柳红杰初永丽于晓艳曲洪美徐爱群（青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院妇产科山东烟台264000）
【摘要】目的：探讨子痫患者肾上腺髓质素（AM）、血管内皮素-1（ET-1）、降钙素基因相关肽（CGRP）水平的变化与患者发病的关系。方法：采用放射免疫法测定36名正常孕妇（对照组）及36例子痫前期患者治疗前后的血浆AM、ET-1及CGRP的含量。结果：表1可见，子痫前期患者治疗前组与对照组相比，血浆AM、ET-1水平明显升高，CGRP含量下降显著（p＜0.01），治疗后血浆AM、ET-1水平下降，CGRP含量上升，但与对照组相比，仍存在统计学差异（p＜0.05）。结论：AM、ET-1及CGRP共同参与了子痫前期的病理生理过程，其测定有助于于了解和认识子痫前期的发病机理及预估病情。
【关键词】子痫前期；肾上腺髓质素；血管内皮素-1；降钙素基因相关肽
【中图分类号】R156.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0014-02
妊娠期高血压疾病(hypertensivedisordersinpregnancy)是妊娠期的常见病，严重影响母婴健康，是孕妇和围生儿发病率及死亡率的主要原因，但其病因至今尚未阐明。近年来，不少学者认为血管活性物质的异常变化与PIH的发病密切相关［1］。也有学者认为其发病可能与免疫因素密切相关［2］。学术观点众多，为了共同探讨本病的发病机制及某些病理学过程中的相关参与因素，我们测定36例子痫前期患者血浆AM、CGRP、ET-1三项指标，探讨它们在妊娠期高血压疾病发病机制中的作用
1对象和方法
1.1研究对象
1．1．1对照组36名，年龄(24～33)岁，平均26.5岁，均来自2009年1月至2009年12月于我院产科门诊孕期检查的孕30-34周的正常孕妇；既往无心、肝、肾、肺等重要脏器各种疾患；近期也无妇科及全身炎症性疾患，B超检查、血、尿常规、生化、免疫学相关指标检测数值均在正常范围。
1.1.2子痫前期组40例，年龄(23—32)岁，平均28岁，均为2009年1月至2009年12月于我院产科经临床明确诊断的住院病人，所有患者均根据孕妇的病理症状及体征、患者血压及实验室部分检测项目确诊，血压均≥140/90mmHg。诊断条件参照乐杰主编的<妇产科学》第7版关于子痫前期的诊断与分类标准［3］进行。
1.2方法
1.2.1标本采集:分别抽取患者组(治疗前及经2周治疗后)及正常孕妇(对照组)空腹静脉血5ml，注入含有10％EDTA30ul和抑肽酶40ul的预冷试管中混匀，4℃离心（3500r／min）离心15min，分离血浆，置-80℃保存待测。
1.2.2方法:AM的测定血浆样本过sep-pakC18柱（美国Water公司提供），用特异性放射免疫非平衡法测定AM。标准品AM1-52、AM1-52Ab购于Sigma公司。CGRP和ET-1的测定选用放射免疫非平衡法测定，药盒购于东亚免疫研究所。
1．2．3治疗方案:①入院时合并严重并发症者：给予对症治疗控制患者病情，病情稳定后及时终止妊娠，孕34周之前结束分娩者应用地塞米松促使胎肺成熟。②入院时不伴有严重并发症者：妊娠在33孕周前给予期待治疗，妊娠>34孕周，短期治疗后适时终止妊娠。34周后晚发型不伴有并发症者在病情控制稳定后结束分娩。期待治疗方法包括：卧床休息；解痉给予硫酸镁注射液(天津药业焦作有限公司生产，15g／d；当舒张压>105mmHg(1mmHg=O.133kPa)时，给予降压药(拉贝洛尔或硝酸甘油)，并给予安定等药物镇静治疗。监测和对症治疗各种合并症。若孕妇或胎儿出现并发症或治疗效果不显著时，应及时终止妊娠。<34孕周的患者终止妊娠前用地塞米松促使胎肺成熟。终止妊娠指征包括血压控制不满意、持续性重度头痛或上腹痛、肌酐水平升高或肝功能异常、血小板计数进行性下降、子痫、肺水肿、胎心监护异常、B超监测显示<胎龄儿或胎儿停止生长等。观察时间分为治疗前和经2周治疗后采集血液标本进行测定分析。
1．2．4统计学处理所有测定数据皆以X±s表示，组间差异的比较采用t检验。
2结果
表1可见，子痫前期患者治疗前组与对照组相比，血浆AM水平升高显著（p＜0.01），治疗后血浆AM水平下降明显，但与对照组相比升高仍较明显（p＜0.05）；CGRP水平治疗前组较对照组下降显著（p＜0.01），治疗后有所上升，但仍低于对照组（p＜0.05）；ET-1的变化趋势类似于AM，即与对照组相比，治疗前组水平升高显著（p＜0.01），治疗后水平下降明显，但仍高于对照组，差异有显著性（p＜0.05）。
表1子痫前期患者与对照组血浆AM、CGRP及ET-1水平的比较(X±s）
注：**与对照组比较，p＜0.01，*与对照组比较，p＜0.05
3讨论
肾上腺髓质素(adrenomedullin，AM)是1993年日本学者Kitamura［4］从人的嗜铬细胞瘤中分离得到的血管活性多肽，由52个氨基酸组成，分子内含一个二硫键，连接第16位和第21位的两个半胱氨酸，形成由6个氨基酸组成的环状结构。其氨基酸组成与降钙素基因相关肽有21％同源性，故属于降钙素超家族。该活性肽广泛分布于体内多种器官系统中。具有强大的扩血管降压作用，利钠、利尿，抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制内皮细胞产生内皮素-1(ET-1)，并对抗ET-1的生物学作用。随着研究的逐步深入，发现AM参与机体许多生理、病理机能的调节。参与月经周期、体外受精(1VF)周期、妊娠等重要的生理过程，与子痫前期、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限等病理妊娠关系密切。AM具有收缩和舒张双重作用，有利于妊娠期胎盘的血液供应。妊娠期母体血浆中的AM含量较妊娠前有增加，在整个妊娠期维持较高水平，参与自胚胎着床至分娩的整个过程。在此过程中，AM主要发挥扩张血管、促进血管生成、促进胚胎生长发育、舒张子宫平滑肌等作用。妊娠期高血压疾病基本的病理改变是全身小血管痉挛。大量研究发现，AM在子痫前期的发病过程中起到代偿性调节血管舒缩的作用。目前，关于子痫前期妊娠妇女血浆中的AM浓度变化的报道结果不一。与血压正常妊娠妇女相比可高、可低、也可无变化。但是子痫前期妊娠妇女羊水和脐静脉血中的AM浓度显著增加．并且发现子痫前期胎膜、绒毛膜、蜕膜及胎盘梗死灶周边的滋养细胞中AMmRNA表达均显著增加［5］。体外研究发现，在持续低氧的环境下。绒毛AMmRNA水平持续增加，可见子痫前期由于胎盘局部小动脉痉挛造成局部缺血缺氧，低氧可能诱导局部AM表达增加。调节胎盘局部血流供应．有利于胎盘的血液灌注。因此AM在子痫前期发挥对胎儿胎盘的保护作用．其升高为反应性的代偿性升高。本文结果显示子痫前期组治疗前AM含量非常显著高于对照组（p＜0.01），治疗后水平显著下降，但较对照组水平升高仍显著（p＜0.05）。我们前期的研究［6］也发现，PIH组AM水平随着PIH病情的加重而呈递增性升高，重度PIH组患者血浆AM浓度最高，明显高于轻度和中度组。故推测PIH时AM的升高是机体的一种防御性反应，参与PIH的病理生理过程，对维持血压稳定及调节血管活性物质间的平衡有积极作用，可阻止动脉压的进一步升高，对维持孕妇血压相对稳定有重要意义。已知血管内皮细胞是合成分泌AM的重要场所，是血浆AM的主要来源。PIH时，一方面胎盘组织可产生大量AM；另一方面，PIH患者存在着血管内皮细胞的损伤和其超微结构的改变，从而使内皮细胞合成和分泌的缩血管及舒血管物质比例失调，以上因素均可促使AM含量升高。
ET-1是1988年日本学者Yanagisawa［7］从培养的猪主动脉内皮细胞上清液中分离纯化的一种具有强力缩血管作用的活性肽，是迄今为止所知作用最强的血管收缩肽，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。其引起的血管收缩、心肌缺血、代谢紊乱和细胞增殖是与血管损伤有关疾病的共同致病因素。正常情况下，ET在血浆中就维持有一定浓度，其缩血管效应可被内皮细胞舒张因子(EDRFS)、前列环素(PGI2)减弱，而ET又能刺激EDRFs、PGl2分泌。但在妊娠期高血压疾病时，由于血管内皮细胞损伤及凝血系统激活导致血浆内皮素水平升高，而增高的ET却不能被EDRFs、PGI拮抗，导致了疾病的发生［8］。本研究显示，子痫前期组治疗前AM含量非常显著高于对照组（p＜0.01），治疗后水平明显下降，但较对照组水平升高仍显著（p＜0.05）。
降钙素基因相关肽(ealcitoningene-relatedpeptide，CGRP)是由周围血管神经纤维末梢和甲状腺C细胞合成分泌的一种血管活性物质，它和神经肽Y(neuropepfideY，NPY)是哺乳动物心血管系统中含量最为丰富的神经肽，具有血管活性肽特点，其阳性神经分布密度在动脉高于相应静脉，动脉管径越小，则密度越高，研究证实其对血管的生物学作用与ET-1相反。我们前期的研究［6］曾提示，轻度妊高征患者血浆CGRP与对照组相比无明显差异，而中、重度妊高征患者血浆CGRP明细降低，妊高征组血浆CGRP与平均动脉压呈明显负相关。因此推测作为内源性血管活性因子的CGRP参与妊高征的发生及发展。另有研究［9］亦提示孕妇的血压变化与CGRP关系密切，CGRP含量血浆浓度随妊高征病情的加重而上升。当孕妇体内某些诱因破坏了血管活性因子的平衡，导致血管收缩因素长期处于优势地位，使全身小动脉痉挛收缩，血压升高，这种失衡可能是导致子痫前期发病的重要原因。
综上所述，血管活性因子的平衡失调在子痫前期的发病中起重要作用。从我们的结果结合文献的观点，可以认为该指标的测定对于进一步了解患者的病理机制，评估患者的预后有一定的价值。
参考文献
［1］DekkerSE，sibaiBM．Etiologyandpathogenesisofpreeclampisacurrentconcepts［J］．AmJObstctGynecol，1998，179(5)：1359-1359．
［2］孙明强，修霞，王清图，等．妊娠晚期高血压患者血清sVCAM-l和sICAM-1水平检测的临床意义［J］．齐鲁医学检验，2004，15(2)：13-14.
［3］乐杰，谢幸，林仲秋，等.妇产科学［M］.第7版.北京：人民卫生出版社，201092-99.
［4］KitamuraK，KangwaK，KawamotoM，eta1．Adrenomedullin：anovelhypertensionpeptideiso1atedfromhumanpheochromocyto．BiochemBiophysResCommun，1993，192(1)：553-556．
［5］GrattonRJ，Gluszynski,MazzucaDM,etal.Adrenomedullinmessengerribonucleicacidexpressionintheplacentaeofnormalanpreeclampticpregnancies［J］.JClinEndocrinolMetab,2003,88(12):6048-6055.
［6］柳红杰，曲路云，初永丽，等．妊高征患者血浆AM，CGRP的变化及临床意义［J］．中国妇幼保健，2005，20(12)：1464-1465．
［7］Yanagisawaw1．Anovelpotentvasoconstrictorpeptideproducedbyvascularendothelialcells［J］．Nature，1988，332：411—414．
［8］郑纪宁，刘绍晨，梅立新.妊娠高血压综合征患者胎盘床血管内皮素(ET一1)的表达与临床意义［J］．承德医学院院报，2006，23（3）：235-237.
［9］闵婕燕.妊娠期高血压病患者血管活性因子水平的变化.中国现代医学杂志，2008,18（9）:1287-1290.