·综述·
摘要：气道及肺组织的慢性炎症反应是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征性改变，也是其重要的发病机制之一；其中，中性粒细胞的活化和聚集是炎症过程的重要一环。中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）是中性粒细胞产生的糖蛋白，具有促进细胞外基质（ECM）成分的降解、参与炎症反应的作用，在COPD 的发生发展中可能起到中介者的作用；而基质金属蛋白酶-9（MMP-9）又能与NGAL 结合形成复合物参与COPD 的发病，本文整理相关文献，就NGAL、MMP-9 与COPD 三者之间的关系作一综述。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；基质金属蛋白酶-9；综述
0 引言
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipid，NGAL）属于人载脂蛋白超家族中的一员，可与基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）形成异二聚体存在于肺脏等组织中，通过活化中性粒细胞，从而参与炎症趋化、免疫应答、促进基质降解及肿瘤的发生发展等生理及病理过程。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是呼吸系统常见的慢性疾病，以不完全可逆的气流受限为特征，该气流受限常呈进行性发展；在COPD 的发生及发展过程中，中性粒细胞、MMP-9 等炎性细胞及细胞因子起着重要作用。近年来研究发现，NGAL 有望成为COPD 的生物标志物。
1 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）
1.1 NGAL 的结构特点
1992 年Kjeldsen 等从中性粒细胞中分离出的一种小分子分泌型糖蛋白，该糖蛋白是载脂蛋白超家族中的一员，并具有该家族保守核心序列等主要特征，其氨基酸序列与小鼠24p3 蛋白高度同源，故将其命名为中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），又称为脂质运载蛋白-2（LCN-2）、铁蛋白或24p3。成熟的中性粒细胞在早期形成的过程中缺乏NGAL-mRNA 基因的表达，可合成NGAL 并特异性表达于肺脏、心脏、肝脏、脾脏、胰脏及血管平滑肌细胞等多种细胞组织中。
守望的日子是如此漫长，太阳从东边升起，又从西边落下，火车拉长着汽笛远远地消失天的尽头。夜色如一团粘稠的汁液裹来，墨黑墨黑，裹挟着我，喘不过气来，我终于彻底失望地绻缩在床上。
NGAL 的相对分子量仅有25 kDa，由197 个氨基酸残基构成；其基因全长约5869bp，定位于9q34（即第9 号染色体的第3 区第4 条带），包括三个区域，即5’端非转录区（位于1695bp）、3’端非转录区（位于178bp）和原始转录区（位于3696bp）。
从这类事件的操作套路来看，这些大搞“培训贷”的公司成功把握了求职大学生的心理。他们许以不菲薪酬和含糊的就业前景，让大学生觉得参加培训很值得，甚至产生“参加培训等于录用”的错觉。在当下的求职形势之下，许多大学生都有一个观念——要想找个好工作，似乎难免要付出什么。在巨大的就业压力下，学生难免就范。如果不是涉事企业资金链断裂，这些大学生可能到今天都不会发现自己上当受骗。
NGAL 与MMP-9 可形成异二聚体，该复合物能够抑制MMP-9 的降解，从而延长MMP-9 的蛋白水解活性。通过增加MMP-9 的活性，可使基底膜和细胞外基质的降解增加，这与COPD 的发生与发展有着一定的关系。此外，半胱氨酸残基位置87 的存在，使NGAL 与特定配体MMP-9 形成二硫键桥，这种蛋白的酶促作用允许某些细胞外基质（ECM）成分的降解，从而参与组织重塑[11]，包括气道的重塑，这在COPD 及其相关疾病中起着重要作用。MMP-9 与NGAL 的结合并不能改变其活性，但能稳定蛋白质，减少其降解。
1.2 NGAL 的生物学特性
Gómez R 等发现NGAL 能通过影响炎症反应过程促使代谢紊乱性疾病的发生。
研究表明，MMP-9 的水平与COPD 及其相关疾病有着一定联系。Segura-Valdez 等发现MMP-9 在COPD 患者中的表达明显增加；Finlay 等观察到肺气肿患者巨噬细胞中的MMP-9mRNA 水平升高。
NGAL 是天然免疫系统的炎症调节因子，其主要的配体是铁基质，当NGAL 与铁偶联铁载体结合为holo-NGAL 的形式时，它可将铁转运到细胞中，从而增加胞质铁的浓度；相反，当NGAL 以apo-NGAL 的自由形式存在时，可捕获细胞内的铁并将其转运到细胞外空间，从而降低细胞内铁的浓度。NGAL 能通过获取并消耗外周细胞中的铁，降低铁的可用性，从而阻断宿主细胞内的铁向细菌细胞内转运，妨碍细菌对铁的摄取，发挥抑制细菌生长的作用，以参与天然免疫系统中的抗菌过程；另外，NGAL 也能够诱使细菌细胞凋亡发挥杀菌作用。
目前国有企业党群工作还存在不符合当前形势任务的问题：一是视野不宽。缺乏从宏观角度审时度势的本领。二是群众意识不强。没有做到从群众中来，到群众中去。三是改革创新意识不够。没有结合国有企业实际情况拿出工作举措，为企业自身持续快速发展提供强有力的支撑。四是工作人员必备素质不高。有的知识结构狭窄但不思求知求新，有的实践经验不足却还固步自封，有的作风浮躁务实不足等，影响了国有企业班子整体功能的发挥。
1960 年，人们在蝌蚪中发现了一种依赖锌的内切酶家族，它们由20 多种结构类似的蛋白酶组成，被称为基质金属蛋白酶家族（MMPs）；MMPs 能够破坏细胞外基质（ECM）的蛋白质，从而参与组织修复、重塑等多种生理、病理过程。
1.2.3 促进细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分的降解
NGAL 可作为一种生长因子参与调节细胞增殖和分化过程中的铁应答基因，并在其他类型的组织中表达[1，2]，以参与癌细胞的运动、侵袭和转移等多种病理过程。如Gwira等[3]发现NGAL 能抑制大鼠胚胎肾细胞的增殖和上皮分化，Wang 等[4]及Buonafine 等[5]发现NGAL 还可诱导人血管平滑肌细胞和心脏成纤维细胞的增殖；另外，在胃癌[6]和甲状腺癌[7]的模型中也显示了NGAL 在细胞增殖中的作用；NGAL 还参与了小鼠肺腺癌模型[8]和体外培养的前列腺癌[9]和乳腺癌细胞[10]的上皮-间充质的转移。
研究表明，NGAL 与MMP-9 结合所形成的异二聚体复合物，能够抑制MMP-9 的降解，并延长及增加其蛋白水解活性，从而延长其裂解ECM 的蛋白质的作用，参与组织重塑[11]。
2 基质金属蛋白酶家族（matrix metalloproteinases，MMPs）与基质金属蛋白酶-9（MMP-9）
2.1 基质金属蛋白酶家族（MMPs）
全部数据用Microsoft Excel处理，计算平均数和标准差。数据统计分析用SPSS21.0软件系统完成，采用One-way ANOVA程序进行单因素方差分析, P<0.05为具有显著性差异。
MMPs 由多种细胞因子、生长因子和激素刺激所产生，在底物特异性、细胞来源及其诱导性等方面均存在一定差异，根据底物特异性和主要结构，可大致分为四大类，分别称为胶原酶、明胶酶、基质酶和膜型金属蛋白酶。
2.2 基质金属蛋白酶-9（MMP-9）
MMP-9 属于MMPs 中的基质酶，其基因长度约3.3kb，位于20q11.2-q13.1 染色体上，包含13 个外显子和12 个内含子；主要由巨噬细胞产生，也可存在于中性粒细胞中。
1.2.1 参与抗菌过程
2.3 NGAL 与MMP-9 的关系
按照后殖民批评的观点，帝国主义的霸权一方面是通过军事冲突、民族迁移和对财富的探求等强力得以形成，另一方面也是一个“文化表征”(cultural representation)的过程，因为对一块领土或一个国家的控制，不仅是个行使政治或经济权力的问题，它还是一个掌握想象的领导权的问题：帝国主义通过语言文化象征层面的表征，企图为殖民者民族认同打下坚实的基础[30]。大英帝国对苏格兰的殖民统治同样遵循这一范式。
1.2.2 参与癌细胞的运动、侵袭和转移
3 慢性阻塞性肺疾病（COPD）及其与MMP-9 的关系
3.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD）
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统中常见的疾病之一，其发病率和死亡率有逐年上升的趋势，预计在21 世纪其将成为世界上第三大死因；其临床特点是不完全可逆的气流受限，该气流受限常呈进行性发展。COPD 一词包括至少三种疾病，即慢性支气管炎(以咳嗽、咳痰为主要症状，每年发病持续3 个月，连续2 年或2 年以上)、毛细支气管炎(主要发生在肺部的细小支气管，属于小气道疾病，可导致气道炎症增厚) 和肺气肿( 终末细支气管远端气道弹性减退，同时伴有气道壁的破坏）。
3.2 MMP-9 与COPD 的关系
研究表明，MMP-9 对于细胞外基质（ECM）的降解作用可能参与COPD 的发病机制，其遗传多态性可能在COPD(尤其是肺气肿)的发病中起着重要作用。
许多研究均证实了以下假设：MMPs 在COPD 中起着重要作用，而COPD 的遗传变异能够影响MMPs 的表达及活性；其中MMP-9 可能是COPD 治疗的重要靶点。NGAL 能与MMP-9 结合并抑制其降解，导致MMP-9 活动延长[12]，并可能促进基底膜中IV 型胶原的降解，从而参与COPD 的发生与发展。
3.3 NGAL 与COPD 的关系
研究表明，在COPD 患者中，过去一年急性加重的次数和低氧血症与NGAL 水平升高有关；并且在矫正相关影响因素后，COPD 分期为III 期和IV 期的患者比II 期的患者有较低水平的NGAL；研究还表明，与健康对照者相比，NGAL在COPD 患者支气管肺泡灌洗液和诱导痰中均有升高；这说明NGAL 水平的高低可能与COPD 的发生有关，可能反应COPD 急性加重的程度。
4 小结与展望
综上所述，NGAL 可能通过以下方式间接参与COPD 的炎症机制过程，从而促使COPD 的发生与发展：NGAL 能消耗外周细胞中的铁，阻断细菌细胞内铁的获取及转运，发挥抗菌作用；另外，NGAL 能够与MMP-9 结合形成异二聚体复合物，延长并增加其蛋白水解活性，从而促进基质降解，导致机体组织损伤及组织重塑。
1.5 统计学处理 使用R 2.11软件进行统计学分析。计量资料以表示，使用Shapiro-Wilks检验进行正态性检验，计数资料以n(%)表示，采用χ2检验。用Probit分析方法分析丙泊酚ECe的量效关系，计算对50%(ECe50)、95%(ECe95)产妇有效的诱导丙泊酚ECe；有效的ECe为能在到达预定ECe后的45 s内提供足够的镇静深度(BIS<60)，且镇静深度能维持到插管后ECe重置为3.0 μg/mL。检验水准(α)为0.05。
目前，随着世界范围内吸烟人数的增加，COPD 的发病率和死亡率也有升高的趋势，这意味着COPD 正在成为一个严重的健康问题被人们所重视。COPD 的发病机制极其复杂，NGAL 作为中性粒细胞的活化因子，间接参与COPD 的发生与发展，可能扮演“中介者”的角色，这使得NGAL 在未来有望成为COPD 的生物标志物；而MMP-9 可能作为靶点，有助于治疗COPD 的新型药物的研发。
参考文献
[1] Chakraborty S， Kaur S， Guha S， et al. The multifaceted roles of neutrophil gelatinase Associated lipocalin (NGAL) in inflammation and cancer[J]. Biochem Biophys Acta，2012，1826（1）：129-169.
[2] Candido S， Maestro R，Polesel J，et al.Roles of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in human cancer[J]. Oncotarget， 2014，5（6）：1576-1594.
[3] Gwira， J.A.， Wei， F.， Ishibe， S.， et al. Expression of neutrophil gelatinaseassociated lipocalin regulates epithelial morphogenesis in vitro[J]. J. Biol. Chem，2005，280（9）：7875-7882.
[4] Wang，G.， Ma， N.， Meng， L.， et al. Activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway is involved in lipocalin-2-promoted human pulmonary artery smooth muscle cell proliferation[J].Mol. Cell. Biochem，2015，410（1-2）：207-213.
[5] Buonafine， M.， Mart´ınez-Mart´ınez， E.， Amador， C.， et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin ´from immune cells is mandatory for aldosterone-induced cardiac remodeling and inflammation[J]. J. Mol. Cell. Cardiol，2018(115)：32-38.
[6] Iannetti， A.， Pacifico， F.， Acquaviva， R.， et al. The neutrophil gelatinaseassociated lipocalin (NGAL)， a NF-κB-regulated gene， is a survival factor for thyroid neoplastic cells[J]. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A，2008，105（37）：14058-14063.
[7] Koh， S.A.， Lee， K.H. HGF mediated upregulation of lipocalin 2 regulates MMP9 through nuclear factor-κB activation[J]. Oncol. Rep，2015，34（4）：2179-2187.
[8] Mongre， R.K.， Sodhi， S.S.， Sharma， N.， et al. Epigenetic induction of epithelial to mesenchymal transition by LCN2 mediates metastasis and tumorigenesis， which is abrogated by NF-κB inhibitor BRM270 in a xenograft model of lung adenocarcinoma[J]. Int. J. Oncol，2016，48（1）：84-98.
[9] Ding， G.， Fang， J.， Tong， S.， et al. Over-expression of lipocalin 2 promotes cell migration and invasion through activating ERK signaling to increase SLUG expression in prostate cancer： LCN2/ERK/SLUG Axis promotes PCa aggression[J]. Prostate，2015，75（9）：957-968.
[10] Yang， J.， Bielenberg， D.R.， Rodig， S.J.， et al. Lipocalin 2 promotes breast cancer progression[J]. Proc. Natl.Acad. Sci. U.S.A，2009，106（10）：3913-3918.
[11] Yabluchanskiy， A.， Ma， Y.， Iyer， R.P.， et al. Matrix metalloproteinase-9： many shades of function in cardiovascular disease[J]. Physiology，2013，28（6）：391-403.
[12] Yan L ， Borregaard N ， Kjeldsen L ， et al . The high molecular weight urinary matrix metalloproteinase (MMP) activity is a complex of gelatinase B/MMP-9 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). Modulation of MMP-9 activity by NGAL[J]. J Biol Chem，2001，276 ( 40 )： 37258-37265.
中图分类号：R692
文献标识码：A
DOI:10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.85.012
本文引用格式：罗浩，万方，杨雪，等.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(85)：26-27.
△通讯作者：程义局。
标签：基质论文; 粒细胞论文; 细胞论文; 蛋白论文; 蛋白酶论文; 医药论文; 卫生论文; 内科学论文; 呼吸系及胸部疾病论文; 肺疾病论文; 《世界最新医学信息文摘》2019年第85期论文; 贵州医科大学临床医学院论文; 贵州医科大学附属医院呼吸与危重症医学科论文;