陈凤娟1（综述）王学红2马臻奇2（审校）
（1青海大学研究生院810001；2青海大学附属医院消化内科810001）
【摘要】Smac是一种线粒体蛋白,当受到凋亡信号刺激时,与凋亡抑制蛋白（inhibitorofapoptosisproteins，IAPs）特异性结合，解除对半胱氨酸蛋白酶的抑制作用，促进细胞凋亡。Smac在肿瘤组织中存在不同程度的缺失或释放障碍，与肿瘤的发生、发展、放化疗疗效密切相关，可能成为监测肿瘤进展的分子标志物之一。
【关键词】SmacIAP细胞凋亡肿瘤
【中图分类号】R329.2+5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）32-0026-02
细胞凋亡是生理性细胞死亡的过程,在机体的形成、发展及自身稳定中起着重要作用。细胞凋亡和增殖失衡是肿瘤发生的重要原因之一。Smac基因是2000年发现的一种线粒体蛋白，通过参与线粒体凋亡通路和死亡受体凋亡通路发挥抗肿瘤作用[1]。本文就Smac的结构、组织表达、促凋亡机制及其在肿瘤治疗中的作用作一综述。
1Smac基因及其组织表达
人Smac基因全长1.5Kb，由7个外显子组成，位于12号染色体长臂，编码239个氨基酸的开放性阅读框，分子量约28KD，其氨基末端最初的55个氨基酸残基为线粒体靶序列(MTS)，它能确保Smac定位于线粒体，并在Smac移入线粒体后被剪切掉。成熟的Smac包含185个氨基酸，分子量约23KD,pI约5.3。Smac基因在不同组织中的表达各异,在不同的肿瘤组织中，Smac的表达也不同，Smac表达同肿瘤进展、恶性程度及肿瘤转移呈负相关。Smac表达的减少提高了凋亡阈值，从而肿瘤细胞更容易侵袭和转移，同时增强了它们对放化疗的抵抗。但在宫颈癌、胃癌中Smac的表达同肿瘤的进展呈正相关[2]。
2Smac促凋亡作用机制
半胱氨酸天冬酶（Caspases）家族在细胞凋亡中发挥重要作用，启动酶包括Caspase2,8,9,10，作用是开启细胞内的死亡程序，激活效应酶；效应酶包括Caspase3,6,7,作用是切断细胞间的信号传递，诱导凋亡小体形成。Caspase家族以无活性的前体形式存在，该前体需经级联性的蛋白水解作用而被激活，在线粒体通路和死亡受体通路中发挥重要作用[3：4]。而凋亡抑制蛋白IAPs家族是Caspases家族的内源性抑制因子，该家族成员均含有高度保守的1～3个重复的杆状病毒IAP序列（baculoviralinhibitorofapoptosisrepeats，BIR），利用此结构区与Caspase3,7,9结合而发挥凋亡抑制作用[5]。同样，IAPs抗凋亡能力也受到调节。Smac可与多种IAPs包括XIAP，c-IAP1，c-IAP2，Survivin，livin的BIR结构域特异性结合，解除IAP的抑制作用，释放活化的Caspases[6-8]。全长的Smac没有任何活性，在抗癌药物、电离辐射、DNA损伤等凋亡刺激物作用下，Smac经过其N末端的成熟和断裂，随之暴露AVPI（Ala-Vla-Pro-Ile）序列，此序列和XIAP的BIR2、BIR3结构域结合，进而干扰XIAP对Caspase的结合抑制作用，促进细胞凋亡，由于AVPI序列可以促进细胞凋亡，扰乱XIAP与Caspase的相互作用[9]。研究显示[10]，ARTS(Sept-i2)是抑癌蛋白前体，位于线粒体外膜，在凋亡信号刺激下，ARTS释放至胞质，使线粒体膜通透性增加，Cytc和Smac也从线粒体的膜间隙中释放出来，与XIAP特异性结合，进而激活Caspases，促进细胞凋亡。
3Smac与肿瘤治疗
Smac能作用于细胞凋亡的不同阶段,在凋亡信号存在时有效的增强凋亡效应,显示其通过诱导肿瘤细胞凋亡治疗肿瘤的应用前景。如Xu等[11]应用Smac小分子类似物LBW242，可增加食管鳞癌细胞对顺铂的敏感性，而敲除Smac基因后，细胞对顺铂产生了耐药性，提示Smac表达高低是影响食管鳞癌细胞化疗敏感性的因素之一。Zheng等[12]用Smac基因转染人胃癌细胞株MNK-45并使过表达，通过透射电镜、荧光染色和末端TdT酶标记技术均观察到Smac基因过表达能促进化疗药物丝裂霉素所诱发的细胞凋亡，并通过蛋白印迹、比色法检测细胞内caspase-3表达及活性水平，发现稳定转染外源性Smac基因能显著提高丝裂霉素作用后细胞内活性caspase-3的水平。从而说明Smac可以作为抗消化系统肿瘤的靶点，研发一些新的细胞毒性药物，提高细胞毒性药物促进细胞凋亡的功能。
4问题与展望
虽然目前对Smac的研究取得一定进展，但仍有许多问题需要进一步研究，比如Smac蛋白表达与其mRNA表达不一致，及其在不同肿瘤放化疗中协同作用的具体机制，Smac类似物的毒性，有无其他分子弥补Smac功能等。目前对Smac类似物的研究逐渐成为热点，希望能找到更多种对肿瘤细胞敏感的Smac类似物，来增强肿瘤对化疗及放疗的敏感性，从而为肿瘤的治疗提供新的策略。
参考文献
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