⅰ型和Ⅱ型磷酸二酯酶位于胞质，特异性低、作用较小；Ⅲ型磷酸二酯酶（PDEⅢ）位于细胞膜，活性高，是降解细胞内环腺苷酸（cAMP）的主要亚型。抑制PDEⅢ可减少cAMP的降解，从而提高细胞内cAMP的含量。目前合成的磷酸二酯酶抑制剂具有较高的PDEⅢ的选择性。
心力衰竭时，心肌细胞内的cAMP含量减少，Ca2+转运障碍。cAMP作用于蛋白激酶调节亚单位后增强该酶催化活性，促使心肌细胞膜上钙通道特殊蛋白质及肌浆网膜上的受磷蛋白质磷酸化，使电压依赖性钙通道开放时间延长，更多Ca2+流入心肌细胞，内流的Ca2+又促使肌质网释放Ca2+到胞质中，肌质受磷蛋白质磷酸化后导致肌质网对Ca2+的摄取和释放加速。因而当cAMP在心肌细胞内水平提高时，心肌收缩力、收缩及舒张速度均增加。心力衰竭时出现一系列的代偿过程，目前对神经内分泌调节作用的重要性有更深层次的理解。调节正常心肌收缩力的是位于心肌细胞膜上的岛受体，心衰时β1受体下调，其下调程度与心衰程度呈正比。重度衰竭心肌的β受体数目较正常减少50％，尤其心室肌β受体密度下降明显。对治疗严重、难治CHF时应用磷酸二酯酶抑制剂，则具有更乐观的效果。
磷酸二酯酶抑制剂通过抑制cAMP裂解，提高细胞内cAMP浓度，增加Ca2+内流产生正性肌力作用。与儿茶酚胺类药物相比较，不依赖β受体作用，尤其严重心衰β受体下调时。增加达到左室峰压的速率，加快心肌舒张松弛的速率，降低左室舒张末压力，改善心室舒张功能，并且不增加心肌氧耗量。提高血管平滑肌细胞内cAMP含量。降低Ca2+从肌质膜释放，使肌浆钙离子浓度下降，血管平滑肌松弛，扩张外周动脉、静脉作用。PDEⅢ抑制剂还抑制血小板PDEⅢ，可能有抗血栓效应，这对心脏术后病人亦很重要。
磷酸二酯酶抑制剂除了正性肌力，心肌松弛及扩张血管外，还有免疫调制作用，包括减低致炎症细胞因子的生成，减低实验性心肌炎的心脏感染及T细胞的活性。体外循环、手术、组织损伤、败血症及缺血－再灌注均刺激局部或全身性炎症细胞因子生成增加。研究证明，循环及心肌中细胞因子(如TNF-α等)的增加与心力衰竭有关。
氨力农为双吡啶类衍生物。静脉注射后2min起效，10min内作用达高峰，可维持60min。半衰期随年龄增长而缩短。新生儿(1～2周)为12～22h，6～38周婴儿为6.8h。与成人相比较需较大的剂量才达到同样治疗水平。约10％～40％氨力农以原型从尿液中排出，余下部分在肝脏被乙酰化，葡萄糖醛酸化或与谷胱甘肽还原酶结合，再从肾脏排出。
米力农与氨力农同属双吡啶类衍生物，其正性肌力作用较氨力农强10～40倍。半衰期约为3h，给药30min后，有效半衰期为36min，给药10h后有效半衰期可增至138min。其血浆浓度为66～427ng/ml。血浆中70％与蛋白结合，24h内85％通过肾脏以原型从尿液排出，因此肾功能受损时剂量应减少。如有严重的主动脉瓣或肺动脉瓣梗阻性疾病、有室性心律失常、房颤、房速病例应慎用。
2.常用剂量
氨力农：负荷量：0.75～1mg/kg，维持量：5～10.g/（kg?min）。
米力农：负荷量：50μg/kg，维持量：0.25～0.75.g/（kg?min）。
通常负荷量在30～60min内匀速完成为宜。与成人相比，在婴儿与儿童中，米力农有较大的容量分布，较高的清除率。负荷量50μg/kg可达治疗的血浆浓度水平，30min后浓度逐步下降，为维持血浆有效浓度必须随之给予0.5μg/(kg?min)维持量。
3.临床应用
3.1严重和难治性心力衰竭的治疗
曾有报道，磷酸二酯酶抑制剂长期用于治疗慢性心力衰竭可加剧疾病的进展和激发严重的心律失常。但也有实验研究证明在进行性左室功能不全时磷酸二酯酶抑制剂降低死亡率的程度相当于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。在严重心力衰竭病例中短期应用米力农(50mcg/kg及维持剂量静脉滴入)治疗30min后心指数明显增高，肺毛细血管楔压明显降低(20.6±4mmHg/13.5±2.8mmHg)，体循环阻力及右房压也降低。发生严重低血压3/24例(有败血症)。严重心力衰竭而需要依赖儿茶酚胺者，应用米力农可改善循环以致达到停用儿茶酚胺的目的。严重或难治性心力衰竭患者体内神经激素的过度激活，导致肾上腺素能受体密度减低，反应下调，此时多巴胺往往不能发挥有效作用。磷酸二酯酶抑制剂不依赖肾上腺素能受体的活性，因此用于治疗严重心力衰竭更有效。在已用卡维地洛治疗的慢性心力衰竭患者应用米力农后心指数增加，肺动脉压、肺毛细血管压及平均动脉压降低，而心率没有明显改变。然而应用多巴胺增加心指数则需要大剂量，此时心率增快，血压及肺动脉压增高。
3.2小儿先心病术后低心排出量综合征(LCOS)的防治
新生儿及幼婴儿先心病术后约有25％病例发生LCOS，常发生于术后6～18h。临床表现心动过速、低血压、少尿、末梢灌注不良等，CI＜2L、min、m2，SVR增加25％。PVR增加40％。在美国进行了多中心、随机、双盲、对照的临床研究，涉及238例，31个医学中心，其目的是旨在观察预防性静脉应用米力农对小儿先心病术后LCOS防治效果及安全性(PRIMACORP)。分为：
（1）低剂量组负荷量25μg/kg，＞60min；维持量0.25μg/(kg?min)，35h。
（2）高剂量组负荷量75μg/kg，＞60min；维持量0.75μg/(kg?min)，35h。
高剂量组比对照组明显地降低LCOS发生，相对危险性下降55％(P=0.023、n=238)。明显减少因LCOS导致死亡的病例。不良反应有血小板减少(<50000)(高剂量组：2.6％)；室性心律失常及SVT各1例；低血压(高剂量组：2.6％)。因此米力农可以安全、有效地防治先心病术后LCOS。
3.3其他方面
米力农的血管扩张效应对心脏搭桥、血管移植病例术时发生血管痉挛时亦十分有用。有强大的逆转痉挛的血管作用。以往传统的方法是用硝酸甘油，然而常有耐受性发生，而且亚硝基血管扩张功能是通过cC-MP途径，需要完整的血管内皮结构，而米力农是通过增加cAMP，裸露受损的内皮不会影响米力农产生松弛的效应。此外，米力农具有抗炎效应。围术期给予低剂量米力农有抗炎作用，改善内脏灌注，提高黏膜内pH水平，降低静脉与肝静脉内毒素及白细胞介素-6(IL-6)浓度。心肺复苏成功后，左心室收缩功能不全与多脏器衰竭导致早期死亡有关。
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