张文会
（徐州医科大学江苏徐州221004）
【摘要】急性髓系白血病（AML）是一种常见的起源于造血系统的恶性肿瘤疾病，其特点是骨髓干细胞进行单克隆性增生，导致分化成熟障碍。随着免疫技术和遗传检测技术的广泛开展，急性髓系白血病的研究逐步深入，AML的发病机理、治疗方案以及预后评估等方面均取得明显的进展，本文主要概述近年来临床上治疗AML的相关方案，为临床工作者提供参考依据和经验。
【关键词】急性髓系白血病；免疫靶向治疗
【中图分类号】R557【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2018）21-0169-02
1.概述
急性髓系白血病的治疗通常采用联合序贯化疗方法进行治疗，即通过获得诱导治疗后进行缓解后的巩固治疗。诱导缓解治疗最常用的为IA方案（I为IDA，即去甲氧罗红霉素；A为Ara-C）和DA（D为DNR，如柔红霉素）方案[1]。部分患者由于对化疗方案不敏感，可尝试个体化治疗方案，如放化疗结合等。另外，采用HA（H为高三尖杉酯碱）方案诱导治疗AML可一定程度上提高CR（完全缓解）率；而缓解后治疗在选择治疗方案时应根据患者自身的危险度分组进行选择[2]。
2.免疫靶向治疗
2.1单克隆抗体治疗策略
单克隆抗体治疗AML的作用机理主要是抗体与白血病细胞结合后，通过抗体依赖的细胞介导或补体介导的细胞毒作用，白血病细胞被活化的NK细胞或补体途径消灭[3]。CD33及CD123等单克隆抗体成为近年来临床上用于治疗AML的主要靶向抗原[4]。其中CD33抗原更为人所熟知，其在AML细胞表面可以大量表达，但在多种正常细胞如造血细胞表面不发生表达，因此这一特性往往用作AML的特异性治疗。吉姆单克隆抗体(GO)是抗CD33单克隆抗体与细胞毒药物刺孢霉素发生偶联化的产物。在大量的AML前期的临床试验中，GO单药治疗取得了良好的CR率，曾被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗老年复发的AML。然而，经过现代大量临床综合试验统计表明，GO在临床上的成效甚低，并且会引发严重的不良反应，甚至危及患者的生命[5]，因此目前GO已经退出一线药物的治疗，学者们对GO的临床疗效进行新一轮的评估，有望可以在特殊类型的AML达到相应的疗效期待。
同时，近期有临床实验研究表明，GO联合阿糖胞苷治疗CD33+复发AML患者，再次CR率高，取得良好的疗效，患者疗效缓解的持续时间长，再次获得HSCT的几率更大。值得提出的是，AML细胞中有表达CD56+者具有特殊的生物学和临床特征表象，其临床治疗效果往往较差，预后不良，患者不仅容易复发且患者的生存周期短，较早较容易发生转移，具体机制尚未研究清楚，因此在临床的治疗方案择选中应着重对于表达CD56+白血病患者的关注。
2.2T细胞治疗策略
AML在分子生物学、表观遗传学等方面研究逐步深入，异常基因和异常的信号传导通路陆续被研究者发现，在治疗AML时，分子靶向治疗已经成为较多医院研究和择选的关注热点。研究表明，通过提高T细胞的肿瘤杀伤作用可以在体外将白血病细胞表达的相关抗原导入白血病患者的T细胞内实现。通过扩增技术在体外处理特异性T细胞，并将其导入患者体内。采用抗肿瘤的细胞输注的治疗方案在临床实践中逐步成熟，主要包括以下四个方面：（1）采用经肿瘤浸润的淋巴细胞进行过继免疫治疗；（2）向患者体内输注树突状细胞致敏后的T细胞；（3）输注经T细胞受体修饰的T细胞；（4）输注嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor,CAR)修饰的T细胞(CAR-T细胞)等。其中，CAR-T技术已经在临床较为全面的铺开，业已成为治愈AML的新型方法[6]。其作用机制主要是在体外构建嵌合蛋白，将能识别某种肿瘤抗原的抗体抗原结合部与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分进行偶联，通过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达CAR，转染后患者体内自身的T细胞可产生大量肿瘤特异性CAR-T。
CAR-T的出现为治愈AML成为了可能，但同时出现了一些治疗中发生的不良反应，目前报道中最为主要的是在靶/脱肿瘤毒性、细胞因子释放综合征和基因突变。在靶/脱肿瘤毒性是指在肿瘤细胞外，正常细胞同样表达CAR靶向的肿瘤相关抗原，因此会受到CAR-T细胞攻击，患者正常组织细胞出现损伤。故在设计CAR时应对靶抗原严格要求其在肿瘤和在正常组织表达的差异性，同时输注T细胞时剂量应严格控制，力求个体化治疗；而对于细胞因子释放综合征临床上常使用糖皮质激素联合单克隆抗体——托珠单抗进行处理。
3.其他靶向治疗
3.1血管内皮细胞生长因子靶向治疗
AML细胞可分泌VEGF及其受体，通过抑制内皮细胞的凋亡，反复刺激肿瘤细胞生长，血管通透性升高，肿瘤细胞转移和扩散速度明显提高。同时，VEGF可促进一氧化氮的释放，舒张血管，使组织含氧量增加，肿瘤细胞增殖加速。而VEGF相关的靶向药物通常通过破坏肿瘤的血管，促进肿瘤内皮细胞的死亡，降低肿瘤的含氧量以及生长速度，减缓肿瘤的浸润和转移。以VEGF为靶点的部分药物如贝伐单抗及索拉非尼等小分子抑制剂已应用于临床，但多数靶向治疗药物仍处于临床研究阶段。
3.2组蛋白修饰酶作为潜在的药物靶点
近年来研究表明，组蛋白的甲基化修饰与癌基因的激活和抑癌基因功能的缺失存在作用机制上的联系。DNA去甲基化以特异性地抑制DNA甲基转移酶活性，使发生甲基化后转录失活的抑癌基因得以恢复相应功能，从而达到消灭肿瘤细胞的目的。甲基化转移酶抑制剂如地西他滨（DAC)等通过DNA去甲基化作用应用于AML临床治疗，已经取得肯定疗效，在治疗AML中提供了新的治疗方案和途径。DAC经过多方面、多方位的临床实验已经证明其在传统联合序贯化疗治疗AML的作用。然而涉及DAC作用机理及临床效果评价只是初步认识，仍需要大数据、多样本以及多中心的临床实验探讨AML的作用机理以及治疗效果的各方面。
4.骨髓移植
是一种可以治愈的方法，患者应根据自身体质情况如年龄、血常规、骨髓检查以及化疗药物的敏感程度综合分析选择，另外由于配型困难，因此临床开展较局限。
5.老年AML治疗
应注意化疗时老年人的药物需适当减量，以降低因为治疗而发生的不良反应及并发症，体质条件及功能经评价良好的老年AML可采用一般的化疗方案及化疗剂量，当然，对于HLA若有合适供体者可进行allo-HSCT。条件不良者、风险程度较高者均应该施行个体化治疗。
【参考文献】
[1]林婧袆，张宇晶，高锦程，等.急性髓系白血病免疫治疗方式及研究进展[J].中华全科医学，2017，(10):1763-1767.
[2]张王刚，白菊.急性髓系白血病免疫治疗的研究进展与展望[J].西安交通大学学报(医学版)，2015，36(05):573-579.
[3]王琰(综述)，熊辉霞(审校).CD56在急性髓系白血病的研究进展[J].医学综述，2016，(12):2345-2348.
[4]张晋琳.急性髓系白血病治疗进展[J].实用医院临床杂志，2010，7(02):46-50.
[5]何海涛，李惠民.急性髓系白血病靶向治疗的研究进展[J].中国实验血液学杂志，2016，24(01):245-249.
[6]陶中飞，王敏，王建祥.嵌合抗原受体修饰的T细胞抗急性髓系白血病的研究进展[J].中华血液学杂志，2016，(2):160-163.
基金项目：
江苏高校品牌专业建设工程一期资助项目（PPZY2015B161）