倪勇袁晋（湖北省黄冈市康泰精神病医院湖北黄冈438000）
【中图分类号】R169【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）02-0060-02
【摘要】目的通过临床药师参与临床妊娠前期用药分析的实践，以利于患者做出计划生育决策。方法分析孕妇妊娠前期用药史，结合组织胚胎学知识、不同孕期用药特点以及对患者生理期时间推算，判断药物对胎儿的影响程度，从而做出计划生育决策建议。结果患者既往用药不合理。克林霉素为妊娠B级药物、左氧氟沙星为妊娠C级药物以及利巴韦林为妊娠X级药物，但结合药动学知识及孕妇孕期特点判断，药物对胎儿的影响较小，建议继续妊娠。结论临床药师参与妊娠期用药分析，有利于计划生育决策的制定，对于控制出生缺陷、提高出生人口素质有着至关重要的作用。
【关键词】计划生育决策临床药师利巴韦林左氧氟沙星克林霉素
孕妇用药直接关系到下一代的身心健康，应充分考虑该药物在妊娠期间的敏感性和药代动力学对胎儿的影响，如致畸性。妊娠期药物对胎儿的影响与妊娠时间相关，在胎儿发育过程的不同阶段，其器官功能尚不完善，如用药不当就会产生不良影响。五十年代沙立度胺事件产生了近万例海豹畸胎，引起了世界范围对药物致畸作用的重视。因此，为防止诱发畸胎，在妊娠器官发生期(妊娠3周～3月)孕妇应避免使用药物，尤其是已经确定或怀疑有致畸作用的药物。
1病例概况
患者，女，26岁，汉族，教师，身高162cm，体重55kg。于2011年3月5日（上次月经开始后第20天），出现咳嗽、咽痛、流清水样鼻涕，来本院呼吸科就诊。患者起病以来睡眠情况、精神状态、体力情况较差，食欲较差，体重无明显变化。既往否认高血压、高血脂、糖尿病等其他病史，有青霉素过敏史，否认其他药物、食物过敏史。
查体及辅助检查：T37.2℃，P76次?min-1，R18次?min-1，BP122/71mmHg(1mmHg=0.133kPa)。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，HR76次?min-1。入院诊断：急性上呼吸道感染。
医师为其开具处方用药为：①盐酸左氧氟沙星注射液0.3g加入5%葡萄糖注射液250mlivgttqd×3d；②注射用盐酸克林霉素1.8g加入0.9%氯化钠注射液250mlivgttqd×3d；③利巴韦林注射液0.4g加入5%葡萄糖注射液250mlivgttqd×3d。用药3天后，患者病情明显好转，未再使用药物。
患者既往体健，平素月经规则，周期一般为29天，经期一般5天。患者本月月经延期，于3月29日B超发现有孕囊，遂于妇产科咨询，妇产科医师建议咨询临床药师。
2妊娠前期用药分析及计划生育决策讨论
2.1用药合理性分析
急性上呼吸道感染约有70%～80%由病毒引起，细菌感染可直接或继发于病毒感染之后[1]。左氧氟沙星为喹诺酮类抗菌药物，可首作为青霉素过敏患者呼吸系统感染的首选药物，也可替代大环内酯类用于支原体、衣原体肺炎的治疗；克林霉素主要对各种厌氧菌及革兰氏阳性需氧菌有显著活性，常作为金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选，对治疗革兰阳性菌引起的呼吸道感染也有较好的效果。利巴韦林则通过抑制DNA和RNA的合成从而起到广谱抗病毒的作用。从病因看选药具有针对性，但这三种药的应用有其不合理性。
2.2不同孕期用药特点及药物对胎儿的影响
妊娠期用药后母体通过胎盘将药物转移给胎儿，特别是在器官、组织分化及发育旺盛的妊娠初期的胎儿组织。药物对胎儿产生的影响，可因用药时期的不同而不同，一般可分为3个时期[3]：①细胞增殖前期。大约为受精后至18天左右，此阶段胚胎的所有细胞尚未进行分化，细胞的功能活力也相等，对药物无选择性中毒表现，致畸作用无特异性的影响所有细胞，其结果为胚胎死亡、受精卵流产或仍能存活而发育成正常个体，因此在受精后半月内几乎见不到药物的致畸作用。②器官发生期。为药物致畸的敏感期，此期为受精卵形成后3周～3月（高度敏感期为妊娠21～35天）,胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育。此期如果胚胎接触毒物，最易发生先天性畸形。药物对胎儿的致畸作用可表现为形态，也可表现为功能。在敏感期药物的致畸作用与器官形成的顺序也有关系。妊娠3～5周，中枢神经系统、心脏、肠、骨骼及肌肉等均处于分化期，致畸药物在此期间可影响上述器官或系统；在妊娠34～39天期间，可致无肢胎儿；在妊娠43～47天，可致胎儿拇指发育不全及肛门直肠狭窄。③胎儿形成期。此期指妊娠3个月至足月，为胎儿发育的最后阶段，器官形成已大体完成，除中枢神经系统或生殖系统可因有害药物致畸外，其他器官一般不致畸，但根据致畸因素的作用强度及维持时间也可影响胎儿的生理功能和发育成长。
2.3患者所用药物潜在胚胎发育毒性
若排出的卵细胞没有受精，黄体维持12～14天后退化，雌激素和孕激素水平下降，螺旋动脉收缩，子宫内膜缺血导致包括血管壁在内的各种组织坏死脱落从而形成月经[4]。也就是说排卵最早在末次月经前14天。患者平素月经规则，一般为29天，而其排卵后受精卵形成最早在上次月经后第15天(按29天推算即在假设的末次月经前14天)，即在2月28日。患者夫妇的目标是：“保证出生婴儿的生命质量，而非一定要保住此胎，如果药物致畸致癌的可能性较大则放弃继续妊娠”。然而受精卵在细胞增殖前期前15天(半月内)表现出的特性表明，在3月15日前药物对胎儿的影响为胚胎死亡、受精卵流产或仍能存活而发育成正常个体，而见不到药物的致畸致癌作用。患者末次用药为3月7日，到3月15日共有8天可供体内药物代谢消除。
按美国FDA制定的“妊娠期药物危险分级”标准分级，患者使用的3种药物评级非别是：克林霉素B级、左氧氟沙星C级、利巴韦林X级。
2.3.1左氧氟沙星潜在的胚胎发育毒性
动物实验中未发现喹诺酮类有致畸作用，也无胚胎毒性，但该类药物可引起幼年狗及其他哺乳动物的骨关节，特别是负重关节的软组织损伤，但对人体软骨的损害仍未获证实[5]。目前尚无有关左氧氟沙星用于妊娠哺乳期妇女的疗效及安全性评价方面的对照研究。依据诺氟沙星及环丙沙星的资料，左氧氟沙星“不大可能”使致畸致癌危险增加[6]。FDA将左氧氟沙星列为“妊娠期药物危险分级”C级。左氧氟沙星静脉滴注的血浆半衰期t1/2为6.28h，末次用药经过8天(约经过了30个t1/2)后，患者体内的左氧氟沙星浓度为末次用药后的9.31×10-10倍，且患者初始用药剂量较小，仅用药3次，再加上妊娠期左氧氟沙星血药浓度较非妊娠妇女偏低，故不太可能导致致畸等胚胎发育毒性。而胎儿骨骼则是在妊娠3～5周(本患者为至少末次用药后14天)形成，此时左氧氟沙星的药物浓度更低，对软骨的损害也可能性不大。
2.3.2克林霉潜在的胚胎发育毒性
动物研究表明，于妊娠前3个月内应用人类剂量l～12倍的克林霉素，未发现鼠幼崽的先天畸形发生率升高。而且人体研究也显示，647例于妊娠前3个月内应用克林霉素产妇，其婴儿中有31例(4.8％)发生重要的先天畸形(对照组4.5％)，应用克林霉素预防早产或习惯性流产、治疗疟疾等研究亦未发现克林霉素的致畸作用[7]。克林霉素静成人血清清除半衰期t1/2为3h，末次用药经过8天(约经过了64个t1/2)后，患者体内的左氧氟沙星浓度为末次用药后的5.42×10-20倍，且脐血浓度约为母体血浓度的46％[6]，所以此浓度也不太可能导致致畸等胚胎发育毒性。依据“致畸因子信息服务分类系统”(TERIS评价标准)，虽然不排除克林霉素有较小致畸危险，但无“高危”可能。FDA将克林霉素列为“妊娠期药物危险分级”B级。
3小结
妊娠期妇女在妊娠早期，不知怀孕情况下使用药物，一旦发现已怀孕，在咨询药物不良反应后，往往由于过度担心药物的致畸性，犹豫要不要继续妊娠。目前认为由于药物引起的畸形还是比较少见。有学者做过统计表明，因药物引起的畸形仅占先天畸形原因中的1%，这个比例非常小。通过对患者妊娠前期使用的三种药物进行毒理学与药物代谢动力学分析，结合组织与胚胎学知识、不同孕期用药特点以及患者生理期时间推算，药物对胎儿的致畸、致癌的可能性非常小，建议继续妊娠。患者夫妇综合考虑了各方面因素，最后听取了临床药师的建议。2012年3月16日患者回访，对出生婴儿进行全面体检，结果显示婴儿暂未发现任何先天性缺陷、畸形以及器官功能障碍等，患者夫妇专程对临床药师表达了感激之情。
参考文献
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