张敏卓孙艺张艳霞白艳春刘静(山东省威海市解放军404医院肿瘤血液科264200)
【摘要】目前的一系列研究均表明BMI-1作为癌基因，可能参与恶性血液疾病的发生、发展过程，对于正常及恶性造血干细胞的自我更新能力的维持上起着重要的作用。对于此基因的进一步深入研究，可能为开拓血液恶性疾病新的治疗方法，提高患者的治愈率，延长生存期提供理论依据。
【关键词】BMI-1基因干细胞血液恶性肿瘤
【中图分类号】R55【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）13-0043-02
多梳基因家族是果蝇发育时维持同源异形基因稳定表现的重要因子。在胚胎发育、肿瘤发生和干细胞的维持中有着重要的作用。由荷兰癌症中心于1991年在鼠淋巴瘤中发现的Bmi-1基因是多梳基因家族中重要成员之一，参与干细胞的增殖、分化与衰老，在多种肿瘤形成过程中起重要作用。经研究证实，Bmi-1基因在正常造血及白血病干细胞的功能维持上具有重要的意义，在正常造血和血液恶性肿瘤的发生发展中亦起着非常重要的作用。
1.BMI-1基因在各种细胞中的作用
1.1BMI-1在造血干细胞自我更新中的作用：目前国外的科学家应用逆转录-多聚酶链反应和基因表达分析方法，发现在纯化的鼠和人的造血干细胞中BMI-1基因高度表达。此外，对BMI-1基因敲除小鼠的研究证实BMI-1基因缺失导致进行性各系造血细胞减少。这些实验集中表明BMI-1基因是血细胞发育所必需的。Park等在一系列的利用从胎肝和成熟骨髓BMI-1敲除造血干细胞进行的免疫重组实验中已经证明Bmi-1在造血干细胞自我更新中的中心作用，他们将BMI-1-/-小鼠14.5天胎龄胎肝细胞植入经致死剂量照射的正常小鼠，结果发现这些胎肝细胞能部分重建髓细胞、T细胞和B细胞。然而这个效应是暂时的，胎肝来源细胞最终丢失，这就证明，缺乏BMI-1基因的造血干细胞，它的自我更新能力亦丧失，由于BMI-1-/-造血干细胞不能自我更新，所以导致胎肝来源细胞的丢失。目前BMI-1基因在造血干细胞自我更新中的调控机制尚不完全明确，有研究表明，BMI-1基因主要是通过抑制其下游P16INK4a和P19ARF基因的表达来实现其在干细胞的自我更新中的作用。
1.2BMI-1促成白血病干细胞自我更新：干细胞要想存活及更新，BMI-1基因是其必需的，这对白血病和其它肿瘤的生物学有重要的意义，因为它为肿瘤本质上是干细胞疾病的理论提供了支持。目前对于急性髓系白血病的研究即证实，其瘤母细胞具有有限的增殖能力但能不断的被小数量的白血病造血干细胞补充，具有自我更新能力的白血病干细胞能生成并维持肿瘤。说明BMI-1并不诱导产生白血病，但在白血病造血干细胞的自我更新及致白血病的能力中起着重要作用。
2.BMI-1与血液恶性疾病的关系
2.1BMI-1与骨髓增生异常综合症：Mihara等[1]用流式细胞学检测了MDS的患者CD34+细胞中BMI-1基因的阳性表达，以检测BMI-1是否为一个新的生物标记，是否与该病的发展和诊断密切相关。他们假想白血病干细胞中富含CD34+细胞，其在致白血病中有重要作用，用流式细胞分析检测51位MDS和MDS-AML患者骨髓CD34+细胞中BMI-1基因的表达率。BMI-1基因在MDS亚型RAEB、RAEB-T和MDS-AML中的阳性表达明显高于RA和RARS。RA和RARS的BMI-1基因在CD34+细胞中的表达率与对照组无明显差异。另外，在诊断上将要发展为RAEB的患者，BMI-1基因的阳性表达明显高于疾病没有进展的患者BMI-1基因的阳性表达。因此BMI-1基因有可能作为预测MDS进展及预后的新的分子标志物。
2.2BMI-1与白血病：Masashi等用RT-PCR等方法检测白血病患者中BMI-1的表达，在其对67例初诊急性白血病患者和5例健康人骨髓的研究中，发现BMI-1在急性髓系白血病微分化型患者中呈现显著的高表达，同时BMI-1在急性巨核细胞白血病中也有较高的表达，但只有三例样本可用于分析。其它的急性髓系白血病亚型中BMI-1有中等量的表达。这些结果表明AML患者中BMI-1有高表达，其与白血病细胞的不成熟性有关。而5例健康人的骨髓的单个核细胞中BMI-1呈现比较低的表达明显低于AML患者的表达。Masashi等还分析了急性淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病患者BMI-1的表达水平，它们呈现中等范围值的表达。另外Mihara等通过免疫印记的方法，应用综合的统计分析得出，BMI-1基因和年龄与AML的预后有很大关系，认为BMI-1基因表达高且年龄大的患者，预后要比bmi-1基因表达低且年龄小的患者差。现在的共识是慢性粒细胞白血病细胞的过度增殖是由融合基因导致的，它是CML细胞增殖转化的主要因素，但是当我们抑制BCR/ABL融合基因时，BMI-1基因的表达没有明显改变，这说明BMI-1基因的高表达和BCR/ABL融合基因没有直接的联系，以此说明该基因是独立于BCR/ABL融合基因之外的使CML细胞增殖转化的另一因素，但并不是最主要因素。
2.3BMI-1与淋巴瘤
有研究发现，过度表达BMI-1的转基因小鼠易于发生淋巴瘤，推测可能是BMI-1基因与c-Myc基因相互作用的结果。医学文献也证实人类淋巴瘤患者中可以检测到BMI-1基因的高表达，并且BMI-1/EZH2共表达的程度与淋巴瘤的临床恶性程度成正相关，这表明BMI-1/EZH2的不规则表达是B细胞非何杰金氏淋巴瘤形成的早期事件。结果表明BMI-1基因在慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤中的表达显著高于滤泡细胞淋巴瘤和大B细胞淋巴瘤，而在T细胞淋巴瘤和急性白血病患者中未检测到BMI-1的重组或扩增。目前的一系列研究均表明BMI-1作为癌基因，可能参与恶性血液疾病的发生、发展过程，对于正常及恶性造血干细胞的自我更新能力的维持上起着重要的作用。对于此基因的进一步深入研究，可能为开拓血液恶性疾病新的治疗方法，提高患者的治愈率，延长生存期提供理论依据。
参考文献
[1]MiharaK,ChowdhuryM,NakajuN,etal.Bmi-1isusefulasnovelmolecularmarkerforpredictingprogressionofmyelodysplasticsyngromeandpatienfprognosis.Blood,2006,107(1):305-398.