张海青1刘勇波2徐晓琳2刘英志2*（通讯作者）
（1青岛市妇女儿童医院麻醉科山东青岛266000）
（2青岛大学附属医院山东青岛266000）
【摘要】目的：评价CYP3A4基因的多态性对舒芬太尼用于中国汉族产妇剖宫产术后镇痛药物用量的影响。方法：选择孕38w-40w,择期行剖宫产，ASAI或II级汉族产妇60名，根据CYP3A4基因型将其分为三组，即突变型纯合子、突变型杂合子、野生型。术前禁饮食，采用硬腰联合麻醉，术后给予静脉舒芬太尼患者自控镇痛（PCIA）。舒芬太尼2.5?g/kg加生理盐水共150ml,负荷量0.1?g/kg,背景输注量2ml/小时,PCA2ml,锁定时间15分钟。记录患者48小时的舒芬太尼总用量、PCA次数及48小时内静息状态下的视觉模拟疼痛评分（VAS）、镇静评分以及恶心、呕吐、瘙痒等不良反应情况。采用双盲法，观察术后镇痛效果、舒芬太尼用药量及PCA次数后再与基因型进行对照，比较三组之间的差别。结果：三组48小时舒芬太尼的总用量以及PCA的次数有明显差异，其中基因型为突变纯合子的产妇舒芬太尼总用量及PCA的次数少于突变杂合子及野生型（P＜0.05），而突变杂合子和野生型之间无明显差异（P＞0.05）。产妇镇痛效果无明显差异。结论：舒芬太尼用于剖宫产产妇术后镇痛，基因型为突变纯合子的产妇总用药量要明显少于突变杂合子及野生型，而镇静及不良反应无明显区别。提示CYP3A4基因多态性可以指导舒芬太尼镇痛时的个体化用药。
【关键词】CYP3A4基因；舒芬太尼；硬-腰联合麻醉；剖宫产术；术后镇痛；罗哌卡因
【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）24-0036-03
CYP4A3genepolymorphismofsufentanilfortheinfluenceofthedosageofanalgesicdrugsaftercesareansection
ZhangHaiqing.WomenandChildrenHospital,QingdaoCity,ShandongProvince,Qingdao266000,China;LiuYongbo,XuXiaolin,LiuYingzhi(correspondingauthor).TheAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,ShandongProvince,Qingdao266000,China
【Abstract】ObjectiveEvaluationofCYP3A4genepolymorphismofsufentanilusedinChinesehannationalitywomenincesareansectiontheinfluenceofthedosageofanalgesicdrugs.MethodsSelectpregnant38w-40w,electivecesareandelivery,ASAIorclassIIhanChinesewomen60,accordingtoitsCYP3A4genotypepidedintothreegroups,namelythehomozygousmutant,mutantheterozygote,wildtype.Bydoubleblindmethod,observethepostoperativeanalgesiceffect,sufentanildoseandnumberofPCAandgenotypeagainaftercomparison,comparingthedifferencebetweenthreegroups.ResultsThetotalamountofthreegroupsofsufentanil48hoursandthenumberofPCAhaveobviousdifference,whichthehomozygousmutantgenotypeformaternalsufentaniltotalamountlessthanmutationfrequencyofPCAandheterozygousandwildtype(P<0.05),andthemutantheterozygoteandnoobviousdifferencebetweenwildtype(P>0.05).ConclusionSufentanilforanalgesiaaftercesareansectionChanFuShu,homozygousmutantgenotypeformuchlessthanmaternaltotaldoseofheterozygousmutationsandwildtype,andnoobviousdifferencebetweencalmandadversereactions.PromptCYP3A4genepolymorphismcanguideinpidualizedmedicationofsufentanilanalgesia.
【Keywords】CYP3A4gene;Sufentanil;Hard-waistjointanesthesia;Cesareansection;Postoperativeanalgesia;ROM.Ppbecause
剖宫产术后疼痛能产生一系列的病理生理改变，不仅给产妇造成痛苦，还能不同程度的影响其循环、呼吸、消化、内分泌及免疫等各个系统的功能从而导致术后并发症的发生，进而影响患者康复，尤其产科病人也可能影响术后泌乳及刺激中枢神经系统而导致产后抑郁症的发生，因此剖宫产术后镇痛显得尤为重要。
舒芬太尼是一种强效的阿片类镇痛药，同时是一种高选择性μ受体激动剂，其对μ受体的亲和力比芬太尼强7～10倍，其镇痛效价强度是芬太尼的4～10倍，而且镇痛作用时间比芬太尼长。舒芬太尼不仅镇痛作用强，而且具有较宽的安全域范围，其具有良好的心血管稳定性，对呼吸的抑制作用却更短更弱。因此，近几年来已有大量的研究证明了舒芬太尼术后镇痛效果的可靠性。CYP3A4是细胞色素P-450家族的一种蛋白酶，参与大部分药物代谢，多种阿片类药物（芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼等）都经CYP3A4代谢。CYP3A4基因的表达存在显著的个体差异，个体间CYP3A4活性差异85%是由遗传因素决定。本文主要研究CYP3A4基因多态性与舒芬太尼用于剖宫产病人术后静脉镇痛效果的关系，以了解并解释预测产妇舒芬太尼临床药效的基因特征，以指导临床用药，实现个体化给药的目的。
1.资料与方法
1.1一般资料
选择孕38w～40w,择期行剖宫产，ASAI或II级，年龄22～40岁，身高155cm～175cm，体重60kg～85kg，无明显其它合并症及药物滥用病史的汉族产妇60名，根据CYP3A4基因型将其分为三组，即突变型纯合子20例、突变型杂合子20例、野生型20例。
1.2方法
术前均常规禁饮食，不用任何术前药，全部采用硬腰联合麻醉（蛛网膜下腔麻醉采用0.75％的罗哌卡因1.5ml脑脊液配成等比重液），术后给予静脉舒芬太尼患者自控镇痛（PCIA）。舒芬太尼2.5?g/kg+生理盐水共150ml,于手术结束前十分钟给负荷量0.1?g/kg，背景输注量2ml/小时,PCA2ml,锁定时间15分钟。记录产妇48小时的舒芬太尼总用量及PCA次数、静息状态下的视觉模拟疼痛评分（VAS）、镇静评分以及恶心、呕吐、瘙痒等不良反应发生情况。采用双盲法，收集资料后与基因型对照进行分组，然后比较三组的舒芬太尼总用量及PCA次数，镇痛效果、镇静评分及不良反应发生情况。（排除镇痛泵使用未满48小时者）。视觉模拟疼痛评分（VAS）：0分表示无痛，10分表示难以忍受的剧烈疼痛，1～3分为轻微疼痛，4～6分表示中度疼痛，7～10分为重度疼痛。镇静评分标准：0分为无镇静，病人清醒；1分为轻度镇静，偶尔瞌睡，易于唤醒；2分为中度镇静，经常瞌睡，易于唤醒；3分为重度镇静，瞌睡难以唤醒。
1.3统计学分析
采用SPSS17.0统计学软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（x-±s），组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
三组患者的一般资料情况无统计学差异（P＞0.05）。野生型、突变杂合子和突变纯合子三种基因型48小时舒芬太尼总用量及PCA次数有显著差异，其中突变纯合子组的少于突变杂合子及野生型（P＜0.05），而突变杂合子和野生型之间无明显差异（P＞0.05）。三组患者的不良反应发生情况：在镇静方面，所有病人均为0到1分，无嗜睡病例。野生型组产妇2例轻微恶心。杂合子1例轻微恶心，1例轻微瘙痒。突变纯合子组未出现不良反应。所有病人未出现呕吐、头晕、呼吸抑制等不良反应。因术后常规带尿管24小时，故未把尿储留统计统计在内。三组在镇静及恶心、呕吐、呼吸抑制等其他不良反应方面无明显差异。镇痛效果在剖宫产术后48小时内无明显差异。详见表1。
3.讨论
CYP3A4是细胞色素P-450家族的一种蛋白酶，多种阿片类药物（芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、美沙酮等）都经CYP3A4代谢[1]。CYP3A4酶活性在不同个体差异明显，且酶的编码基因存在多态性。研究提示CYP3A4基因多态性可能是造成不同个体药物代谢差异的基础[2]。CYP3A4*1G是目前已发现的中国人所有的CYP3A4单核苷酸多态性中发生频率最高的一个位点。CYP3A4*1G（20230G>A）突变，使CYP3A4酶活性降低，代谢减弱，血药浓度升高。通过提取人外周血DNA，采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术进行CYP3A4*1G基因多态性位点的检测，可以将CYP3A4基因分为野生型（*1/*1）、突变杂合子(*1/*1G)、突变纯合子(*1G/*1G)三种。有研究表明，CYP3A4*1G基因突变会降低CYP3A4酶活性，从而降低患者术后自控镇痛芬太尼的消耗量[3]。
舒芬太尼由于脂溶性高，能迅速进入脊髓和其他组织，并且在组织中无明显蓄积现象，在脂肪和肌肉组织中易于清除。在脑中只有微量的非特异结合，也易于消除，没有持续的镇静作用，其独特的药代动力学特征，使其在术后镇痛的应用中受到极大的重视。其具有起效快，循环稳定，无组胺释放，并且其镇痛作用时间更长，而较少残留呼吸抑制副作用，安全域较高[4]。正是基于舒芬太尼的这些特点，目前已代替吗啡、芬太尼等广泛用于临床术后镇痛。
由于育龄妇女都比较年轻，妊娠后生理又发生了一系列变化重要变化，至孕晚期临产前，血容量增加30%～45%，心排量增加近15%～20%，基础代谢率增加20%，血中总T3、T4及游离T3、T4都有不同程度的上升。因此，本研究中舒芬太尼镇痛方案药物用量设计较其他下腹部手术稍大却不必担心其副作用。这与平日我们临床工作中观察到的结果是一致的。另外，不少研究证明，舒芬太尼用于剖宫产术后镇痛不仅效果可靠，还能显著改善产妇泌乳[5,6,7],提高产妇母乳喂养的成功率，并且对新生儿的神经行为无影响[8,9]。而舒芬太尼用于术后镇痛的药物浓度也有报道，一般认为在2～2.5?g/kg镇痛效果可靠且副作用较少[10]。
药代动力学是研究药物的吸收、分布、代谢、排泄的过程，凡是影响这四个环节的任何一个因素都会对其药动学产生影响，如：性别、年龄、体重、肝肾功能、麻醉方式、术中用药等等，本研究都是汉族健康产妇，硬腰联合麻醉，无肝肾功能异常者，最大程度的减小了对药动学的影响，故结果相对可靠。虽然疼痛是一种主观的感受，影响这种感受的因素还有很多，但是，我们认为CYP3A4*1G基因突变会降低CYP3A4酶活性是非常重要的因素。
在病例选取方面，各类文献报道CYP3A4*1G基因突变频率不尽相同，虽然CYP3A4*1G是目前已发现的中国人所有的CYP3A4单核苷酸多态性中发生频率最高的一个位点，但在中国人中也只有22%～37%之间，而突变纯合子更少，约在8%～11%之间。因此，在实际操作过程中，我们采取双盲的办法先观察舒芬太尼48小时用量及PCA次数，采集数据后再与实验室所测的基因型进行对照，首先获得了野生型的20例合格病例，然后在之后的时间里继续之前的相同的工作，剔除野生型，保留突变杂合子及突变纯合子，以此类推，直至三组数据收集完整。本研究表明，舒芬太尼用于剖宫产产妇术后静脉镇痛，48小时内舒芬太尼总用量及PCA次数因产妇基因型不同而有显著的差异。基因型为突变纯合子组的产妇，其48小时内舒芬太尼总用量明显少于突变杂合子及野生型（P＜0.05），野生型、突变杂合子两组之间无明显差异（P＞0.05）。三组的镇痛效果无明显差异。三组病人镇静评分无明显统计学意义。三组之间恶心、呕吐、皮肤瘙痒、头晕、呼吸抑制等不良反应无明显区别。
综上所述，CYP3A4基因多态性对舒芬太尼用于剖宫产术后镇痛药物用量有明显的影响，其中基因型为突变纯合子的产妇舒芬太尼总用药量要明显少于突变杂合子及野生型，提示CYP3A4基因多态性可以指导舒芬太尼镇痛时的个体化用药。
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