陈宜恒（山东省菏泽市立医院山东菏泽274031）
【摘要】目的：观察甲氨蝶呤与复方甘草酸苷注射液治疗原发性干燥综合征合并肾小管酸中毒的临床疗效。方法：68例原发性干燥综合征合并肾小管酸中毒患者随机分为治疗组和对照组，对照组采用羟氯喹,必淑平，人工泪液治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用甲氨蝶呤与复方甘草酸苷注射液，疗程为12wk。结果：治疗12wk后，2组患者免疫球蛋白(rgG’rgM’rgA),血沉，类风湿因子血钾，血氯尿PH均较治疗前有所下降，Schimer实验，唾液流率等各指标有所改善，而治疗组各指标改善较对照组明显（p<0.05），临床疗效、治疗组（88.89%）优于对照组(71.88%)（p<0.05）。结论：甲氨蝶呤联合复方甘草酸苷注射液治疗合并肾小管酸中毒的原发性干燥综合征疗效显著，不良反应少。
【关键词】甲氨蝶呤；复方甘草酸苷；原发性干燥综合症征；肾小管酸中毒；临床观察
【中图分类号】R156.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0023-02
干燥综合征（sjogren’s,syndrome,SS）是一种常见的侵犯外分泌腺的慢性炎症性自身免疫性疾病，通常表现为全身多系统受累，其中肾脏为最常见的受累器官之一，并以肾小管间质病变为突出表现。临床表现为肾小管性酸中毒（renaltubularacidosis,RTA），其中以远端肾小管的损害最多见，病情严重者可因肾功能衰竭而死亡。当存在内脏受累时，临床上可给予激素及免疫抑制剂，但目前尚无确切方案用于SS合并RTA的治疗，仍以纠酸补钾等对症支持为主。另一方面，大剂量单用一种免疫抑制剂治疗，因其引起不良反应较多，包括感染，骨髓抑制、肿瘤及肝肾损害等，临床应用受到限制。联合用药的原则日益受到国际风湿病学者的关注［1］，寻找有效、安全的用药组合成为新的热点问题，本研究采用甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）联合复方甘草酸苷治疗原发性干燥综合征（primarysiogren’s,syndrome,PSS）合并RTA，取得较好效果，现总结如下：
1资料与方法
1．1一般资料：选取2004年10月2009年10菏泽市立医院风湿科住院治疗的68例原发性干燥综合征合并肾小管酸中毒患者，诊断标准均符合2002年SS国际分类（诊断）标准。RTA诊断标准：阴离子间隙（aninongap,AG）正常的高血氯性代谢性酸中毒，低钾血症，化验尿中可滴定酸或（和）NH4+减少，尿PH>6.0或无酸中毒，但氯化铵负荷试验阳性诊断为I型RTA，即远端RTA，AG正常的高血氯性代谢性酸中毒，低钾血症，化验尿中HCO3-增多诊断为II型RTA，即近端RTA。除外其他结缔组织病、淋巴瘤、艾滋病、结节病、淀粉样变，糖尿病肝炎、肝硬化、结核等病史及服用胆碱能类药物史且无神经系统损害，肝损害，血细胞低下等并发症，随机分为治疗组与对照组。治疗组36例中，男性4例，女性32例；年龄31-68岁，平均年龄（47.72±9.68）岁;病程0.5-20年，平均病程（7.47±3.17）年；有口干症状34例，有牙齿片状脱落症状27例，有眼干症状32例，有腮腺肿大23例，有关节疼痛19例，对照组32例中，男性3例，女性29例，年龄29-67岁，平均年龄（46.83±0.89）岁;病程1-20年，平均病程(7.36±3.24）岁,有口干症状30例，牙齿片状脱落症状22例，眼干症状29例，腮腺肿大26例，关节疼痛17例，2组患者年龄、性别、病情、病程经统计学处理无显著性差异（P>0.05），具有可比性。
1．2治疗方法：泼尼松0.5kg/d对照组采用羟氯喹、必嗽平口服及人工泪液点眼纠酸剂碱等治疗措施。治疗组在对照组用药基础上加用MTX7.5mg/周并且用复方甘草酸甘注射液（美能，日本米诺发源制药株式会社出品）4oml加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注1次/天，疗程15天/月，共3个月。
1．3疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则》中制订的干燥综合征疗效判定标准进行判定。临床缓解：症状、体征消失，实验室检查主要指标包括血况（ESR），尿PH值、球蛋白，血钾、血氯浓度，免疫球蛋白（lgG、lgM、lgA），类风湿因子（RF），schimer试验，唾液流率等恢复或接近正常；显效：症状、体征基本消失，实验室检查主要指标明显改善，有效：症状、体征消失，实验室检查主要指标有所改善，无效；症状，体征及实验室检查指标无明显改善。总有效率（%）=（临床缓解例数+显效例数+有效例数）/总例数100%。
1．4不良反应：1例患者出现胃肠道不适，恶心及呕吐，其余未出现胃肠道反应。1例出现肝酶升高，予保肝治疗后降至正常。无一例患者出现骨髓抑制、白细胞及血小板降低，无出血性膀胱炎，感染等不良反应发生，无肿瘤发生。
1．5统计学方法：采用SPP10.0统计软件包，计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验。
2结果
2．1疗效比较：治疗组总有效率优于对照组（P<0.05），详见表1
2．2主要实验室检查指标比较：与治疗前比较，2组患者治疗后的各指标均有所改善，以治疗组改善较明显，详见表2
表2治疗前后疗效结果（X±S）
与对照组比较：△P＜0.05
3讨论
PSS是一种较常见的结缔组织病，以外分泌腺为主要靶器官，其病因及发病机制目前尚未完全明了。PSS是最常见的伴肾脏损害并以肾小管间质病变为突出表现的自身免疫性疾病之一，肾脏损害发生率为30%—50%，临床表现为RTA，以远端肾小管损害多见。肾脏受累的临床表现轻重不一，轻者无症状或长期诊断为其他疾病，重者可因肾功能衰竭而死亡。
临床上由于低钾可出现肢体软瘫，膈肌、呼吸肌麻痹，甚至窒息；酸中毒抑制肾小管对钙的重吸收，出现高尿钙、低血钙，进而继发甲状旁腺功能亢进，引起骨质疏松，病理性骨折及肾结石、肾钙化。本文病例资料中的低钾血症经过治疗后明显缓解。
本病目前尚无根治方法，主要是采取措施改善症状，同时控制和延缓因免疫反应而引起的组织器官损害和继发性感染。，有文献［2］报道中、小剂量泼尼松联合免疫抑制剂治疗，可使病程呈良性进展。但是，应用单一免疫抑制剂，往往为了提高疗效而加大剂量，由此带来副作用也较明显。近年来，一些新的治疗手段也应用于临床［2］，比如β细胞拮抗剂类，它们不仅价格昂贵，而且疗效安全性仍在观察中。
本研究借鉴了肿瘤联合化疗的成功经验，MTX影响胸腺嘧嘧合成，作用于DNA合成前期，可以延缓G1→S期转换，为细胞周期特异性药物，而复方甘草酸苷的主要成全分甘草酸苷在化学结构上与肾上腺皮质激素相似，对肝脏类固酮在体内的灭活，减缓类固醇的代谢速度，发挥类固醇样作用，且对下丘脑——肾上腺轴无明显影响，故可作为糖皮质激素替代药物或糖皮激素减量或撤退过程中的替代治疗的药物［3］。甘草酸苷可显著抑制抗原提呈细胞对T细胞的过度激活，抑制有肿瘤坏死因子介导的细胞免疫作用，从而调节免疫反应［4］改善患者免疫功能，降低不良反应。
综上所述，PSS合并RTA临床表现复杂多样，误诊率较高［5］，所以这就需要临床医生高度重视，提高疾病的早期诊断率。治疗上，MTX联合复方甘草酸苷在提高疗效的同时，降低不良反应，耐受性好，有良好的临床应用前景。我们可进行多中心临床研究，进一步证明疗效和安全性。
参考文献
［1］ComerDM,DrooganAG,YoungIS,etal.Hypokalaemicpralysisprecipitatedhydistalrenaltubularacidosissecondarytosjogren’ssyndrome.AnnclinBiochem,2008,45:221-225
［2］Thanou-StavrakiA,JamesJA.PrimarySjogren’sSyndrome:currentandprospectivetherapies.seminArthritisRheum,2008,37:273-292.
［3］刘伦志原发性干燥综合征肾损害17例分析。中国误诊学杂志，20075：1111-1112.
［4］于辉，李春香，宫凌涛，等。甘草的药物理作用概述［J］,现代生物医药进展，2006，6（4）：77.
［5］姚中强，龙丽，栗占国，不同年龄发病的原发性干燥综合征的免疫学异常及临床特点比较中华风湿病学杂志，2006，11：683-686.